ВВЕДЕНИЕ
Сахарный диабет (СД) ассоциируется с повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей (ИМП) [1]. Различные иммунологические нарушения, неполное опорожнение мочевого пузыря и гликозурия способствуют повышенному риску возникновения ИМП у пациентов с СД [2]. Известно, что у больных СД бессимптомная бактериурия (ББУ) встречается чаще, чем у людей без диабета [3]. Кроме вышеперечисленных причин, риск развития мочевой инфекции в 2–3 раза выше у женщин с СД, чем у мужчин, а также у лиц старше 60 лет.
Помимо этого, декомпенсация СД приводит к глюкозурии. Так, в образцах мочи с концентрацией глюкозы от 100 до 1000 мг/дл (т.е. эквивалентной глюкозурии от умеренной до тяжелой) выявляется усиленный рост бактерий через 6 ч по сравнению с нормальной мочой. Также существует связь между выраженностью глюкозурии и ББУ [4].
В исследовании Wu X. (1996) у пациентов с диабетом наблюдалась повышенная адгезия бактерий, особенно E. coli, экспрессирующих фимбрии 1-го типа, тропные к уроэпителиальным клеткам. Это может играть роль в патогенезе ИМП и повышенной распространенности бактериурии в данной популяции [5]. Исследователями также отмечено, что адгезия E. coli с фимбриями 1-го типа к уроэпителиальным клеткам выше у пациентов с плохим гликемическим контролем. Вероятно, изменение адгезии может быть обусловлено различием фимбриальных рецепторов 1-го типа на уроэпителиальных клетках пациентов с СД и без него. В частности, у больных диабетом наблюдалось измененное гликозилирование уроплакинов – основных гликопротеинов уротелиальных апикальных бляшек, выстилающих слизистую оболочку мочевого пузыря [6].
Рядом авторов было установлено, что гипергликемическая среда изменяет иммунную функцию при СД. При этом могут быть затронуты несколько аспектов иммунитета, включая функцию и адгезию полиморфноядерных лейкоцитов, хемотаксис и фагоцитоз [7]. Показано, что более низкие концентрации интерлейкина 8 и интерлейкина 6 в моче (p=0,1 и p <0,001 соответственно) у женщин с диабетом коррелируют с пониженным количеством лейкоцитов в моче, что может способствовать увеличению частоты ИМП в этой группе [8].
Последние годы в диабетологии можно назвать, несомненно, «эрой ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа» (иНГЛТ-2), или глифлозинов. Механизм действия иНГЛТ-2 заключается в ингибировании реабсорбции глюкозы почками, увеличении выведения глюкозы и соответственно снижении уровня глюкозы в крови у пациентов с СД [9]. Препараты этого класса могут эффективно снижать уровень глюкозы плазмы крови и гликированного гемоглобина (HbA1c), массу тела и артериальное давление без увеличения риска гипогликемических событий. Однако самое главное достоинство группы препаратов из группы иНГЛТ- 2 – кардиопротективный эффект. Во многих клинических исследованиях и исследованиях реальной клинической практики доказано снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на фоне их приема [10]. На данный момент в России эмпаглифлозин и дапаглифлозин используются не только для лечения СД, но и у пациентов без диабета, страдающих хронической сердечной недостаточностью со сниженной и нормальной фракцией выброса, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу этого заболевания. Помимо этого, препараты иНГЛТ-2 применяются при хронической болезни почек для уменьшения риска устойчивого снижения скорости клубочковой фильтрации, наступления терминальной стадии заболевания, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
Вместе с тем логично ожидать, что препараты, вызывающие глюкозурию, могут увеличивать риск бактериальных ИМП. Действительно, в клинических исследованиях III фазы иНГЛТ-2 было обнаружено, что часто встречаемым нежелательным явлением на фоне приема этих препаратов была инфекция мочевыводящих путей [11]. В большинстве случаев такая инфекция протекала в легкой форме. Доля лиц с тяжелыми инфекциями, такими как пиелонефрит и уросепсис, была одинаковой в группе людей, принимавших глифлозины и плацебо. При этом, согласно протоколу данного исследования, нежелательные явления регистрировались, как правило, на основании симптомов, а не результатов лабораторных тестов на присутствие возбудителей инфекции в моче.
В целом в исследованиях по применению иНГЛТ-2 было продемонстрировано статистически значимое увеличение симптомов инфекций и отсутствие увеличения количества тяжелых ИМП. В связи с этим следует отметить, что симптомы ИМП негативно влияют на качество жизни пациентов с СД и зачастую могут становится причиной отказа от продолжения приема глифлозинов. С другой стороны, клинически значимые проявления часто рецидивирующей ИМП могут быть причиной нерационального применения антибактериальных препаратов (АБП).
Для предотвращения чрезмерного применения АБП и, следовательно, роста антибиотикорезистентности, а также улучшения качества жизни и уменьшения количества нежелательных отмен иНГЛТ-2 необходим поиск эффективных стратегий профилактики ИМП у пациентов, принимающих эту группу лекарственных средств.
В настоящее время в урологической практике все шире используются растительные препараты. Эффективность применения лекарственных растительных средств доказана во многих доклинических и клинических исследованиях. Особое место среди таких средств занимает лекарственный препарат Канефрон® Н производства «Бионорика СЕ» (Германия). В состав этого комбинированного препарата растительного происхождения входят трава золототысячника (Herba Centaurii), корень любистока (Radix Levistici) и листья розмарина (Folia Rosmarini). Компоненты препарата оказывают мягкое диуретическое, антимикробное, антисептическое, спазмолитическое, противовоспалительное действие, усиливают кровоток и уменьшают проницаемость капилляров в почках, улучшая их функцию, потенцируют эффект антибактериальной терапии, обладают способностью снижать выраженность протеинурии и концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови [12–14]. Наиболее активными компонентами Канефрон® Н являются фенольные гликозиды и фенолкарбоновые кислоты (розмарин, любисток, золототысячник), фталиды (любисток), секоиридоиды (золототысячник), эфирные масла (любисток, розмарин), флавоноиды (золототысячник, розмарин).
К настоящему времени хорошо изучен механизм диуретического эффекта препарата, который в основном обусловлен сочетанным действием эфирных масел и фенолкарбоновых кислот. Эфирные масла расширяют сосуды почек, что приводит к увеличению кровоснабжения почечного эпителия. Также сосудорасширяющими свойствами обладают и секоиридоидные горечи золототысячника. Эфирные масла действуют на реабсорбционную способность эпителиальных клеток канальцев. В свою очередь, фенолкарбоновые кислоты снижают реабсорбцию воды и ионов Na+. В этом проявляется синергизм действия препарата Канефрон® Н с иНГЛТ-2. Противовоспалительное действие препарата Канефрон® Н обусловлено преимущественно наличием розмариновой кислоты, которая блокирует неспецифическую активацию комплемента и липооксигеназы с последующим угнетением синтеза лейкотриенов. Спазмолитический эффект обусловлен флавоноидной составляющей препарата, фталидами любистока (бутилиденфталид и лигустилид), а также фенолкарбоновыми кислотами [15].
В связи с вышесказанным очевидно, что важным преимуществом Канефрон® Н является сочетание противомикробного, противовоспалительного и диуретического (т.е. вымывание и препятствование адгезии микроорганизмов) эффектов, что особенно ценно при хронических процессах в мочевыводящих путях у пациентов с глюкозурией.
Цель исследования – оценить влияние препарата Канефрон® Н на выраженность дизурических симптомов, вероятность отказа на фоне его приема от продолжения терапии иНГЛТ-2 и качество жизни пациентов, получающих препараты этого класса.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 40 пациенток, удовлетворяющих критериям/исключения. На первом визите они заполняли опросник ACSS (Acute Cystitis Symptom Score), представляющий собой шкалу оценки симптомов острого цистита. Этот опросник был разработан, переведен на русский язык и валидирован для выявления и оценки выраженности симптомов острого цистита у женщин, их влияния на качество жизни и дифференциацию упомянутых симптомов с клиникой других урогенитальных заболеваний. Использование ACSS дает возможность динамического мониторинга течения заболевания и эффективности терапии. Если при заполнении опросника суммарная оценка превышала 6 баллов, состояние пациентки рассматривалось как острый цистит.
Критерии включения:
- женщины в возрасте 18–85 лет (включительно);
- СД 2-го типа (впервые выявленный или установленный ранее);
- применение препаратов из группы иНГЛТ-2 (дапаглифлозина, эмпаглифлозина, канаглифлозина, ипраглифлозина, эртуглифлозина);
- симптомы острой ИМП (пациенты должны были иметь сумму баллов ≥6 по опроснику ACSS для симптомов дизурии, частоты и ургентности);
- развитие симптомов в течение не более 6 дней до обращения в клинику;
- желание воздерживаться от употребления запрещенных сопутствующих препаратов и продуктов;
- пациентки, не кормящие грудью, хирургически бесплодные (имеющие документально подтвержденную двустороннюю овариэктомию и/или гистерэктомию) или находящиеся в постменопаузе (прекращение менструаций более 1 года), либо пациентки детородного возраста с отрицательным тестом на беременность при скрининге, желающие использовать эффективные методы контрацепции (внутриматочная спираль, гормональные контрацептивы) во время исследования.
Основные критерии исключения:
- любые признаки, характерные для осложненной ИМП, пиелонефрита и/или сопутствующего вульвовагинита;
- любые состояния, при наличии которых инфекция считается осложненной (например, заболевания почек, аномалии мочевыводящих путей или перенесенные операции на мочеполовой системе, катетеризация мочи и т.д.);
- хроническая инфекция мочевыводящих путей, требующая внутривенной пиелографии (ВВП), ультразвукового исследования или цистоскопии;
- текущие признаки или симптомы тяжелого, прогрессирующего или неконтролируемого угрожающего жизни системного заболевания, например, почечного, печеночного, гематологического, желудочно-кишечного, эндокринного, легочного, сердечного, неврологического или церебрального заболевания;
- другие острые инфекции (кроме ИМП), требующие лечения антибиотиками;
- пациенты, получающие лечение по поводу предполагаемой или доказанной ИМП в течение 4 нед до включения в исследование;
- получение антибиотикотерапии, иммуносупрессивной или иммуностимулирующей (в том числе вакцин) терапии в течение 4 нед до включения в исследование;
- пациентки с известными, клинически значимыми отклонениями при скрининговом физикальном обследовании, лабораторных тестах или показателях жизнедеятельности;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, повышенная чувствительность и/или индивидуальная непереносимость к траве золототысячника, корню любистока, листьям розмарина или любому другому компоненту исследуемого лекарственного препарата;
- редкие наследственные проблемы непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции или сахарозно-изомальтазной недостаточности, непереносимости галактозы или дефицита лактазы;
- тяжелая лекарственная аллергия или гиперчувствительность к лекарственным средствам в анамнезе;
- онкологические заболевания мочевыводящей системы;
- беременность или грудное вскармливание.
Дизайн исследования:
- визит 1 (день 0): информированное согласие, сбор анамнеза, оценка факторов риска ИМП, общий осмотр пациента, консультация уролога, общий анализ мочи, заполнение опросника ACSS и анкеты оценки качества жизни SF-36, назначение антибактериальной терапии и распределение в группу терапии препаратом Канефрон® Н или контрольную группу без приема фитопрепарата;
- визит 2 (день 30): общий осмотр пациента, консультация уролога, анализ мочи общий, заполнение опросника ACSS;
- визит 3 (день 90): общий осмотр пациента, консультация уролога, анализ мочи по Нечипоренко, заполнение опросника ACSS и анкеты оценки качества жизни SF-36.
На первом визите проводилось заполнение участницами опросника ACSS, анкеты оценки качества жизни SF-36. При выявлении изменений мочевого осадка, характерного для острого цистита, всем пациенткам назначалась стандартная антибактериальная терапия (ципрофлоксацин 500 мг 2 раза/ сут или амоксицилин + клавулановая кислота 625 мг 3 раза/сут). В случайном порядке к стандартной терапии добавлялся препарат Канефрон® Н, который каждая пациентка принимала в течение 1 мес по 2 таблетки 3 раза/сут.
Второй визит, через 30±5 дней, включал заполнение опросника ACSS и общий анализ мочи.
На третьем визите, через 90±10 дней, проводилось заполнение опросника ACSS, анкеты оценки качества жизни SF-36, выполнялся общий анализ мочи.
Статистический анализ полученных данных осуществлялся с использованием программы StatTech v. 3.1.4 (разработчик ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). Категориальные данные приводились с указанием абсолютных значений и процентных долей.
Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). При сравнении нормально распределенных количественных показателей, рассчитанных для двух связанных выборок, применялся парный t-критерий Стьюдента. Для сравнения трех и более связанных групп по нормально распределенному количественному признаку использовался однофакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями. Статистическая значимость изменений показателя в динамике определялась с помощью следа Пиллая (Pillai’s Trace). Апостериорный анализ проводился с помощью парного t-критерия Стьюдента с поправкой Холма.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Основная группа исследования, получавшая дополнительно Канефрон® Н, включала 20 пациенток в возрасте от 47 до 88 лет (средний возраст 61,7 лет, медиана – 67 лет). В группу сравнения вошли 20 пациенток в возрасте от 51 до 76 лет (средний возраст составил 61 год, медиана – 66 лет).
Характеристика групп исследования по возрасту, уровню НbА1с, получаемой терапии, урологическим и другим сопутствующим заболеваниям отражена в таблице 1.
При исходном анализе групп выраженной разницы между ними по возрасту и уровню НbА1с найдено не было (p=0,641). Пациенты обеих групп существенно не различались по частоте сопутствующих заболеваний.
На первом, втором и третьем визитах была проведена оценка динамики изменения балла по шкале ACSS в зависимости от группы терапии. В ходе анализа было выявлено статистически значимое снижение баллов по ACSS на втором и третьем визитах (p=0,006 и p <0,001 соответственно). Средний балл на первом визите в основной группе и группе сравнения составил 7 баллов, на втором визите в основной группе – 3 балла, в группе сравнения – 4. На третьем визите средний балл в основной группе остался равным 3, а в группе сравнения – 4. У 7 (35%) пациенток основной группы наблюдалось уменьшение балла по ACSS ко второму визиту по сравнению с первым. У 8 участниц было отмечено уменьшение балла по ACSS к третьему визиту по сравнению со вторым (рис. 1).
Согласно полученным данным, не удалось выявить статистически значимых различий в уровне НbА1с на первом (p=0,641) и третьем визитах (p=0,745; t-критерий). Однако внутри каждой группы на первом и третьем визитах было отмечено статистически значимое снижение уровня этого маркера. Соответственно исходно группы были однородны, а отсутствие статистически значимой разницы в уровне НbА1с исключает его влияние на результаты.
При анализе показателя эритроцитурии не удалось выявить значимых различий в ее снижении на втором (p=0,625) и третьем (p=0,748) визитах в зависимости от группы (t-критерий).
В ходе анализа лейкоцитурии не удалось выявить значимых ее различий между группами на втором визите (p=0,074). Однако на третьем визите статистически значимые различия (p=0,020; t-критерий) по этому показателю уже наблюдались (рис. 2, табл. 2).
За период наблюдения в группе препарата Канефрон® Н отказа от продолжения приема препаратов из группы иНГЛТ-2 отмечено не было (рис. 3). В группе сравнения 3 (15%) пациентки прекратили прием гипогликемических препаратов, так как связывали дизурические явления с их применением (у них был зарегистрирован рецидив ИМП во время исследования).
Оценка качества жизни проводилась с помощью опросника SF-36 по следующим показателям: физическое функционирование, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, интенсивность боли, жизненная активность, социальное функционирование, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, психическое здоровье. Выполненный анализ позволил установить, что в основной группе имелись статистически значимые увеличения балла физического функционирования, обусловленного физическим состоянием (p=0,009; парный t-критерий Стьюдента). В то же время в группе сравнения статистически значимых изменений этого показателя не было (p=0,944; парный t-критерий).
В ходе сравнения значений показателя «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» не удалось выявить значимых различий на первом и третьем визитах в группах (p=0,333 и p=0,475 соответственно; парный t-критерий).
При проведении анализа «интенсивности боли» ни в основной группе, ни в группе сравнения не было обнаружено статистически значимых изменений (p=0,333 и р=0,475; парный t-критерий). При этом было установлено статистически значимое повышение показателя уровня жизненной активности в основной группе (p=0,036) на третьем визите (парный t-критерий). При этом в группе сравнения не удалось выявить статистически значимых изменений этого параметра (p=0,095; парный t-критерий).
По показателю «социальное функционирование» в основной группе имелось статистически значимое увеличение (p=0,044; парный t-критерий), тогда как в группе сравнения аналогичного изменения не наблюдалось (p=0,330; парный t-критерий).
При оценке показателя «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием» не удалось установить статистически значимых различий в группах исследования (p=0,339 и p=0,223 соответственно; t-критерий). Также не было найдено разницы в показателях ролевого функционирования на первом и третьем визитах в основной группе и группе сравнения (р=0,339 и р=0,223 соответственно).
Наконец, при оценке показателя «психическое здоровье» на первом и третьем визитах нам не удалось обнаружить статистически значимых различий в группах (p=0,465 и p=0,718 соответственно).
Динамика изменений показателей по опроснику SF-36 суммирована в таблице 3.
Нежелательных явлений в контрольной группе и группе приема препарата Канефрон® Н в ходе исследования зарегистрировано не было.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время в основе лечения СД лежит комплексный персонифицированный подход, в котором лидирующее место принадлежит лекарственным средствам с доказанным кардиопротективным эффектом. Все большему числу пациентов назначаются препараты из группы иНГЛТ-2. Вследствие своего механизма действия эти препараты вызывают глюкозурию, что может увеличивать вероятность развития инфекций мочевых путей, в частности циститов.
В проведенном исследовании сравнивались две сопоставимые по возрасту и компенсации СД группы женщин. У подавляющего большинства пациенток отмечались факторы риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (в частности ожирение, артериальная гипертензия и курение). Более половины женщин уже перенесли острое нарушения мозгового кровообращения или острый инфаркт миокарда в анамнезе. Таким образом, все пациентки нуждались в кардиопротекции и приеме иНГЛТ-2.
Пациентки обеих групп имели симптомы ИМП и были сопоставимы по сумме баллов опросника ACSS, что указывало на однородность исходного статуса участниц исследования. В группе женщин, получавших Канефрон® Н в добавление к стандартной терапии цистита, и в группе сравнения через 1 мес не было выявлено значимого различия по балу ACSS, однако различия стали статистически значимыми через 3 мес после окончания приема препарата. Это может указывать на сохранение стойкого эффекта при терапии препаратом Канефрон® Н. Также стоит отметить, что в основной группе не было зарегистрировано случаев отказа от применения иНГЛТ-2, т.е. все пациентки смогли продолжить принимать жизненно необходимый кардиопротективный препарат. В связи с этим применение препарата Канефрон® Н может рассматриваться как средство увеличения комплаенса при терапии иНГЛТ-2 у женщин с симптомами цистита.
Показатели лейкоцитурии также имели тенденцию к статически значимому снижению в основной группе исследования, что свидетельствует об уменьшении риска рецидива цистита на фоне добавления Канефрона Н к стандартной терапии этой инфекции и дальнейшем удержании положительного результата. В группе приема Канефрона Н рецидивов ИМП не наблюдалось, тогда как в группе сравнения было зафиксировано 3 таких случая.
Также в основной группе исследования было зафиксировано статистически значимое повышение баллов по следующим шкалам опросника качества жизни: уровни физического функционирования, социального функционирования и активности. Это является крайне важным моментом для повседневной жизни пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты представленного исследования подтверждают целесообразность включения препарата Канефрон® Н в схемы лечения пациенток с симптомами острого цистита на фоне СД 2-го типа, принимающих иНГЛТ-2. На основе полученных данных можно отметить не только уменьшение клинической симптоматики, лейкоцитурии и улучшение качества жизни пациенток, но и, самое главное, уменьшение риска рецидивов инфекции и связанного с ними отказа от продолжения терапии иНГЛТ-2, т.е. увеличение приверженности терапии (комплаенса). Таким образом, этой категории пациенток можно рекомендовать длительный поддерживающий курс терапии препаратом Канефрон Н. Использование этого фитопрепарата в течение 1 мес было безопасным: нежелательных явлений на фоне его приема выявлено не было.
Ограничением данного исследования является малый объем выборки и достаточно короткий период наблюдения. С целью более детального изучения рассмотренной проблемы требуется проведение дополнительных исследований.
