ВВЕДЕНИЕ
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему остаются ведущей причиной смерти взрослого населения не только в России, но и большинстве развитых стран. Особое место среди кардиальной патологии занимает хроническая сердечная недостаточность (ХСН), которая представляет собой многофакторный синдром и развивается в исходе многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. ХСН лидирует в США и Европе по распространенности, затратам на лечение и смертности среди ССЗ [1].
В 2015 г. в России ХСН стала поводом для госпитализации у 16,8% пациентов с ССЗ [2]. Несмотря на достижения в лечении ХСН, разработку и применение новых препаратов, прогноз пациентов по-прежнему остается неблагоприятным и ухудшается прямо пропорционально увеличению тяжести функционального класса ХСН (ФК по NYHA) [2, 3]. У больных ХСН I–II ФК средняя продолжительность жизни составляет 7,8 лет, сокращаясь до 4,8 лет при III–IV ФК. При этом средняя годовая смертность в популяции больных с клинически выраженной ХСН приближается к 12% [2, 4].
Наблюдаемую ситуацию нередко усугубляет наличие у больных ХСН сахарного диабета (СД). СД значительно ухудшает прогноз пациентов с имеющейся ХСН, повышает риск госпитализации и неблагоприятных исходов [2, 5]. Схожесть патогенетических факторов развития и прогрессирования ХСН и СД стала основанием для применения некоторых сахароснижающих препаратов у больных ХСН. Одной из групп антидиабетических препаратов, нашедших свое применение в лечении этого заболевания, стали ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), или глифлозины. В нескольких клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) и установленными ССЗ или факторами кардиоваскулярного риска иНГЛТ‐2 продемонстрировали свое преимущество в снижении частоты неблагоприятных сердечно‐сосудистых исходов, сердечно‐сосудистой смерти и госпитализаций по поводу ухудшения течения ХСН по сравнению со стандартной терапией [6–9].
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2-ГО ТИПА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
ИНГЛТ-2 блокируют реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах почек, что приводит к глюкозурии и сопровождается снижением уровня глюкозы в крови без увеличения риска развития гипогликемии. Глифлозины также оказывают благоприятное влияние на метаболические показатели, способствуя более эффективному энергетическому обмену в кардиомиоцитах, антиоксидантному и противовоспалительному действию с улучшением эндотелиальной функции сосудистой стенки [2, 10, 11]. Кроме того, препараты этого класса обладают диуретическим и гемодинамическим эффектами. В основе их диуретического действия лежит блокада реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Следует отметить и способность иНГЛТ‐2 влиять на пред‐ и постнагрузку. Уменьшение преднагрузки обусловлено натрийуретическим и диуретическим эффектом, вызванным ингибированием натрий‐глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ‐2) в проксимальных канальцах почек [6, 12, 13]. Помимо этого, натрийурез регулирует тубулогломерулярную обратную связь, проявляющуюся в констрикции приносящей артериолы и снижении внутриклубочкового давления, что обеспечивает защиту клубочков почек [6]. Снижение постнагрузки достигается за счет снижения уровня артериального давления (АД), уменьшения жесткости стенок артерий, периферического сопротивления и улучшения функции эндотелия, что, в свою очередь, может способствовать уменьшению процессов ремоделирования сердца и сосудов [6–9].
Важным аспектом является способность иНГЛТ‐2 уменьшать степень гипертрофии миокарда [6, 14–17]. Так, была показана способность дапаглифлозина снижать у пациентов с СД 2 и гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) массу миокарда ЛЖ в сочетании с уменьшением систолического АД (САД), массы тела, инсулинорезистентности, висцеральной жировой ткани, подкожной жировой ткани и уровня С‐реактивного белка [18]. Возможность воздействия на активность воспаления и фиброза также относится к значимым эффектам иНГЛТ‐2, поскольку развитие фиброза миокарда влечет за собой нарушение его структуры и ускоряет развитие ХСН [19]. В исследованиях на экспериментальной модели выявлена способность дапаглифлозина уменьшать фиброзные изменения миокарда путем подавления синтеза коллагена в результате повышения активности макрофагов и ингибирования дифференцировки миофибробластов [20]. Вместе с тем эпикардиальное и периваскулярное отложение жировой ткани способствуют ухудшению функции миокарда и развитию ХСН [21]. Sato T. et al. (2018) обнаружили, что дапаглифлозин уменьшает объем эпикардиальной жировой ткани [22]. Таким образом, иНГЛТ‐2 могут оказывать положительное влияние на функцию фибробластов и объем эпикардиальной жировой ткани, улучшая структуру и функцию миокарда, замедляя развитие и прогрессирование ХСН [23].
Установлено, что у пациентов с ХСН наблюдается увеличение концентрации цитоплазматического Ca2+ и нарушение его внутриклеточного обмена, что ведет к ухудшению систолической и диастолической функции миокарда и ранней постдеполяризации кардиомиоцитов, провоцирующей развитие нарушений ритма [24]. Показана способность иНГЛТ‐2 ингибировать мембранные натрий/протоновые обменники (NHE) изоформ 1 и 3. Активация NHE, обнаруженная у пациентов с ХСН и СД 2, вызывает увеличение содержания клеточного Na+ и опосредованно, через аденозинтрифосфат(АТФ)‐зависимый Na+/Ca2+‐обмен, увеличение уровня внутриклеточного и снижение митохондриального Ca2+ [25, 26]. Уменьшение концентрации Ca2+ в митохондриях ухудшает кальций‐индуцированную стимуляцию цикла Кребса, снижает продукцию АТФ и митохондриальную антиоксидантную способность [25, 27, 28]. Ингибирование NHE кардиомиоцитов (изоформы 1) способствует улучшению функции миокарда через снижение уровня Na+ и Ca2+ в цитоплазме с одновременным повышением уровня кальция и выработки АТФ в митохондриях [25–27]. При ХСН повышается экспрессия NHE изоформы 3 в проксимальных канальцах почек и увеличивается реабсорбция Na+. Ингибирование NHE изоформы 3 способствует натрийурезу, дополняя эффект ингибирования НГЛТ‐2 по восстановлению натриевого гомеостаза в организме и уменьшению признаков ХСН [25, 29].
Нарушение энергетического баланса с вовлечением различных механизмов характерно и для СД 2, и для ХСН. При этих заболеваниях ухудшается утилизация потенциальных источников энергии, происходит накопление промежуточных продуктов катаболизма свободных жирных кислот, что может привести к липотоксичности, нарушению клеточного обмена Ca2+, снижению выработки АТФ и дисфункции миокарда [30]. Установлено, что иНГЛТ‐2 несколько увеличивают выработку глюкагона и кетонового β‐ гидроксибутирата [31, 32]. Использование кетоновых тел для выработки АТФ миокардом повышается пропорционально их доставке к кардиомиоцитам, при этом снижается утилизация других потенциальных источников энергии – свободных жирных кислот и глюкозы [33, 34]. Возможно, именно кетоновые тела служат оптимальным источником энергии в условиях имеющегося при ХСН энергетического дисбаланса, способствующим повышению эффективности работы миокарда [31–33].
Таким образом, иНГЛТ‐2 оказывают множественное действие на различные патогенетические механизмы развития ХСН.
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2-ГО ТИПА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Целая серия исследований по применению иНГЛТ-2 у пациентов с СД 2 (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, VERTIS CV) показала способность препаратов этой группы снижать частоту госпитализаций по поводу ухудшения ХСН и сердечно-сосудистой смерти, что стало предпосылкой для изучения эффектов глифлозинов у пациентов с ХСН, в том числе не страдающих СД 2 [7–9, 35].
В 2019 г. были опубликованы результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования по оценке влияния дапаглифлозина в дополнение к общепринятому лечению на частоту развития декомпенсации ХСН или сердечно-сосудистой смерти у больных сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) ЛЖ (DAPA‐HF). Его результаты продемонстрировали значительно меньшую частоту наступления первичной конечной точки у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (16,3 и 21,2% пациентов соответственно; отношение рисков (ОР) 0,74; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,65–0,85; р <0,001). Крайне важно, что первичная конечная точка была достигнута за счет всех ее составляющих: как снижения частоты госпитализаций, связанных с ухудшением течения ХСН (на 30%; ОР 0,70; 95% ДИ: 0,59–0,83), так и сердечно-сосудистой смерти (на 18%; ОР 0,82; 95% ДИ: 0,69–0,98). При этом преимущество дапаглифлозина по снижению риска ухудшения течения ХСН или сердечно-сосудистой смерти наблюдалось уже через 28 дней после начала его приема [36].
Таким образом, исследование DAPA‐HF стало первым свидетельством эффективности иНГЛТ-2 у пациентов с СНнФВ независимо от наличия СД [36, 37].
Результаты исследования DAPA‐HF послужили основанием для внесения дапаглифлозина в качестве обязательного компонента базисной терапии у пациентов с СНнФВ в крупнейшие международные и отечественные рекомендации и стандарты лечения ХСН с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности [38–40]. Позднее положительные эффекты иНГЛТ-2 у пациентов с СНнФВ получили свое подтверждение и в отношении других препаратов этого класса в исследованиях EMPEROR-Reduced и SOLOIST-WHF [41, 42].
Еще больший интерес представляет проблема лечения пациентов с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ (СНсФВ). Вплоть до самого недавнего прошлого не было доказательств, что какое-либо лечение может снизить смертность и заболеваемость у пациентов с этим фенотипом сердечной недостаточности. Несмотря на отмечавшееся снижение количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности при приеме кандесартана и спиронолактона и наблюдавшуюся тенденцию к их снижению при применении сакубитрила/валсартана, ни одно из крупных рандомизированных исследований при СНсФВ не достигло запланированных первичных конечных точек. ИНГЛТ-2 стали первым классом препаратов, убедительно доказавшим свою эффективность в снижении частоты госпитализаций по поводу ухудшения сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СНсФВ.
В 2021 г. были опубликованы результаты исследования EMPEROR-Preserved, в котором участвовали 5988 пациентов с ХСН с умеренно сниженной или сохраненной ФВ ЛЖ. Согласно полученным данным, применение эмпаглифлозина по сравнению с плацебо в дополнение к стандартной терапии позволяет снизить частоту комбинированной конечной точки (летальности по причине сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по причине ухудшения сердечной недостаточности) на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ: 0,69–0,90; р <0,001). Следует заметить, что такой результат был достигнут преимущественно за счет сокращения частоты госпитализаций по сравнению с достаточно скромным влиянием на уровень общей и сердечно-сосудистой смертности, а субанализ полученных данных не показал значимого эффекта препарата в группе пациентов с ФВ ≥60% [40, 43].
В мае 2022 г. были представлены результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного исследования III фазы DELIVER, ставшего крупнейшим на сегодняшний день клиническим исследованием пациентов с ХСН и ФВ более 40%, в котором в 353 центрах в 20 странах были рандомизированы 6263 пациента. В соответствии с дизайном пациенты получали дапаглифлозин в дозировке 10 мг 1 раз/сут либо плацебо в дополнение к стандартной терапии [44].
Критерии включения в это исследование были следующими: возраст пациентов 40 лет и старше; стабилизированная сердечная недостаточность; ФВ ЛЖ на момент рандомизации 40% и более; признаки структурных заболеваний сердца и повышенный уровень натрийуретического пептида. К участию допускались как амбулаторные, так и госпитализированные больные.
Основными критериями невключения служили прием иНГЛТ-2 в предшествующие 4 нед до рандомизации; СД 1-го типа; расчетная скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2; неконтролируемая артериальная гипертензия; некорригированные первичные клапанные пороки; известные инфильтративные заболевания сердца; наличие мио-/перикардита или гипертрофической кардиомиопатии [44].
Первичной конечной точкой считали время до наступления сердечно-сосудистой смерти либо госпитализации или обращения за экстренной медицинской помощью в связи с ухудшением течения ХСН. Вторичные конечные точки включали общее количество событий, связанных с сердечной недостаточностью и случаями сердечно-сосудистой смерти, динамику выраженности симптомов по данным заполнения Канзасского опросника для пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS) через 8 мес лечения по сравнению с исходным значением, время до наступления сердечно-сосудистой смерти, а также время до наступления смерти по любой причине [44].
Медиана периода наблюдения составила 2,3 года. За этот период первичная конечная точка была зарегистрирована у 512 из 3131 пациента (16,4%) в группе дапаглифлозина и у 610 из 3132 (19,5%) в группе плацебо (ОР 0,82; 95% ДИ: 0,73–0,92; р <0,001). Ухудшение течения СН произошло у 368 пациентов (11,8%) в группе дапаглифлозина и у 455 пациентов (14,5%) в группе плацебо (ОР 0,79; 95% ДИ: 0,69–0,91); сердечно-сосудистая смерть наступила у 231 (7,4%) и 261 пациента (8,3%) соответственно (ОР 0,88; 95% ДИ: 0,74– 1,05). Общее количество событий и выраженность симптомов также были ниже в группе дапаглифлозина. Результаты анализа первичного исхода у пациентов с ФВ ЛЖ менее 60% были аналогичны результатам в общей популяции (ОР 0,83; 95% ДИ: 0,73–0,95; р=0,009). Влияние дапаглифлозина на первичную конечную точку было аналогичным во всех заранее определенных подгруппах, включая наличие или отсутствие СД 2 и снижения в анамнезе ФВ ЛЖ менее 40%.
Необходимо отметить высокий профиль безопасности дапаглифлозина. Серьезные нежелательные явления были отмечены у 1361 пациента (43,5%) в группе приема этого препарата и у 1423 человек (45,5%) в группе плацебо. Нежелательные явления, которые привели к отмене исследуемого препарата, были зарегистрированы у 182 пациентов (5,8%) в группе дапаглифлозина и у 181 пациента (5,8%) в группе плацебо. Ни по одному из изученных серьезных нежелательных явлений дапаглифлозин не уступал плацебо [44].
Особый интерес представляло изучение результатов применения дапаглифлозина у пациентов, рандомизированных в исследование во время госпитализации по поводу сердечной недостаточности или вскоре после нее (в течение 30 дней после выписки). Такие пациенты (n=654, 10,4% от общей популяции) по сравнению с больными ХСН без недавней госпитализации имели большее бремя ССЗ, включая СД 2 (49 против 44%) и предшествующий инсульт (14 против 9%), и чаще имели симптомы III или IV ФК по NYHA (49 против 22%). Исходный уровень NT-proBNP был выше у недавно госпитализированных пациентов (медиана: 1284 против 988 пг/мл), а ФВ ЛЖ – немного ниже (медиана: 52,5% против 54,3%). Сопутствующая терапия у пациентов с недавней госпитализацией и без нее не различалась, за исключением того, что первые чаще получали антагонисты минералокортикоидных рецепторов (52 против 42%).
Первичный исход в виде ухудшения сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти произошел у 206 пациентов с недавней госпитализацией по поводу сердечной недостаточности против 916 из 5609 пациентов без недавней госпитализации (ОР 2,21; 95% ДИ: 1,90–2,57; p <0,001). Недавняя госпитализация по поводу сердечной недостаточности была также связана с более высоким риском сердечно-сосудистой смерти (ОР 2,11; 95% ДИ 1,68–2,65; p <0,001), госпитализации по поводу СН (ОР 2,42; 95% ДИ: 2,02–2,90; p <0,001) и смерти от всех причин (ОР 1,68; 95% ДИ: 1,42–1,99; p <0,001) [45]. При этом относительное снижение частоты первичной конечной точки при использовании дапаглифлозина было схожим (на 22% у недавно госпитализированных пациентов против 18% у пациентов без недавней госпитализации; p=0,71). Абсолютное снижение частоты событий первичного исхода при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо составило 4,4 события на 100 пациенто-лет у недавно госпитализированных пациентов и 1,5 события на 100 пациенто-лет у пациентов, которые не проходили стационарное лечение. Влияние дапаглифлозина на вторичные конечные точки также было постоянным независимо от недавней госпитализации в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности.
Несмотря на то что серьезные нежелательные явления чаще встречались у недавно госпитализированных пациентов по сравнению с пациентами без недавней госпитализации (52 против 44%; p <0,001), их частота между группами лечения значимо не различалась (49% в группе дапаглифлозина против 54% в группе плацебо; p=0,18) [45].
Таким образом, 10% пациентов, которые были рандомизированы во время госпитализации по поводу сердечной недостаточности или в течение 30 дней после выписки, столкнулись с высокой частотой повторной госпитализации и смерти. Относительное снижение первичного исхода в виде ухудшения ХСН или сердечно-сосудистой смерти при использовании дапаглифлозина было постоянным независимо от наличия недавней госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Показатели нежелательных явлений были сбалансированы между дапаглифлозином и плацебо, в том числе в когорте недавно госпитализированных пациентов с повышенным риском. Эти результаты позволяют предположить, что начало приема дапаглифлозина во время или вскоре после госпитализации по поводу декомпенсации ХСН у пациентов с умеренно сниженной или сохраненной ФВ ЛЖ является безопасным и эффективным [45]. Результаты данного исследования согласуются с результатами исследований SOLOIST-WHF и EMPULSE у пациентов с ухудшением сердечной недостаточности и в конечном итоге должны развеять сомнения клиницистов относительно возможности раннего назначения иНГЛТ-2 [42, 46–48].
Начало приема иНГЛТ-2 уже во время стационарного лечения или при выписке пациента может помочь повысить частоту применения этого класса препаратов. Исследования по внедрению медикаментозной терапии для лечения СНнФВ, назначенной в соответствии с клиническими рекомендациями, показали недостаточный уровень ее использования в реальной практике, несмотря на наличие убедительной доказательной базы эффективности и безопасности [40, 45, 49]. Лечение, начатое уже во время госпитализации в стационар, с большей вероятностью будет использоваться и в последующем [45, 50]. Стационарный этап лечения является удобной возможностью для оптимизации схем применения лекарственных препаратов и в настоящее время поддерживается рекомендациями для пациентов с СНнФВ [38, 45, 48]. Программы реализации, разработанные для пациентов с СНнФВ, теперь должны быть расширены для улучшения приема иНГЛТ-2 пациентами с умеренно сниженной или сохраненной ФВ ЛЖ.
Преимуществами исследования DELIVER стали рандомизированное назначение лечения, больший объем выборки госпитализированных или недавно выписанных пациентов по сравнению с предыдущими исследованиями, централизованное определение клинических результатов и изучение заранее определенных подгрупп. Крайне важно, что в запланированном субанализе эффект дапаглифлозина оказался схожим у пациентов с ФВ ЛЖ ≥60% и <60%, что является уникальным в сравнении со всеми другими доступными в настоящее время на лекарственном рынке средствами для лечения сердечной недостаточности [44]. Тем не менее полученные результаты следует рассматривать в свете ряда ограничений. Так, исследование DELIVER не было разработано для оценки изменения эффекта в результате недавней госпитализации с ХСН, поэтому анализ взаимодействия принимаемых препаратов не обладает достаточной мощностью. Лечащие врачи или исследователи могли предпочтительно включить в исследование подгруппу недавно госпитализированных пациентов, которые, по их мнению, были наиболее пригодны для лечения. Поскольку лишь 90 пациентов в этом исследовании были включены в течение госпитализации, объективно не было достаточного объема выборки для отдельного анализа этой популяции, и настоящие выводы основаны главным образом на данных недавно выписанных пациентов. Два текущих клинических исследования (DAPA ACT HF-TIMI 68 и DICTATE-AHF) оценивают начало приема дапаглифлозина в период пребывания в стационаре по всему спектру ФВ ЛЖ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ИНГЛТ-2 стремительно ворвались в клиническую практику и стали обязательным компонентом лечения пациентов с ХСН вне зависимости от ее фенотипа. Исследование DELIVER показало, что прием дапаглифлозина уменьшает частоту ухудшающих течение сердечную недостаточность событий, снижает риск сердечно-сосудистой смерти у пациентов с умеренно сниженной или сохраненной ФВ ЛЖ. Польза дапаглифлозина была неизменной независимо от факта недавней госпитализации, наличия СД 2 и исходного уровня ФВ при чрезвычайно высоком профиле безопасности. Эти результаты свидетельствуют, что начало приема дапаглифлозина во время или вскоре после госпитализации по поводу ухудшения ХСН у пациентов с умеренно сниженной или сохраненной ФВ ЛЖ является безопасным и эффективным. А это позволяет не только расширить показания к назначению данного препарата, но и открывает новые горизонты в изучении подходов к терапии больных ХСН уже в ранние сроки лечения.
