ВВЕДЕНИЕ
За последние 150 лет средняя продолжительность жизни человека увеличилась с 45 до 85 лет, однако сроки репродуктивного старения остались относительно постоянными [1]. Время наступления менопаузы служит показателем функции яичников и имеет важные последствия для здоровья. Средний возраст естественной менопаузы составляет 50,5 года, существенно различаясь среди расовых, этнических и региональных групп [2]. Наступление менопаузы значимо влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и переломов. Эти риски особенно высоки среди женщин, столкнувшихся с менопаузой в раннем возрасте из-за длительного периода дефицита эстрогенов [3].
Менопаузу в возрасте до 40 лет обычно обозначают как преждевременную [4], однако, согласно мнению экспертов Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society), первичная недостаточность яичников (ПНЯ) является наиболее подходящим термином для обозначения потери функции яичников, поскольку он не указывает на необратимость этих изменений [5]. Менопауза, которая наступает между 40 и 45 годами, называется ранней (РМ) [4, 5]. Глобальная распространенность ПНЯ достигает 3,7%, РМ – 12,2% [6]. Статистических данных о распространенности этих состояний в России нет.
ПНЯ и РМ ассоциированы с повышенным риском смертности от всех причин, кардиоваскулярных заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, депрессии, остеопороза и переломов [5, 7–10]. В проспективном исследовании Moberg L. et al., в которое вошли 18 326 женщин с 1991 по 2016 г., было установлено, что РМ увеличивает вероятность будущих переломов на 14%. Кроме того, были выявлены факторы, дополнительно повышающие опасность развития таких последствий. Так, на фоне курения их риск возрастает на 12–14%. Положительный семейный анамнез переломов и предшествующие переломы также связаны с риском их возникновения в будущем, при этом наличие такого эпизода в анамнезе увеличивает угрозу будущего перелома до 64% [11].
В патогенезе перечисленных заболеваний лежит постепенное снижение, а затем «выключение» функции яичников с постепенным развитием гипергонадотропного гипогонадизма [4]. Постменопаузальный остеопороз в значительной степени выступает следствием как количественных, так и качественных изменений костей, вызванных дефицитом эстрогенов. Кость представляет собой сильную эстроген-зависимую ткань. Эстрогены играют важную роль в приобретении и поддержании минерального состава костной ткани на протяжении всей жизни. Физиологически эстрогены ингибируют дифференцировку и активность остеокластов путем прямого воздействия на остеобласты через специфический рецептор (ERα), а также опосредованно через предшественников остеокластов и Т-лимфоцитов. Кроме того, они поддерживают активность костеобразования, в частности, за счет снижения апоптоза остеобластов и остеоцитов. В период менопаузы основным последствием дефицита эстрогенов становится усиление активности резорбции кости при относительном дефиците костеобразования. Это влечет за собой ускорение потери костной массы и изменения микроархитектуры с дезорганизацией, истончением и разрывом костных трабекул, что способствует повышению риска переломов [12, 13].
На сегодняшний день предлагается несколько вмешательств для оптимизации здоровья костей и сердечно-сосудистой системы женщин с менопаузой, включая изменение образа жизни, коррекцию питания, гормональную и негормональную терапию. При этом следует отметить недостаточный уровень диагностирования ПНЯ у женщин, имеющих это заболевание, и низкую частоту назначения им гормонального лечения: например, в исследовании Коваленко И.И. с соавт. (2018) соответствующие показатели составили 37 и 17% [14]. Учитывая сказанное, представляется интересным нижеприведенное описание клинических наблюдений за сестрами-тройняшками: все они имели диагноз преждевременной или ранней менопаузы, а также неоднократные низкоэнергетические переломы в анамнезе, однако ни одной из них не была предложена своевременная терапия указанных состояний.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ
Наблюдение № 1
Пациентка Н., 67 лет, обратилась к эндокринологу амбулаторно в августе 2023 г. Осмотр с разрешения больной проводился в присутствии ее дочери, так как самостоятельное передвижение Н. было затруднено. На момент осмотра жалобы пациентки, помимо затруднений в самостоятельном перемещении, ограничения подвижности и постоянной необходимости в сопровождении, включали боли в области грудного и поясничного отделов позвоночника (постоянные, ноющие, усиливающиеся при повороте тела), болевые ощущения в локтевых суставах в утреннее время, уменьшение роста на 6 см.
Анамнез заболевания: с 49-летнего возраста перенесла пять низкоэнергетических переломов (в 49 лет – левой лучевой кости, в 54 года – правой лучевой кости, в 57 лет –костей правого запястья, в 65 лет – правой лучевой кости, в 66 лет – компрессионный перелом позвонка L5). В 39 лет у Н. наступила преждевременная менопауза. Пациентка регулярно наблюдалась у гинеколога, однако вопрос менопаузальной гормональной терапии (МГТ) с ней не обсуждался. Также она неоднократно наблюдалась и проходила лечение у травматологов, эндокринологов, которые исключили вторичные причины остеопороза: миеломную болезнь, заболевания крови, желудочно-кишечного тракта, гиперпаратиреоз, гиперкортицизм, прием препаратов, влияющих на костный обмен. Возможность назначения препаратов для терапии остеопороза с пациенткой также не обсуждалась.
Сопутствующие заболевания: бронхиальная астма, смешанная форма, среднетяжелое течение, вне обострения, гипертоническая болезнь II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений 3, многоузловой зоб, эутиреоз (результаты тонкоигольной аспирационной биопсии узла щитовидной железы: Bethesda II – доброкачественный узел, риск злокачественности 0–3%), варикозная болезнь вен нижних конечностей, тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей от 2010 г., хроническая венозная недостаточность 1-й степени. С 2016 г. Н. на постоянной основе получала ингаляционную (будесонид + формотерол, тиотропия бромид), секретолитическую терапию (ацетилцистеин), блокаторы кальциевых каналов (верапамил), а также комбинацию гиполипидемических препаратов (розувастатин + эзетемиб). В течение последних 10 лет у кардиолога не наблюдалась.
Анамнез жизни: родилась доношенной в срок, вес при рождении не знает. Является ребенком от многоплодной беременности (три плода женского пола). Росла и развивалась нормально. Образование среднее. Аллергологический анамнез не отягощен.
Менархе наступило в 13 лет. В течение жизни были одна беременность и одни роды. Наследственность по родителям, со слов пациентки, не отягощена. Вредные привычки отрицает.
Объективный статус: общее состояние пациентки удовлетворительное. Максимальный рост в молодом возрасте (25 лет) – 164 см, на момент осмотра – 158 см, т. е. суммарное уменьшение роста за 42 года составило 6 см. Масса тела 57 кг, индекс массы тела (ИМТ) 22,8 кг/м2. Кожные покровы и слизистые чистые, обычного цвета и влажности. Стрий нет, гиперпигментации отсутствуют. Пульс 67 уд./мин., ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальное давление (АД) 125/80 мм рт. ст. Тоны сердца ясные, чистые, шумов нет. Грудная клетка правильной формы. Частота дыхательных движений (ЧДД) 16 в минуту. Дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет. Вторичные половые признаки соответствуют полу и возрасту. Щитовидная железа не увеличена, однородна, мягко-эластичной консистенции. Живот мягкий, безболезненный.
При лабораторном исследовании в показателях общего и биохимического анализов крови (натрий, калий, кальций общий, кальций ионизированный, мочевина, креатинин и расчетная скорость клубочковой фильтрации, глюкоза венозной крови, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, С-реактивный белок, общий холестерин) отклонений от нормы не выявлено. При дополнительном исследовании обнаружено повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) до 10,27 пмоль/л (при верхней референсной границе лаборатории 9,4 пмоль/л). Выявлен дефицит витамина D: уровень 25-ОН витамина D3 – 18 нг/мл.
Инструментальное исследование: в 67-летнем возрасте пациентке впервые была выполнена денситометрия, по результатам которой установлено уменьшение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника до -4,1 SD, в шейке бедра -3,3 SD, в лучевой кости -3,9 SD.
Пациентке был поставлен диагноз.
Основной: тяжелый постменопаузальный остеопороз с патологическими переломами.
Фоновые заболевания: преждевременная менопауза, дефицит витамина D, вторичный гиперпаратиреоз.
Осложнения основного и фоновых заболеваний: низкоэнергетический закрытый перелом правой лучевой кости от 2005 г., низкоэнергетический закрытый перелом левой лучевой кости от 2010 г., низкоэнергетический закрытый перелом костей правого запястья от 2013 г., низкоэнергетический закрытый перелом правой лучевой кости от 2021 г., компрессионный перелом поясничного отдела L5 от 2022 г.
Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II стадии, контролируемая артериальная гипертензия, риск сердечно-сосудистых осложнений 3, атеросклероз брахиоцефальных артерий (гемодинамически незначимый), варикозная болезнь вен нижних конечностей, тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей от 2003 г., хроническая венозная недостаточность 1-й степени, хроническая обструктивная болезнь легких (вне обострения) бронхиальная астма (смешанная форма, вне обострения), бронхоэктазы язычковых сегментов левого легкого, тромбоэмболия легочной артерии мелких ветвей с инфаркт-пневмонией с обеих сторон от 2010 г., желчнокаменная болезнь, хронический калькулезный холецистит (вне обострения).
Тактика ведения и лечения. В августе 2023 г. Н. госпитализировали в отделение эндокринологии Научно-клинического центра эндокринологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, где ей была проведена парентеральная терапия препаратом золедроновой кислоты 5 мг/100 мл – 100 мл. Даны рекомендации по наблюдению у профильных специалистов, питанию и физической активности, назначен прием препаратов кальция и колекальциферола в постоянном режиме.
В декабре 2023 г. выполнено контрольное обследование, при лабораторном исследовании показателей общего и биохимического анализов крови отклонений от нормы не найдено. Уровень ПТГ составил 6,19 пмоль/л (референс 2,0–9,4 пмоль/л), 25-ОН витамина D3 – 36,0 нг/ мл. Таким образом, на фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика в виде снижения ПТГ и повышения 25-ОН витамина D3. Пациентке даны рекомендации по приему кальция и препаратов колекальциферола в поддерживающей дозе.
По совету пациентки Н., на амбулаторный прием к эндокринологу обратились ее сестры, описание клинических кейсов которых представлено далее.
Наблюдение № 2
Пациентка Л., 67 лет, обратилась с жалобами на уменьшение роста на 10 см, трудности в передвижении, тремор правой руки.
Анамнез заболевания: за 6 лет до обращения перенесены два низкоэнергетических перелома (в 61 год – перелом правой лучевой кости, перелом костей таза). В 39 лет у Л. наступила преждевременная менопауза, МГТ не назначалась. Пациентка так же, как и ее сестра, неоднократно наблюдалась у травматологов, однако консультация эндокринолога и возможность назначения терапии для лечения остеопороза не обсуждались, вторичные формы остеопороза были также исключены.
Сопутствующие заболевания отрицает. Со слов пациентки, в 2005 г. она перенесла трепанацию черепа по поводу липомы.
Анамнез жизни: родилась доношенной в срок, вес при рождении не помнит. Образование среднее. Аллергологический анамнез не отягощен. Вредные привычки отрицает.
Менархе наступило в 13 лет, в течение жизни были две беременности, двое родов.
Объективный статус: общее состояние пациентки удовлетворительное. Максимальный рост в молодом возрасте (25 лет) – 170 см, при измерении роста во время осмотра – 160 см (уменьшение роста за 42 года на 10 см). Масса тела 62 кг, ИМТ 24,2 кг/ м2. Кожные покровы обычного цвета и влажности. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, звучные. Пульс 67 в минуту, ритмичный, АД 120/80 мм рт. ст. Отеков нет. Щитовидная железа нормальных размеров, однородная.
При лабораторном исследовании показателей общего и биохимического анализов крови отклонений от нормы не выявлено. По данным дополнительного исследования, уровень ПТГ находится в референсном интервале (7,63 пмоль/л при верхней референсной границе лаборатории до 9,4 пмоль/л). Зафиксирован дефицит витамина D: уровень 25-ОН витамина D3 – 13,4 нг/мл.
По результатам денситометрии, T-критерий снижен, максимально в L2 – до -4,1 SD.
Пациентке был установлен диагноз: тяжелый постменопаузальный остеопороз с патологическими переломами, дефицит витамина D. Рекомендованы выполнение стандартной рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции, консультация невролога по поводу тремора. Назначены прием препаратов кальция и колекальциферола, парентеральная терапия бисфосфонатами.
Наблюдение № 3
Пациентка М., 67 лет, обратилась с жалобами на постоянные боли в поясничной области, уменьшение роста на 3 см.
Анамнез заболевания: известно о трех низкоэнергетических переломах (в 53 года – правой лучевой кости, в 58 лет – правой плечевой кости, в 63 года – левой лучевой кости). Менопауза наступила в 40-летнем возрасте, что соответствует РМ. МГТ пациентка не получала. Так же, как и сестры, М. неоднократно консультировалась у травматологов, гинекологов, но не направлялась к эндокринологу, и возможность назначения терапии для лечения остеопороза с ней не обсуждалась.
Сопутствующие патологии: бронхиальная астма, гипертоническая болезнь, хронический гастрит. В 66 лет перенесла острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу в базальных ядрах слева.
Анамнез жизни: родилась доношенной, вес при рождении не помнит. Вредные привычки отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен. Менархе наступило в 14 лет, в течение жизни – одна беременность, одни роды.
Объективный осмотр: общее состояние пациентки удовлетворительное. Максимальный рост в молодом возрасте (25 лет) – 166 см, при осмотре – 163 см (общее уменьшение роста за 42 года – на 3 см). Масса тела 64 кг, ИМТ 24 кг/ м2. Кожные покровы обычного цвета, влажности. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, чистые. Пульс 62 в минуту, ритмичный. АД 130/80 мм рт. ст. Отеков нет. Щитовидная железа не увеличена, однородна при пальпации.
При лабораторном исследовании показателей общеклинического и биохимического анализов крови отклонений от нормы не обнаружено. Выявлена недостаточность витамина D: уровень 25-ОН витамина D3 – 29,6 нг/мл. Паратиреоидный гормон – в пределах референсного интервала (7,4 пмоль/л при верхней референсной границе лаборатории до 9,4 пмоль/л). Дополнительно оценен уровень тиреотропного гормона, который также оказался в рамках референсных значений (1,29 мкМЕ/мл).
По данным денситометрии, T-критерий снижен: в L1–L4 его показатель составил -4,0 SD (максимально в L2 – до -4,2 SD), в лучевой кости – -4,8 SD.
Пациентке был установлен диагноз.
Основной: тяжелый постменопаузальный остеопороз с патологическими переломами, РМ, недостаток витамина D.
Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая артериальная гипертензия, риск сердечно-сосудистых осложнений 4, ОНМК по ишемическому типу в базальных ядрах слева от 24.02.2022, бронхиальная астма аллергической формы, средней степени тяжести, контролируемое течение, легочная гипертензия 1-й степени, митральная недостаточность 1-й степени.
Пациентке рекомендованы оценка уровня паратиреоидного гормона, рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции. Назначены прием препаратов кальция и колекальциферола, терапия бисфосфонатами. Лечение по поводу сопутствующих заболеваний сохранено в прежнем объеме (будесонид + формотерол, эналаприл), даны рекомендации относительно дообследования и коррекции терапии по показаниям.
Сравнительная характеристика наблюдавшихся пациенток представлена в таблице.
ОБСУЖДЕНИЕ
РМ и ПНЯ значительно увеличивают вероятность развития остеопороза у женщин. К сильным предикторам ПНЯ и РМ относятся семейный анамнез преждевременной или ранней менопаузы, рождение ребенка от многоплодной беременности и некоторые специфические генетические варианты [5]. РМ у матери, сестры, тети или бабушки связана с шестикратным увеличением вероятности возникновения этого заболевания. Риск РМ наиболее высок среди женщин, у которых есть сестра или несколько родственниц с РМ (вероятность в 9–12 раз выше), а также у тех, у кого в семейном анамнезе имеет место ПНЯ (в 8 раз выше) [5].
Рождение от многоплодной беременности также может играть роль в развитии ПНЯ и остеопороза у пациентки. Реестры близнецов в Великобритании и Австралии свидетельствуют, что распространенность ПНЯ у близнецов в 3 раза, а РМ в 5 раз выше, чем у населения в целом [5]. При этом частота встречаемости ПНЯ у монозиготных и дизиготных близнецов схожа. Показано, что если у одной из близняшек менопауза наступает до 40 лет, то у ее однояйцевой сестры вероятность наступления менопаузы в том же возрасте почти в 7 раз выше. Результаты исследования, выполненного британским биобанком, также демонстрируют, что рождение ребенка от многоплодной беременности ассоциировано с повышением вероятности РМ на 50% [5]. Выдвинута гипотеза, согласно которой недостаточный внутриутробный рост, проявляющийся в низком весе при рождении, может приводить к уменьшению максимального количества примордиальных фолликулов, что, в свою очередь, может быть связано с более ранней менопаузой во взрослой жизни. Вместе с тем получены свидетельства того, что близнецы с развившейся ПНЯ были тяжелее при рождении, чем близнецы с нормальным или более поздним возрастом наступления менопаузы [15]. Необходимы дальнейшие исследования для изучения механизмов, лежащих в основе более высокой угрозы развития ПНЯ и соответствующих рисков у близнецов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
РМ и ПНЯ существенно повышают риск развития остеопороза. Важный вклад в этот процесс вносят как наследственность, так и возможные нарушения внутриутробного развития, особенно у детей, рожденных от многоплодной беременности. Это подчеркивает необходимость особого внимания к женщинам из групп риска, включая тех, у кого есть семейная история РМ, и проведения профилактических мероприятий для снижения вероятности остеопороза.
Лечение данных состояний требует мультидисциплинарного подхода с участием эндокринолога, гинеколога, травматолога для своевременного решения вопроса о назначении менопаузальной гормональной терапии и терапии остеопороза, что позволит не только предотвратить развитие осложнений, но и повысить качество жизни пациенток в целом.
Информированное согласие
От пациенток было получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию результатов обследования и лечения.
