ВВЕДЕНИЕ
Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани и структурным разрушением, что приводит к повышенному риску переломов. Остеопорозом, по оценкам специалистов, страдают более 200 млн женщин и мужчин во всем мире, преимущественно в возрасте старше 60 лет [1]. Существует две формы заболевания:
- первичный остеопороз, включающий ювенильный, постменопаузальный, мужской и старческий остеопороз;
- вторичный остеопороз, обусловленный большим количеством заболеваний и лекарственных препаратов [2].
К распространенным состояниям, связанным со вторичным остеопорозом и повышенным риском переломов, относятся эндокринные расстройства, заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др. Обычное явление – лекарственный остеопороз, который может быть вызван различными фармакологическими агентами, в том числе теми, что используются для лечения эндокринных заболеваний, болезней центральной нервной системы, иммунных, сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных патологий.
Патофизиологическим процессом, лежащим в основе остеопороза, является дисбаланс ремоделирования кости с повышенной резорбцией скелета. Это приводит к увеличению активности остеокластов и/или уменьшению количества остеобластов, что может повлечь за собой снижение прочности и массы костей, а также повышенную склонность к переломам. Переломы бедра, позвонков и предплечья – наиболее частые переломы у пациентов с остеопорозом, хотя результатом этого заболевания могут быть и переломы других частей тела [3].
Известно, что дефицит эстрогена и воспалительные состояния приводят к резорбции костей в основном за счет увеличения выработки воспалительных цитокинов, которые вызывают увеличение продукции, активации и выживаемости остеокластов. Лимфоциты T-helper (Th) 17 играют центральную роль в процессе ускоренной потери костной массы при менопаузе. Регуляторные Т-клетки (Tregs), оказывающие подавляющее действие на продукцию эффекторных цитокинов, вмешиваются в контроль резорбции костей за счет продукции остеопротекторных цитокинов, включая трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), интерлейкин-4 (ИЛ-4) и ИЛ-10, и подавления образования остеокластов [2].
Остеопороз обычно считается заболеванием, поражающим женщин, поскольку мужчины не испытывают быстрой генерализованной потери костной массы после менопаузы. Вместо этого у мужчин происходит более постепенная и менее серьезная потеря костной массы, которая обычно начинается к шестому десятилетию жизни. Уровень смертности, связанной с остеопоротическими переломами, у мужчин намного выше, чем у женщин [1]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что остеопороз может быть серьезной проблемой для здоровья не только женщин, но и мужчин.
При этом показано, что более чем у 50% пожилых людей имеются три и более хронических заболеваний [1]. Проблема коморбидности/мультиморбидности имеет особое социальное и медицинское значение в тех случаях, когда комбинированные нозологии оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов, а их наличие сильно коррелирует со смертностью.
В исследованиях наиболее часто встречается коморбидное сочетание остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и их сочетанием, аритмиями и др.), дегенеративными поражениями суставов, бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [2]. Коморбидная патология может способствовать прогрессированию остеопороза.
В рамках настоящего литературного обзора рассмотрены наиболее часто встречающиеся коморбидные заболевания, напрямую или косвенно влияющие на течение остеопороза и прогрессирование переломов.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ И ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Пациенты с ССЗ (атеросклерозом, включая ишемическую болезнь сердца, артериальной гипертензией, инфарктом мозга и др.) имеют более высокий риск потери костной массы. Остеопоротические переломы и события, связанные с ССЗ, – ключевые причины заболеваемости и преждевременной смертности у пожилых людей. Традиционно остеопороз и ССЗ считались не взаимосвязанными, а их сосуществование приписывалось независимым возрастным процессам. Однако в последнее время появляется все больше биологических и эпидемиологических данных, подтверждающих ассоциацию между этими состояниями, выходящую за рамки возраста. Предполагается, что в патогенез остеопороза и ССЗ вовлечены общие молекулярные, клеточные и биохимические процессы [3]. И ССЗ, и остеопороз связаны с аутоиммунными и воспалительными ревматическими заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, спондилоартропатии или системная красная волчанка [4].
Риск ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта выше у пациентов с остеопоротическим переломом или низкой минеральной плотностью костей в анамнезе, чем у пациентов, не страдающих остеопорозом. С другой стороны, пациенты с кардиоваскулярными заболеваниями подвержены более высокому риску потери костной массы и остеопоротических переломов. Связь между остеопорозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями частично объясняется общими распространенными факторами риска, такими как недостаток эстрогена у женщин, курение, низкая физическая активность и диабет. Недавние исследования показали, что возникновение остеопороза сильно коррелирует со значительными изменениями в сосудистой сети кости, что проявляется в заметном сокращении внутрикостных сосудистых сетей и низкой перфузии костей [5]. Повышение уровней остеопротегерина, склеростина или FGF-23 может объяснять и прогнозировать возникновение как остеопоротических переломов, так и сердечно-сосудистых событий [6].
С каждым годом увеличивается количество пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и остеопорозом. Обширные эпидемиологические данные предполагают существование взаимосвязи между этими заболеваниями, хотя основные механизмы остаются плохо определенными. У пациентов с АГ избыточная секреция кальция с мочой вызывает вторичный паратиреоз, повышая уровень кальция в сыворотке за счет его высвобождения из костей, что может ускорить развитие остеопороза. В этом аспекте интересны несколько сообщений о том, что антигипертензивные препараты, особенно тиазиды, увеличивают минеральную плотность костей и снижают частоту переломов костей [7].
Кроме того, продемонстрировано, что ренин-ангиотензиновая система может быть вовлечена в процесс остеопороза. Ангиотензин II значительно индуцирует экспрессию RANKL (активатора рецептора лиганда NF-κB) в остеобластах, что приводит к активации остеокластов; при этом данные эффекты полностью блокировались блокадой рецептора ангиотензина II 1-го типа. Совсем недавно сообщалось, что блокада рецепторов ангиотензина клинически снижает частоту переломов костей. Ренин-ангиотензиновая система может быть общей молекулой, регулирующей развитие как АГ, так и остеопороза [8].
Большую часть коморбидных состояний составляют патологии системы кровообращения и опорно-двигательного аппарата, особенно сочетание ИБС и остеопороза. Остеопороз и ИБС – два основных заболевания, которые приводят к значительной заболеваемости и смертности среди пожилых людей [9].
Изменения уровня эстрогена, вызванные менопаузой или старением, могут напрямую влиять на стенки кровеносных сосудов и метаболизм костей. Кости и кровеносные сосуды считаются важными мишенями для эстрогена, который может улучшать функцию эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток сосудов, ингибировать агрегацию тромбоцитов и влиять на реакцию кровеносных сосудов на повреждение. Точно так же эстроген в сыворотке может снижать количество и активность остеокластов и подавлять резорбцию костей. Уменьшение уровня эстрогена приводит к усилению резорбции костей. Кроме того, его снижение может вызвать увеличение провоспалительных цитокинов, которые связаны с потерей костной массы и тяжелым артериосклерозом [2].
РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ И РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Рассеянный склероз (РС) – заболевание ЦНС, которое чаще всего развивается в возрасте 20–40 лет. Появляется все больше свидетельств того, что он связан с повышенным риском остеопороза и переломов. Развитие остеопороза у больных РС может быть связано с кумулятивным действием различных факторов [10]. Функциональные нарушения приводят к повышенному риску падений, что в сочетании с потерей и ухудшением качества костной массы может увеличить частоту переломов костей у лиц с РС.
Ревматоидный артрит (РА) – системное хроническое воспалительное заболевание, которое поражает диартродиальные суставы и связано с инвалидностью, наличием множественных сопутствующих патологий и сокращением продолжительности жизни. Остеопороз у больных РА – одно из самых серьезных осложнений течения заболевания. При РА у всех возрастных групп отмечено 2–3-кратное увеличение частоты остеопороза. Механизмы, участвующие в патогенезе РА-ассоциированного остеопороза, сложны. Очевидно, что пути RANK/RANKL/OPG и Wnt/DKK-1/sclerostin играют решающую роль в развитии системных и местных реакций, а также способствуют развитию эрозирования костей. Кроме того, различные провоспалительные цитокины, участвующие в патогенезе РА, такие как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО- α), ИЛ-6 и ИЛ-17, среди прочего имеют большое значение в регуляции гомеостаза костей. Несмотря на то что эти механизмы сложны и противоречивы, нацеливание на эти молекулы явно обеспечивает резкое прекращение рентгенологического прогрессирования РА, а также улучшение инвалидности и качества жизни у пациентов с этим заболеванием [11].
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Несколько исследований связали сахарный диабет (СД) с повышенным риском переломов костей. Пациенты с СД 1-го типа имеют более низкую минеральную плотность костей, а при СД 2-го типа наблюдается повышенный риск переломов, несмотря на нормальную или высокую минеральную плотность костей, измеренную с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.
Предполагаются различные механизмы патофизиологии заболевания костей у пациентов с СД. Вовлеченные механизмы включают изменения микрососудов, накопление конечных продуктов гликирования и нарушения функции остеобластов-остеокластов с увеличением склеростина, снижением инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), снижением остеокальцина и другими молекулярными изменениями, ведущими к снижению метаболизма костной ткани и изменению ее качества. К другим факторам риска осложнений остеопороза на фоне СД можно отнести повышенный риск падений, связанных с диабетической невропатией и ретинопатией [12].
ХРОНИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
К числу сопутствующих заболеваний, ассоциированных с повышенным риском переломов, относятся также экзема, аллергия на пыльцу, астма и хронические респираторные заболевания. Первоначально единственной клинической корреляцией между остеопорозом и хроническими заболеваниями дыхательных путей считалась длительная стероидная терапия, но недавно был описан и ряд других соответствующих взаимосвязей. Например, связующим звеном между метаболизмом костей и атопией может выступать влияние модификаторов лейкотриенов и антигистаминов на формирование и резорбцию костей. Различные функции и молекулы, такие как факторы транскрипции, хемокины, цитокины и сигнальные молекулы, являются общими для костей и иммунной системы. Иммунные и костные клетки взаимно регулируют друг друга и кроветворение. Тесное взаимодействие двух систем приводит к тому, что болезнь одной влияет на другую. Исследования подчеркивают роль воспалительного ответа при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей в развитии остеопороза.
Астма – хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся различной обструкцией дыхательных путей и гиперреактивностью бронхов. Глюкокортикостероиды (ГКС) являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для лечения персистирующей астмы, при этом использование ингаляционных ГКС сопряжено с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с системными лекарственными формами. В то же время существуют опасения, что длительное использование даже средних или высоких доз ингаляционных ГКС может сопровождаться системными нежелательными явлениями, такими как снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), переломы и остеопороз [13].
При ХОБЛ остеопороз встречается чаще, чем при астме; частично это объясняется тем, что у пациентов с ХОБЛ наблюдается более высокий системный воспалительный ответ. При системном воспалении костные стромальные клетки и моноциты секретируют цитокины, такие как ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-17, которые, в свою очередь, увеличивают продукцию как RANKL, так и OPG, но с доминирующим влиянием на RANKL. Эти цитокины изменяют баланс оси OPG/RANK/RANKL в сторону RANKL, что влечет за собой усиление резорбции кости и снижение прочности кости [14].
К факторам риска, объясняющим большую частоту остеопороза у пациентов с ХОБЛ, относят старение, курение, отсутствие физической активности, системное воспаление, недоедание, низкий индекс массы тела, гипогонадизм, дефицит витамина D и частое использование ГКС. У пациентов с другими хроническими заболеваниями легких также наблюдается повышенная встречаемость этого заболевания. Сообщалось о высокой распространенности остеопороза и остеопении среди пациентов с запущенными заболеваниями легких (муковисцидозом, идиопатическим фиброзом легких и др.), ожидающих трансплантации легких [12]. У пациентов с ХОБЛ особенно важно предотвратить переломы позвонков, поскольку они могут привести к снижению форсированной жизненной емкости легких. Кроме того, остеопоротические переломы бедра при ХОБЛ обусловливают повышенный операционный риск.
Пациенты с тяжелой астмой, ACOS (синдромом сочетания астмы и ХОБЛ) и/или одновременным введением ингаляционных ГКС могут иметь немного более высокий риск остеопоротических переломов, а распространенность остеопороза у пациентов с тяжелой астмой и ACOS выше по сравнению со здоровым контролем. Это может быть обусловлено курением, малоподвижным образом жизни, более сильным системным воспалением и необходимостью частого прерывистого или непрерывного использования высоких доз ингаляционных ГКС [13].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, имеются убедительные доказательства связи между остеопорозом и рядом других заболеваний. Однако различные методы и характеристики популяций в опубликованных исследованиях пока ограничивают надежность полученных результатов. Лечение остеопороза после постановки диагноза вряд ли способно вернуть исходную плотность костной ткани пациента. Следовательно, профилактика и раннее лечение этого заболевания после выявления основных факторов риска – лучший терапевтический подход. Кроме того, ранняя диагностика и лечение остеопороза предотвращают риск перелома в будущем. В то же время на сегодня по-прежнему существует практическая проблема применения процедуры скрининга ко всем пациентам с коморбидными заболеваниями, напрямую или косвенно влияющими на течение остеопороза и прогрессирование переломов, что определяет необходимость проведения дальнейших профильных исследований.
