ВВЕДЕНИЕ
Ежегодно количество регистрируемых смертельных случаев инсульта среди женщин в среднем на 55 тыс. больше, чем среди мужчин [1]. Помимо основных факторов риска (ФР) инсульта, не связанных с полом (артериальная гипертония, фибрилляция предсердий, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение), существует ряд ФР, присущих исключительно женщинам. К ним относятся особенности гормонального статуса, влияние эстрогенсодержащих средств, беременность, возраст появления менархе и наступления менопаузы [2–4].
ЭНДОГЕННЫЕ ЭСТРОГЕНЫ И РИСК РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТА
Как известно, уровень эндогенных эстрогенов у женщин резко меняется на протяжении всего репродуктивного периода и неуклонно снижается в период пери- и постменопаузы. Копенгагенское исследование показало, что женщины с низким уровнем эстрадиола в перименопаузе имели в 2 раза более высокий риск развития ишемического инсульта (ИИ). Статистически значимой ассоциации между содержанием эстрогенов и риском возникновения инсульта в период постменопаузы выявлено не было [5]. Авторы французского исследования также не установили связи между концентрацией эстрадиола и вероятностью ИИ у женщин старше 65 лет [6]. В другом исследовании было продемонстрировано, что женщины с высокими уровнями эстрогена имели повышенный возраст-зависимый риск развития ИИ, не связанный при этом с наличием основных ФР развития инсульта [7].
В отличие от эстрогенов, содержание тестостерона у женщин в возрасте от 30 до 70 лет является более стабильным [5].
Установлено, что y женщин с низким уровнем дегидроэпиандростерона относительный риск (ОР) ИИ, скорректированный по другим ФР, составил 1,41 (95% ДИ: 1,03–1,92) [8]. Также была обнаружена обратная зависимость между содержанием дегидроэпиандростерона и тяжестью течения острого периода инсульта у женщин в постменопаузе [9].
ВОЗРАСТ ПОЯВЛЕНИЯ МЕНАРХЕ
Согласно имеющимся литературным данным, ранний возраст появления менархе ассоциирован с более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [10, 11]. В британском исследовании «Миллион женщин» наблюдалась U-образная связь между возрастом менархе и возникновением цереброваскулярной патологии [11]. Также имеются данные о взаимосвязи возраста менархе с угрозой развития сахарного диабета 2-го типа, предрасполагающими факторами для которого становятся ожирение и эндокринопатии у детей [12–14]. Следует отметить, что в исследовании «Миллион женщин» ожирение могло наблюдаться и до наступления менархе, что усложняло обработку результатов [11].
ВОЗРАСТ НАСТУПЛЕНИЯ ЕСТЕСТВЕННОЙ ИЛИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ МЕНОПАУЗЫ
В репродуктивном периоде риск развития ССЗ у женщин ниже, чем у мужчин, ведущих сходный образ жизни, однако при раннем наступлении менопаузы он повышается [15]. В метаанализе Muka T. et al. было продемонстрировано, что наступление естественной менопаузы до 45 лет (по сравнению с возрастом 45 лет и старше) ассоциировано с повышенной смертностью от ССЗ (ОР 1,12; 95% ДИ: 1,03–1,21), но эта взаимосвязь не наблюдалась в отношении показателей смертности от инсульта [16]. Хирургическая менопауза после двусторонней овариоэктомии без или с гистерэктомией также сопряжена с повышенной опасностью развития ССЗ [17, 18]. В исследовании «Здоровье медсестер» проведение этой операции в возрасте моложе 50 лет было связано с увеличением смертности от ССЗ, особенно в тех случаях, когда женщины не принимали заместительную гормональную терапию. Аналогичная взаимосвязь была выявлена между ранней хирургической менопаузой и смертностью от инсульта (ОР 1,15; 95% ДИ: 0,85–1,56) [19].
Специфические механизмы, определяющие связь между возрастом наступления менопаузы и возникновением ССЗ, остаются неясными [20]. Эстроген может оказывать отрицательное влияние на липидный обмен и, следовательно, на риск развития ССЗ [21, 22]. Кроме того, в менопаузальном периоде происходит изменение структуры липопротеидов высокой плотности с преобладанием их малых частиц, которые обладают меньшей протективной активностью в отношении ССЗ [23]. Следовательно, снижение уровня эстрогенов в менопаузе может способствовать развитию атеросклероза. В большом популяционном исследовании (с длительностью наблюдения от появления менархе до наступления менопаузы) была выявлена ассоциация между продолжительностью репродуктивного периода и 10-летним риском развития ССЗ у женщин в постменопаузе [24, 25].
ЭКЗОГЕННЫЕ ЭСТРОГЕНЫ И РИСК РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТА
Гормональные контрацептивы имеют доказанную эффективность и, по данным Всемирной организации здравоохранения, широко используются более чем 100 млн женщин по всему миру. Существуют средства, содержащие исключительно прогестерон, и препараты, представляющие собой комбинацию эстрогена и прогестерона. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), включающие эстроген и прогестерон, потенциально тромбогенны и увеличивают риск развития ССЗ [26]. При этом вероятность тромботических осложнений имеет линейную зависимость от дозировки эстрогенов в КОК. С момента появления первых препаратов этого класса (1960-е гг.) и до настоящего времени дозы эстрогенов в их составе постепенно снижаются. Большинство КОК в настоящее время содержат менее 50 мкг, а некоторые – всего 15 мкг эстрогена. Тем не менее полученные данные свидетельствуют о повышении риска инфаркта миокарда или ИИ на 60–80% (95% ДИ: 1,2–2,8) даже в случаях использования эстрогенсодержащих КОК 2-го и 3-го поколений [26–28]. В исследовании Baillargeon J.P. et al. отношение шансов (ОШ) развития инсульта при приеме КОК 2-го поколения составило 2,54 (95% ДИ: 1,96–3,28), а при использовании препаратов 3-го поколения – 2,03 (95% ДИ: 1,15–3,57) [29]. Предполагается, что использование вагинальных и трансдермальных форм комбинированных гормональных средств характеризуется сопоставимым риском развития тромботических осложнений в сравнении с прием пероральными формами [30]. Согласно полученным данным, применение оральных контрацептивов, содержащих исключительно прогестерон, не приводит к увеличению риска ИИ [26, 31]. Исходя из этого, женщинам с высокой вероятностью развития ССЗ и ИИ следует рекомендовать прогестероновые лекарственные средства или негормональные методы контрацепции.
Угроза инсульта у женщин, использующих КОК, возрастает при наличии других ФР: курения, возраста старше 35 лет, мигрени с аурой в анамнезе [32]. ОР развития ИИ у женщин с мигренью, применяющих КОК, составляет 7,02 (95% ДИ: 1,51–32,68), а у курящих женщин, страдающих мигренью с аурой и использующих КОК, – 10 (95% ДИ: 1,4–73,7) [32]. Согласно гайдлайнам Международного общества по лечению головной боли (International Headache Society), женщинам с мигренью рекомендуется строгий контроль за модифицируемыми ФР, включая курение и артериальную гипертензию, а также применение других, отличных от КОК методов контрацепции [27, 33].
ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
По данным проспективных и рандомизированных исследований, использование заместительной гормональной терапии в постменопаузальном периоде увеличивает риск ИИ.
Вероятность возникновения инсульта у женщин, принимающих пероральные эстрогены (в том числе в комбинации с прогестероном) после наступления менопаузы, возрастает на 27–39% [34]. В соответствии с результатами исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» ОШ развития ИИ у женщин, использующих оральные контрацептивы в виде комбинаций эстрогена и прогестерона, равнялось 1,44 (95% ДИ: 1,09–1,90) [35], а у женщин, применяющих исключительно эстрогенсодержащие препараты, – 1,55 (95% ДИ: 1,19–2,01) [36].
Имеются данные о связи между длительностью приема гормональной терапии и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), однако аналогичной ассоциации с заболеваемостью инсультом установлено не было. Распространенность инсульта у женщин, принимающих заместительную гормональную терапию в возрасте 50–59 лет, достаточно низкая – около 2 дополнительных случаев на 10 тыс. человек в год [37]. Существует взаимосвязь между дозой конъюгированного эстрогена и вероятностью ИИ: ОР 0,93 для дозы 0,3 мг и 1,62 – для 1,25 мг (p < 0,001) [38].
В исследованиях HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) [39] и WEST (Women’s Estrogen for Stroke Trial) [40] у женщин с ИБС и у женщин, перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или ИИ с легкими неврологическими нарушениями, не было установлено влияния оральных контрацептивов (как прогестероновых, так и комбинированных эстроген- и прогестеронсодержащих) на риск развития инсульта.
ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ В ТРАНСГЕНДЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ
Трансгендеры – это люди, чья половая принадлежность в жизни отличается от таковой при рождении. Они могут как применять гормональную терапию, так и прибегать к операциям по изменению пола. Использование гормональных препаратов в этой группе населения сопряжено с увеличением распространенности цереброваскулярных заболеваний [41].
Женщина-трансгендер – это биологический мужчина, который ощущает себя как женщина. Трансгендерные женщины могут использовать эстрогены, антиандрогены или их комбинации. После хирургической орхиэктомии пациенты могут принимать только эстрогены [42].
Антиандрогенная терапия не увеличивает угрозу развития инсульта у женщин-трансгендеров [42].
Данные о тромботических осложнениях заместительной гормональной терапии у трансгендеров достаточно ограниченны [43]. Проспективные исследования по оценке риска тромбоза у трансгендеров, получающих терапию эстрогенами, отсутствуют [44]. В 1997 г. в Голландии было проведено одноцентровое ретроспективное исследование, в котором приняли участие 816 женщин-трансгендеров, получавших лечение этинилэстрадиолом и ципротерона ацетатом (антиандрогеном). Средняя продолжительность наблюдения составила 9,5 года. У 45 (5,5%) исследованных пациентов произошли тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочного ствола и легочных артерий (ТЭЛА), у 5 (0,6%) – ТИА, при этом случаев ИИ зарегистрировано не было [45]. В 2013 г. в Бельгии было выполнено другое одноцентровое исследование с участием 214 женщин-трансгендеров, которые находились на поддерживающей терапии эстрогенами в течение 6 лет. У 11 (5,1%) из них на фоне гормональной терапии наблюдалось развитие ТГВ или ТЭЛА, у 5 (2,3%) диагностировали ТИА или другое цереброваскулярное заболевание, распространенность которых была выше, чем у мужчин сопоставимого возраста в группе сравнения [46]. По результатам одноцентрового когортного ретроспективного голландского исследования 2011 г. значимых различий в частоте развития инсульта со смертельным исходом у женщин-трансгендеров в сравнении с показателями в общей популяции обнаружено не было [47].
Учитывая ограниченное количество накопленных данных, врачи должны иметь настороженность в отношении риска венозного и артериального тромбоза у трансгендеров, получающих гормональную терапию, наряду с выявлением и своевременной коррекцией модифицируемых ФР.
Мужчина-трансгендер – это биологическая женщина, которая ощущает себя как мужчина. Предполагается, что, в отличие от применения эстрогена, терапия тестостероном не повышает опасность развития тромбоэмболических осложнений [45–48].
БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ
Женщины детородного возраста в большей степени, чем мужчины, защищены от инсульта, что обусловлено протективным влиянием женских половых гормонов. Тем не менее беременность является ФР инсульта у молодых женщин, а цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) занимают 7-е место среди причин материнской смертности. Предродовой и послеродовой периоды, включающие 2 дня до и 1 день после родов (и в меньшей степени до 6 нед. после родов) ассоциированы с повышенным риском ишемического и геморрагического (наиболее часто неаневризматического субарахноидального кровоизлияния) инсульта [49–54]. В крупном популяционном английском исследовании распространенность инсульта у небеременных женщин составила 25,0 на 100 тыс. человек в год. Заболеваемость инсультом снижалась на ранних сроках беременности, однако становилась в 9 раз выше в предродовом периоде и в 3 раза выше в раннем послеродовом периоде (95% ДИ: 31,3–70,9) [55]. Вероятность развития тромботических осложнений остается высокой до 12 нед. после родов [56].
До недавнего времени считалось, что основная причина ИИ у беременных женщин – тромбоз церебральных вен и венозных синусов, риск которого наиболее высок в течение 1–4 нед. после родов [57, 58]. Однако, по данным исследований, проведенных в западных странах за последние 30 лет, 60–80% случаев ИИ обусловлены артериальным тромбозом. Артериальный тромбоз наиболее часто возникает во II и III триместрах беременности, а также в послеродовом периоде [57–60].
Эклампсия и преэклампсия относятся к наиболее значимым ФР как ишемического, так и геморрагического инсульта (ГИ) [49, 50].
В исследовании Miller E.C. et al. [61] было высказано предположение, что ТИА или ИИ, ассоциированные с беременностью, могут возникать вследствие синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции (СОЦВ). Клиническая картина СОЦВ характеризуется громоподобной головной болью, рвотой, психическими нарушениями, преходящей или стойкой очаговой неврологической симптоматикой, а также нейровизуализационными, в том числе ангиографическими, признаками неаневризматического субарахноидального кровоизлияния или нейровизуализационными и ультразвуковыми признаками вазоконстрикции с вовлечением церебральных артерий крупного и среднего калибра. Наиболее часто симптомы дебютируют в течение 1-й недели после родов и, как правило, являются обратимыми, с регрессом клинических и ангиографических изменений в течение 4–6 нед. Мигрень в анамнезе имеют 30–40% пациенток с СОЦВ [62, 63].
Развитию ИИ в период беременности и в послеродовом периоде способствуют не только факторы, непосредственно связанные с беременностью, но и предшествующая сердечно-сосудистая патология: заболевания клапанов сердца (в том числе инфекционные), фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия (в том числе кардиомиопатия беременных или предродовая кардиомиопатия), открытое овальное окно, атеросклероз, артериальная гипертензия, артерииты (инфекционные или аутоиммунные), а также хронические гематологические заболевания [52–54, 64]. Дополнительными предрасполагающими ФР выступают урогенитальные инфекции, тромбофилии и коагулопатии [61].
Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) представляет собой васкулопатию, которая может быть следствием развития у беременных артериальной гипертонии, преэклампсии и эклампсии. Основное значение в ее формировании имеет вазогенный отек, наиболее часто локализующийся в области теменных и затылочных долей. Клинические симптомы СЗОЭ включают головную боль, зрительные и психические нарушения, эпилептические приступы. Наряду с перечисленными клиническими проявлениями нейровизуализационные признаки СЗОЭ характеризуются субкортикальным отеком, который может располагаться исключительно в структурах, кровоснабжаемых артериями вертебробазилярной системы, или являться диффузным. Регресс неврологической симптоматики, как правило, происходит в течение нескольких дней после родов, а нейровизуализационные изменения могут сохраняться от нескольких дней до нескольких недель [65].
Следует отметить, что артериальная гипотензия в период беременности и родов, которая может быть вызвана острой кровопотерей, вазовагальными механизмами, эпидуральной или спинальной анестезией, также выступает ФР развития ТИА и ИИ. Тяжелая артериальная гипотензия в период родов может вызвать инфаркт в бассейне нижней гипофизарной артерии (синдром Шихана) [66].
Показано, что женщины, перенесшие такие осложнения беременности, как артериальная гипертония, гестационный сахарный диабет или преэклампсия, имеют повышенный риск инсульта на протяжении всей последующей жизни [67]. Также есть данные, свидетельствующие о более высокой распространенности ЦВЗ среди женщин, перенесших преждевременные роды [68].
Угроза повторного инсульта в предродовом и послеродовом периодах значительно возрастает у женщин с инсультом в анамнезе [69–71]. По данным Putaala J. et al., абсолютный риск развития повторного ИИ, ассоциированного с беременностью, у молодых женщин без сосудистых ФР составляет 0,7%, годовой риск – менее 1% [72]. Данные о вероятности возникновения осложнений беременности у женщин с ИИ в анамнезе ограниченны.
Влияние беременности на риск развития ГИ у женщин с артериовенозными мальформациями не определено. В двух крупнейших одноцентровых исследованиях, посвященных этому вопросу и выполненных в Китае и Балтиморе, были получены противоречивые результаты [73, 74].
К другим патологическим состояниям, ассоциированным с беременностью и способным спровоцировать развитие ишемических нарушений мозгового кровообращениям, относятся острый инфаркт миокарда, диссекция церебральных артерий и аорты, артериальная эмболия амниотической жидкостью (через разрывы матки, шейки матки или влагалища), воздушная и жировая эмболия [75, 76].
В редких случаях причиной ИИ служит метастатическая хориокарцинома, которая вызывает окклюзию церебральных артерий эмболами, состоящими из хориоэпителиальных клеток. Хориоэпителиальные клетки разрушают стенку артерии, что приводит к ее разрыву. Ранней диагностике метастатической хориокарциномы способствует определение уровня хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови [77, 78].
