ВВЕДЕНИЕ
Фибрилляция предсердий (ФП) – фактор высокого риска системных эмболий и непосредственная причина ишемических острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) у 30% пациентов [1–3]. В настоящее время мы располагаем четкими рекомендациями по профилактике инсульта при ФП, в которых определены критерии превентивного назначения антикоагулянтов. Эти рекомендации основаны на результатах многочисленных широкомасштабных исследований, включавших пациентов с различными коморбидными состояниями, что обусловливает их применимость к большинству больных ФП для повышения терапевтического эффекта в предупреждении ОНМК при одновременной минимизации риска кровотечений [4, 5].
Доказано снижение риска инсульта на 60–70% у больных ФП под влиянием антикоагулянтной терапии (АКТ), однако, к сожалению, абсолютное число ОНМК у этих пациентов остается немалым, что связано, помимо прочего, с фактором полиморбидности. Широко обсуждается значение превентивной терапии с точки зрения тяжести развившегося инсульта, а также функционального восстановления пациента после перенесенного ОНМК. Установлено, что прием оральных антикоагулянтов (ОАК) в рамках первичной профилактики ассоциируется с менее тяжелым ишемическим инсультом (ИИ) [6–11]. Однако влияние антикоагулянтной, равно как и антигипертензивной и гиполипидемической терапии на раннее функциональное восстановление больных с инсультом и ФП требует уточнения.
Цель исследования – уточнить взаимосвязь раннего функционального восстановления пациентов с ИИ и ФП с предшествующей превентивной терапией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Выполнен анализ данных регистра пациентов с ИИ и ФП, находившихся на лечении во 2-м неврологическом отделении ФГБНУ «Научный центр неврологии» и 10-м неврологическом отделении ФГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Виноградова Департамента здравоохранения города Москвы» в 2014–2018 гг. Исследование было одобрено комитетом по этике Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы» (протокол № 27 от 21.12.2017).
Критерии включения: возраст 18 лет и старше, мужчины и женщины, ИИ, подтвержденный данными нейровизуализации, наличие ФП.
Всего в исследовании были изучены данные 200 пациентов – 96 (48%) мужчин и 104 (52%) женщин. Возраст участников на момент включения варьировал от 33 до 93 лет (в среднем 71 ± 9 лет).
С целью верификации характера инсульта и локализации инфаркта мозга больным при поступлении проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головы (Magnetom Symphony, Siemens, напряженность магнитного поля 1,5 Т) или компьютерная томография головы (Brilliance 16P, Philips). Также всем пациентам выполнялись дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (БЦА), электрокардиография и при наличии показаний холтеровское мониторирование, эхокардиография, исследование гематологических показателей в соответствии со стандартом лечения больных инсультом.
Уточнялись характер ФП (пароксизмальная, постоянная) и ее причины (клапанная, неклапанная). Риск тромбоэмболических осложнений оценивался с помощью шкалы CHA2DS2VASc. Анализировалось предшествовавшее превентивное лечение пациентов (прием антитромботических, антигипертензивных, гиполипидемических препаратов), оценивалось качество терапии (соответствие современным рекомендациям, достижение целевых уровней липидов в сыворотке крови).
Выраженность неврологических нарушений при поступлении определялась посредством шкалы NIHSS. Для оценки степени раннего функционального восстановления больных при выписке из стационара (2–3 нед. от дебюта ОНМК) применялась модифицированную шкалу Рэнкина (mRs). В результате участники были распределены на две группы:
- 1-я группа – 117 пациентов, функционально независимых на момент выписки (mRs 0–2);
- 2-я группа – 83 пациента, нуждающихся в посторонней помощи (mRs 3–5).
Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программы Statistica 13 (StatSoft, США). Использовались методы непараметрического анализа. Категориальные и порядковые переменные представлены в виде частот и процентных долей, количественные переменные – медианы и межквартильного интервала [Mе (25%; 75%)]. Сравнение двух независимых групп проводилось с использованием U-критерия Манна – Уитни. Выполнен дискриминантный анализ с пошаговым включением переменных для верификации признаков, ассоциированных с благоприятным ранним функциональным восстановлением. Рассчитывались отношение шансов (ОШ) наступления события и 95% доверительный интервал (ДИ). Статистически значимым считался результат при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В когорте обследованных больных были представлены все основные факторы риска инсульта (табл. 1). Артериальная гипертензия (АГ) имелась практически у всех пациентов, у двух третей – атеросклероз БЦА. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I–II стадий, стабильные формы ишемической болезни сердца (стенокардия напряжения 1–3-го функционального класса, постинфарктный кардиосклероз) были выявлены у трети участников. Также часто встречались сахарный диабет (СД) 2-го типа и хроническая болезнь почек (ХБП). По данным ретроспективной оценки, до инсульта сумма баллов по шкале CHA2DS2VASc варьировала от 1 до 8, в среднем – 5 (4; 7) баллов; показатель 1 балл был лишь у 4 (2%) пациентов. Статистически значимых различий по перечисленным характеристикам между группами отмечено не было.
ОНМК с образованием инфаркта в левом полушарии головного мозга перенесли 88 (44%) больных, в правом – 69 (39,5%) и в вертебрально-базилярной системе – 43 (21,5%). Во 2-й группе инфаркт в каротидной системе локализовался чаще, чем в 1-й (р = 0,022). Инфаркт головного мозга с обратимым неврологическим дефицитом развился у 3 пациентов, у остальных наблюдалась симптоматика различной степени выраженности. При поступлении оценка неврологического дефицита по шкале NIHSS варьировала от 0 до 24 баллов, в среднем – 7 (4; 10) баллов. Исходно тяжесть симптоматики была более выраженной во 2-й группе (р < 0,0001).
До инсульта антитромботические препараты принимали 82 (41%) пациента (табл. 2), из них почти половина – тромбоцитарные антиагреганты (ААГ).
Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) назначались несколько чаще, чем антагонисты витамина К (АВК). Однако 5 из 46 пациентов принимали ОАК нерегулярно («курсом», самовольно отменяли), причем как АВК (2 пациента), так и ПОАК (3 пациента). Международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, получавших АВК, варьировало от 0,93 до 2,01 и в среднем – 1,26 (1,11; 1,64), что ниже рекомендуемого целевого диапазона гипокоагуляции (2,0–3,0). Только у 1 пациента уровень МНО соответствовал нижней границе требуемых значений.
Антигипертензивные препараты получали 52% пациентов с АГ. В 1-й группе частота назначения антигипертензивной терапии (АГТ) была выше, чем во 2-й, несмотря на сходную встречаемость и тяжесть АГ. Статины использовали единичные пациенты в обеих группах, притом что атеросклероз был верифицирован у 2/3 больных. В целом превентивное лечение в соответствии с современными стандартами (в виде комбинации ОАК, антигипертензивной и гиполипидемической терапии) получали только 7 (3,5%) больных с ФП.
Для идентификации ведущих факторов, определяющих потенциал функционального восстановления в ранние сроки инсульта (2–3 нед. от дебюта заболевания), был проведен дискриминантный анализ с пошаговым включением следующих переменных: возраста, пола, индекса массы тела (ИМТ), локализации и тяжести инсульта при поступлении, сопутствующей патологии, показателей липидного обмена и глюкозы при поступлении, превентивной терапии больных ФП до развития инсульта (табл. 3).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что, наряду с известными факторами, такими как тяжесть неврологического дефицита при поступлении (оценка по NIHSS), ИМТ, гликемия, существенное значение имеют наличие и эффективность предшествующей терапии – антитромботической, антигипертензивной и гиполипидемической. Вместе с тем обращает на себя внимание отсутствие в модели переменной «возраст».
Повышение вероятности достижения благоприятного функционального исхода ассоциировалось с наличием АГТ (ОШ 2,498; 95% ДИ: 1,401–4,454), превентивным приемом ОАК (ОШ 2,622; 95% ДИ: 1,213–5,666) либо ААГ (ОШ 2,98; 95% ДИ: 1,328–6,687), по сравнению с отсутствием предшествующего лечения антитромботическими и гипотензивными препаратами (p < 0,05). При этом влияние на раннее функциональное восстановление приема антиагрегантов и антикоагулянтов в период, предшествовавший инсульту, было сопоставимым (p > 0,05; ОШ 0,88; 95% ДИ: 0,333–2,328). Гиполипидемическая терапия также показала сопряженность с благоприятным функциональным исходом (ОШ 2,469; 95% ДИ: 0,775–7,861), однако эта ассоциация не достигла уровня статистической значимости. Это может быть обусловлено небольшим числом пациентов, принимавших статины.
ОБСУЖДЕНИЕ
Основные цели лечения больного с ОНМК могут быть определены как предупреждение смерти, повторного инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений, а также улучшение функционального исхода, достижение максимально возможной независимости в повседневной жизни [12]. Современные стратегии ведения пациентов с ОНМК включают госпитализацию в специализированное отделение, применение реперфузионных технологий (тромболизис, тромбоэкстракция), раннее назначение ацетилсалициловой кислоты (в первые 48 ч), раннее начало вторичной профилактики и осуществление реабилитационных мероприятий [13]. Интенсификация лечебных процессов в остром периоде инсульта доказала свою эффективность, что привело прежде всего к снижению летальности и определенным успехам в активизации больных.
Вместе с тем успехи ранней реабилитации связаны не только с особенностями и тяжестью инсульта, но и состоянием пациента, в первую очередь с наличием и компенсацией коморбидной патологии. В последние годы исследователи уделяют внимание потенциалу превентивного медикаментозного лечения в отношении улучшения исходов инсульта. В частности, установлено благоприятное влияние регулярной АКТ при ФП на тяжесть ИИ. Среди механизмов, определяющих этот эффект, рассматривают формирование инфарктов меньшего объема, улучшение состояния церебральной микроциркуляции [6, 8–11].
В нашем исследовании среди факторов, ранее доказавших связь с ранним функциональным исходом после инсульта (тяжесть симптоматики в соответствии с оценкой по NIHSS, обусловленная локализацией и обширностью инфаркта мозга, ИМТ, АГ, уровень глюкозы), выявлена значимость предшествующей антигипертензивной и антитромботической терапии, показателей липидного обмена.
Вместе с тем антигипертензивное лечение получала только половина исследованных пациентов с АГ, антикоагулянты – 23%, а статины – всего 8,5%, несмотря на распространенность среди них СД (22,5%), атеросклероза БЦА (68,5%), ишемической болезни сердца (30%). Другими словами, в целом превентивное лечение не соответствовало стандартам ведения пациентов с ФП и коморбидной патологией.
Благоприятное влияние превентивной АКТ на раннее функциональное восстановление объяснимо за счет отмеченных выше факторов. Столь же значимым является эффект антитромбоцитарных антиагрегантов: это обусловлено совокупным эффектом ацетилсалициловой кислоты не только как антитромботического препарата, но и средства эндотелио- и нейропротекции, воздействующего на механизмы воспаления, что актуально для нейропластичности [14, 15]. Для пациентов с ФП в рамках антитромботической профилактики инсульта альтернативы ОАК в настоящее время не существует. Однако наши данные о позитивном влиянии ААГ на функциональное состояние в ранние сроки после ИИ можно экстраполировать на больных, нуждающихся в лечении тромбоцитарными антиагрегантами.
Кроме того, необходимо акцентировать внимание на значимости лечения АГ не только как элемента профилактики инсульта, но и как фактора, сопряженного с лучшим восстановлением больного. По-видимому, механизмы позитивного влияния АГТ также представлены их воздействием на многогранные функции сосудистого эндотелия (антитромботический, противовоспалительный, вазодилатирующий эффекты), что ассоциируется с активацией процессов нейропластичности, учитывая структурно-функциональную сопряженность нейроваскулярной единицы [16, 17]. Несомненно, важную роль играет оптимальный выбор антигипертензивных средств, и приоритет здесь принадлежит препаратам, влияющим на ренин-ангиотензиновую систему.
Включение в многофакторную модель показателей липидного профиля также связано с их ролью как факторов атерогенеза и воздействием на механизмы функционирования эндотелия. Соответственно в аспекте позитивного влияния на раннее функциональное восстановление больных с ИИ необходимо рассматривать возможности превентивной гиполипидемической терапии, учитывая множественные плейотропные эффекты статинов [18–20]. Кроме того, предшествующее лечение статинами ассоциировалось с более низкой госпитальной летальностью больных с инсультом [20]. Martínez-Sanchez P. et al. показали, что предшествующая терапия статинами служит независимым предиктором благоприятного функционального исхода при выписке у пациентов с ИИ (ОШ 2,08; 95% ДИ: 1,39–3,1), прежде всего при атеротромботическом (ОШ 2,79; 95% ДИ: 1,33–5,84) и лакунарном (ОШ 2,28; 95% ДИ: 1,15–4.52) подтипе, но не при кардиоэмболическом или инсульте другой этиологии [21]. В нашем исследовании не было обнаружено статистически значимого улучшения раннего функционального восстановления у больных с ФП, у которых ИИ, как правило, связан с кардиогенной эмболией, однако мы полагаем, что это в значительной степени обусловлено низкой частотой применения статинов. Принимая во внимание распространенность атеросклероза БЦА, ишемической болезни сердца у больных ФП и их вклад в повышение риска инсульта (что наглядно демонстрирует шкала CHA2DS2VASc), следует инициировать более широкое назначение статинов. Это необходимо не только с точки зрения влияния на механизмы нейропластичности, но в первую очередь для улучшения отдаленного прогноза – снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, соответствие превентивного лечения с использованием ОАК, антигипертензивных средств современным рекомендациям по ведению пациентов с ФП не только снижает риск инсульта, но и ассоциируется с более благоприятным ранним функциональным восстановлением пациентов. Возможности влияния гиполипидемической терапии на ранние исходы больных с кардиоэмболическим инсультом нуждаются в уточнении, в том числе в исследованиях, включающих пациентов с ФП.
