ВВЕДЕНИЕ
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) ежегодно уносят 17,3 млн жизней, что составляет 45% всех смертей от неинфекционных патологий. В России от них каждый год умирает около миллиона человек. Более 80% смертей от ССЗ приходится на инфаркт и инсульт, причем треть из них носит преждевременный характер и возникает у людей молодого и среднего возраста, не имеющих традиционных факторов кардиоваскулярного риска [1, 2].
В последнее время все больше внимания уделяется роли хронического воспаления в патогенезе острых сосудистых катастроф. Наиболее показательной является взаимосвязь хронического иммунного воспаления в стенке кишки при язвенном колите (ЯК) и болезни Крона (БК) с процессом атерогенеза. Недавние исследования показали, что хроническое воспаление приводит к возникновению и прогрессированию эндотелиальной дисфункции, которая на фоне гиперкоагуляции, гипергомоцистеинемии и дислипопротеидемии, возникающих на фоне обострения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), значительно ускоряет прогрессирование атеросклероза [3–5] и, как следствие, повышает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений как в целом, так и непосредственно в момент обострений [6, 7].
Некоторые препараты, применяемые в базисной терапии ВЗК, сами по себе могут повышать сердечно-сосудистые риски, а лечение острых ССЗ и их вторичная профилактика у пациентов с ВЗК сопряжены со значительными сложностями, поскольку способны провоцировать геморрагические осложнения и частые обострения [8].
С учетом неуклонного роста заболеваемости ВЗК в мире изучение патогенеза и предикторов сосудистых катастроф у соответствующей группы пациентов заслуживает особенного внимания. Интерес к этой теме обусловлен и тем, что когорта пациентов с ВЗК представлена в большинстве своем людьми молодого и среднего возраста, у которых значительно реже встречаются традиционные факторы сердечно-сосудистого риска, а базисная терапия иммуноопосредованного воспалительного процесса в кишке сама способна провоцировать развитие кардиоваскулярных осложнений.
Принимая во внимание все вышесказанное, заслуживает внимания нижеприведенный клинический случай развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у мужчины среднего возраста с БК, который не имел традиционных факторов сердечно-сосудистого риска.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ
Пациент Е., 46 лет, был доставлен бригадой скорой медицинской помощи (СМП) в приемное отделение регионального сосудистого центра (РСЦ) с жалобами на слабость и онемение в правых конечностях, головную боль, нарушение речи. Данные анамнеза: ухудшение состояния произошло с вечера накануне, когда пациент впервые отметил появление вышеперечисленных жалоб. Пациент находился дома один, должного внимания появившимся симптомам болезни не придал, чувствовал себя относительно удовлетворительно. Утром на следующей день при разговоре с женой у него стали проявляться нарушения речи, слабость в правых конечностях усилилась. Была вызвана бригада СМП, и больного доставили в приемное отделение РСЦ.
Данные анамнеза жизни: пациент никогда не курил, алкоголь употребляет очень редко в умеренных количествах. Наследственность по ССЗ не отягощена.
В течение более 10 лет периодически отмечал разлитые боли в животе, учащение стула до 7 раз/сут с появлением примеси слизи, редко крови в кале, вздутие живота, повышенное газообразование. Иногда эти симптомы сопровождались повышением температуры тела до субфебрильных цифр. За медицинской помощью пациент не обращался, процедуру диспансеризации и профилактических медицинских осмотров игнорировал, самостоятельно принимал пробиотики, ферментные препараты, сорбенты, на фоне которых наблюдалось некоторое улучшение состояния. В последние годы больной стал отмечать прогрессирующее снижение массы тела (за 2 года похудел на 6 кг). При очередном усилении диареи в 2020 г. обратился к участковому врачу и был направлен на колоноскопию для исключения ВЗК. При обследовании были обнаружены признаки терминального илеита и БК толстой кишки. Индекс CDAI на момент верификации диагноза составил 304 балла, что соответствовало умеренной активности или средней степени тяжести БК. Пациенту были назначены глюкокортикоиды в дозе 60 мг/сут на 3 мес и азатиоприн 100 мг/сут, который пациент принимал не регулярно, забывая и прекращая приемы на несколько недель при улучшении клинической картины заболевания.
Данные объективного исследования при поступлении в РСЦ: состояние средней степени тяжести. Пациент правильного телосложения, пониженного питания (индекс массы тела 19 кг/м2). Над всеми легочными полями выслушивалось везикулярное дыхание, без хрипов, частота дыхательных движений 16/мин. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Тоны сердца ясные, ритм правильный, пульс 72/мин., ритмичный, симметричный, не напряжен. Артериальное давление на правой руке 130/80 мм рт.ст., на левой – 135/85 мм рт.ст. Язык влажный, умеренно обложенный белым налетом. Живот симметричный, при пальпации умеренно болезненный в левой подвздошной области. Печень и селезенка не выступают из-под края реберных дуг.
Дополнительные образования в брюшной полости не определяются.
Неврологический статус: сознание ясное. Ориентирован во всем правильно. Контактен. Менингеальные симптомы отрицательные. Интеллект и мышление соответствует возрасту и образованию.
Обоняние, слух, зрение не нарушены. Нистагма нет. Ширина глазных щелей, зрачков одинакова с обеих сторон. Движения глазных яблок не ограничены. Реакции зрачков на свет сохранена, прямая, содружественная. Напряжение жевательной мускулатуры без отклонений, атрофия отсутствует. Корнеальный, нижнечелюстной, надбровный рефлексы сохранены. Глоточный рефлекс живой. При фонации мягкое небо подвижно. Рефлексы орального автоматизма отсутствуют. Рефлексы с задней стенки глотки и мягкого нёба не изменены. Язык по средней линии. Сглажена правая носогубная складка. Мимические пробы выполняет удовлетворительно.
Мышечный тонус не изменен. В позе Барре пациент удерживает конечности, в позе Ромберга устойчив. Пассивные и активные движения во всех конечностях сохранены.
Мышечная сила с рук, ног справа – 3–4 балла, слева – 5 баллов. Мышечный тонус справа повышен. Гипестезия справа. Сухожильные и периостальные рефлексы живые, D >S. Брюшные рефлексы сохранены. Клонусов нет. Патологических стопных знаков нет.
На сканах компьютерной томографии головного мозга выявлены признаки ОНМК по ишемическому типу в бассейне левой средней мозговой артерии. Слева на уровне базальных ядер определялась зона патологического неравномерного снижения плотности вещества мозга до +11 +15 ед Н с достаточно четкими контурами. Смещения срединных структур отсутствовали. Желудочковая система не расширена, не деформирована. Базальные цистерны мозга не изменены. Сильвиева борозда справа сглажена. Конвекситальные субарахноидальные пространства умеренно неравномерно расширены (рис. 1–3).
При ультразвуковой допплерографии брахиоцефальных сосудов (УЗДГ БЦА) были выявлены признаки стенозирующего атеросклероза: комплекс интимамедиа (КИМ) плечеголовного ствола, общих сонных артерий в стандартизованных точках неравномерно уплотнен, утолщен до 1,0–1,4 мм; местами отмечается утолщение КИМ до 1,8 мм (выраженные фиброзно-склеротические изменения сосудистой стенки). Эхогенность КИМ неравномерно повышена. Дифференцировка на слои утрачена. В общей сонной артерии (ОСА) справа, начиная от устья, по передней, задней стенке обнаружена полуконцентрическая атеросклеротическая бляшка, средней эхогенности, с неровной поверхностью, стенозирующая просвет ОСА на 20–25% по диаметру. В зоне бифуркации ОСА по передней и задней стенкам найдена полуконцентрическая, пролонгированная, атеросклеротическая бляшка с неровной поверхностью, признаками нестабильности, стенозирующая просвет ОСА на 30–35%. В устье внутренней сонной артерии (ВСА) выявлена неоднородная за счет кальцинатов бляшка, средней эхогенности, с наложением тромботических масс, стенозирующая просвет зоны бифуркации на 65–70%.
Данные дуплексного сканирования интракраниальных отделов БЦА: скоростные параметры кровотока в средней мозговой артерии (СМА) слева в диапазоне возрастных нормативных значений, индексы резистивности (RI) в норме, кровоток с признаками коллатерализации. В СМА справа зарегистрировано локальное повышение скоростных параметров кровотока до 160 см/с, RI – 0,58 с дефектом заполнения цветовой картограммы кровотока: стеноз 50–55% по гемодинамическим критериям оценки степени стеноза.
Данные электрокардиографии: синусовая тахикардия с частотой сердечных сокращений 100 ударов/мин, вертикальное положение электрической оси сердца.
Данные эхокардиографии: конечно-диастолический размер левого желудочка 4,0 см, фракция выброса левого желудочка 64%, зоны гипоакинезии не выявлены, камеры сердца не расширены, клапанный аппарат без особенностей, атеросклероз аорты.
Данныеобщегоанализакрови:лейкоцитоз(15,3×109/л), тромбоцитоз (457×109/л), гипохромная анемия легкой степени тяжести (гемоглобин – 117 г/л, средний объем эритроцита (MCV) – 75,2 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) – 25 пг, средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC) – 31 г/дл). Активность воспалительного процесса подтверждалась и показателями концентрации фибриногена сыворотки крови (6,7 ммоль/л) и показателем С-реактивного белка (22 мг/л).
В липидном спектре – признаки дислипопротеидемии: общий холестерин – 4,5 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) – 1,8 ммоль/л, триглицериды – 2,9 ммоль/л на фоне очень низкого содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) – 0,6 ммоль/л.
Показатели глюкозы крови, билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, креатинина, мочевины, электролитов были в пределах референсных значений.
Пациенту был верифицирован диагноз острого ишемического инсульта в бассейне левой СМА, атеротромботический вариант, с правосторонним умеренным гемипарезом, дизартрией и неокклюзивным тромбозом бифуркации ОСА слева 65–70%.
На фоне проводимой терапии антиагрегантами, нейропротекторами, мембраностабилизаторами, статинами наблюдалась положительная динамика, неврологическая симптоматика не прогрессировала, пациент чувствовал себя удовлетворительно. Колитический синдром (боли по ходу поперечно-ободочной и сигмовидной кишок, диарея с примесью крови до 5 раз/сут) сохранялся. При колоноскопии были обнаружены контактная кровоточивость слизистой сигмовидной кишки, незначительное сужение просвета толстой кишки в нижней трети сигмовидной кишки и в средней и нижней трети нисходящей ободочной кишки, язвенные дефекты разнообразной формы, с боковыми ответвлениями (рельеф в виде «булыжной мостовой»). В биопсийном материале наблюдались признаки колита средней степени активности с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией в собственной пластинке, без крипт-абсцессов, с формированием щелевидных эрозий, с ненекротизирующими гранулемами.
Во взятых в динамике анализах отмечалось увеличение лейкоцитоза до 19×109/л, скорости оседания эритроцитов до 32 мм/ч, уровня СРБ до 36 мг/л, что демонстрировало усиление активности и степени тяжести иммунного воспаления в толстой кишке.
С учетом значительного регресса неврологической симптоматики (восстановление силы в правых конечностях до 4 баллов, показатели выраженности неврологического дефицита в 1 балл по шкале NIHSS, 11 баллов по Ривермид, 2 балла по шкале Рэнкина), наличия признаков тяжелой атаки БК пациент для дальнейшего лечения переведен в гастроэнтерологическое отделение.
В связи с отсутствием устойчивой клиникоэндоскопической ремиссии на фоне цитостатической терапии (азатиоприн), негативного влияния глюкокортикоидов на сердечно-сосудистые события, наличия выраженного атеросклеротического поражения БЦА, а также необходимостью постоянного приема дезагрегантов пациенту был проведен подбор генно-инженерной биологической терапии.
Пациент после перенесенного ОНМК попадает в категорию очень высокого сердечно-сосудистого риска и имеет высокую вероятность, как повторных сосудистых событий, так и смерти от них. Так как наличие у пациента БК и связанного с ним хронического воспаления, также ускоряет прогрессирование атеросклероза, в том числе и коронарного, а значит и возможность развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН), необходима терапия препаратами, которые не будут дополнительно увеличивать риск сердечно-сосудистых катастроф. Важна метаболическая нейтральность препарата, отсутствие среди побочных эффектов потенциирования повышения АД, развития и прогрессирования ХСН, кардиомиопатии, аритмий, тромбоэмболии. Учитывая все эти факторы, была инициирована терапия устекинумабом. У препарата нет отрицательных метаболических эффектов, которые есть у препаратов группы ингибиторов ФНО-α (не вызывает дислипидемию, гиперурикемию, электролитные нарушения), а также максимальный профиль сердечно-сосудистой безопасности (в клинических исследованиях побочные эффекты данной категории не выявлены, даже как редкие). Назначеную терапию устекинумабом пациент переносил удовлетворительно, с положительным клиническим эффектом.
ОБСУЖДЕНИЕ
Приведенный клинический случай интересен тем, что ишемический инсульт развился у пациента среднего возраста без традиционных факторов сердечно-сосудистого риска: у него имела место неотягощенная наследственность, отсутствие вредных привычек, повышенного уровня артериального давления, избыточного веса, высокого уровня общего холестерина и ЛПНП. Обращает на себя внимание и то, что у пациента среднего возраста выявлено выраженное атеросклеротическое поражение брахиоцефальных и интракраниальных сосудов, причем часть бляшек имела признаки нестабильности; это уже привело к развитию ишемического инсульта и может стать причиной повторных ОНМК в будущем.
Такое агрессивное течение атеросклероза может быть объяснено наличием хронического активного иммунного воспалительного процесса в кишечнике на фоне поздней диагностики БК, длительного отсутствия патогенетической терапии, а также низкой приверженности к лечению у пациента уже после постановки диагноза.
Изучению проатерогенного влияния ВЗК, ассоциированного с хроническим системным воспалением, в последнее время уделяется все больше внимания [9, 10].
Продолжающееся хроническое воспаление выступает важным фактором риска развития как первичных, так и повторных сердечнососудистых осложнений и главным образом обусловлено воспалительным процессом с участием инфламмосом NLRP32. Наиболее изученным маркером данного сигнального каскада служит высокочувствительный СРБ [11–13].
Остаточный риск воспаления, приводящий к нарушению липидного профиля, определяется уже при уровнях СРБ ≥2 мг/л, а при повышении этого маркера более 3 мг/л риск определяется как высокий [14].
Согласно литературным данным [15], СРБ как маркер системного воспаления имеет более сильную прогностическую силу в определении вероятности сердечно-сосудистых событий, чем ЛПНП. Это особенно важно для пациентов с ВЗК, которые чаще имеют более низкие уровни ЛПНП и общего холестерина, но более высокий уровень СРБ по сравнению с общей популяцией, особенно во время обострений, когда имеется активный воспалительный процесс в кишке [16–19].
Системное воспаление при ВЗК приводит к оксидативному стрессу, повышению уровня провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкинов 1, 6, 8), вазоактивных агентов (PGI2, PAF, эндотелина), что вызывает изменение гладкомышечных клеток, ремоделирование сосудистой стенки. Перечисленные механизмы обеспечивают инициацию и прогрессирование атерогенеза [20].
Хроническое воспаление обусловливает также дисбаланс в системе прокоагулянтов и ингибиторов свертывания. Увеличивается высвобождение моноцитами тканевого фактора свертывания, подавляется процесс фибринолиза, снижается количество и активность ингибиторов свертывания (протеин С, протеин S, антитромбин). Все это значительно повышает риск возникновения тромбоза в атеросклеротически измененной артерии [21, 22].
У пациентов с ВЗК значительно чаще, чем в общей популяции, встречается гипергомоцистеинемия. Под действием провоспалительных цитокинов увеличивается образование тиолактона гомоцистеина, что влечет за собой запуск процесса клеточного окисления и накопление в субэндотелиальном слое высокоатерогенных окисленных ЛПНП [23, 24].
Эндотоксины и бактериальные липополисахариды, продуцирующиеся кишечной микрофлорой, попадают в циркуляцию и также повышают активность воспалительного иммунного ответа и риск развития атеросклероза [25] у пациентов с хроническим кишечным воспалением. Все перечисленные процессы связаны с повышением риска раннего и агрессивного атеросклероза у пациентов с ВЗК, а также увеличением частоты возникновения инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых катастроф в периоды активности заболевания [26, 27].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В представленном клиническом случае интересна парадоксальность ситуации, заключающаяся в невозможности у пациентов с ВЗК достоверно оценить факторы риска сердечнососудистых событий при помощи имеющегося и общепринятого механизма – модифицированной шкалы SCORE-2. Так, при применении данной шкалы у пациента с БК, перенесшего впоследствии атеротромботический вариант ишемического инсульта, риск нефатальных и фатальных кардиоваскулярных событий составил бы не более 5%. Необходим поиск доступных и удобных маркеров угрозы развития острых сердечно-сосудистых событий у пациентов с БК и ЯК для своевременной и эффективной первичной профилактики ССЗ.
