ВВЕДЕНИЕ
Изучению особенностей артериальной гипертензии (АГ) при сахарном диабете 2-го типа (СД 2) посвящен ряд клинических исследований [1], есть отдельные разделы в клинических рекомендациях на эту тему, тогда как проблеме ортостатической гипотензии (ОГ) уделяется недостаточно внимания. В то же время ОГ у пациентов с СД встречается чаще, чем в популяции [2]. По данным вторичного анализа исследования ACCORD, распространенность ОГ в группе больных СД составила 22 против 13% в группе без СД, при этом диабет был связан с повышенной вероятностью ОГ (отношение шансов 1,84; 95% доверительный интервал: 1,30–2,59; p = 0,001) [3].
ОГ отрицательно влияет на качество жизни, может приводить к травматическим падениям, сокращает продолжительность жизни, увеличивает риск развития различных, преимущественно сердечно-сосудистых, заболеваний, признается фактором долгосрочного риска деменции [4, 5].
В связи с этим изучение ОГ, ее патогенетических механизмов, факторов риска и определение тактики ведения имеют большое практическое значение. Установление предпосылок развития ОГ могло бы использоваться в разработке программ скрининга и клинической практике для более эффективного выявления данной категории пациентов. Важно, что некоторые группы больных могут иметь специфичные факторы развития ОГ.
ОГ рассматривается как одно из клинических проявлений кардиоваскулярной формы автономной (вегетативной) нейропатии при СД [6], которая является результатом сложных взаимодействий между гликемическим контролем, продолжительностью заболевания, уровнями артериального давления (АД), микрососудистыми изменениями и связана со старением и гибелью нейронов [7]. СД выступает фактором риска ОГ вследствие повышения жесткости артериальной стенки, что, в свою очередь, уменьшает вазореактивность сосудистого русла для компенсации вариабельности АД. Когда способность церебральной ауторегуляции снижается, внутримозговые сосуды менее защищены от последствий внезапного повышения или понижения мозгового перфузионного давления, обусловленного нарушением нейроваскулярной связи [8].
Оценка роли медикаментозной терапии, в том числе антигипертензивной, в возникновении ОГ помогла бы в разработке стратегии ее профилактики и способствовала оптимизации назначения лекарственных препаратов. Учитывая прогностические последствия, ОГ может представлять собой потенциально модифицируемый фактор риска неблагоприятных исходов у больных с СД и АГ.
Цель исследования – выявить факторы риска ОГ у пациентов с СД и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), ее связь с вегетативной дисфункцией и медикаментозной антигипертензивной терапией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 70 госпитализированных пациентов.
Критерии включения: ранее установленный или впервые выявленный СД или НТГ, ранее установленный диагноз АГ, регулярный прием антигипертензивных лекарственных препаратов, возраст от 18 до 80 лет, добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: отказ от участия в исследовании, возраст менее 18 или более 80 лет, беременность, хроническое заболевание в стадии обострения, СД 1-го типа.
Проведение исследования одобрил этический комитет при ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 10 от 22.11.2023). Средний возраст пациентов составил 65,8 ± 19 лет, 55,7% из них были старше 65 лет. Соотношение среди обследованных женщин и мужчин – 62,9 и 37,1% соответственно. Клиническая характеристика участников исследования представлена в таблице 1, применявшаяся ими медикаментозная терапия – в таблице 2.
Всем участникам исследования было выполнено общеклиническое обследование. Измерение АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) производилось на обеих руках автоматическим тонометром OMRON M2 Basic с пределом допустимой погрешности измерений ± 3 мм рт. ст. в соответствии с российскими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению АГ (2020) [1]. Диагноз СД и НТГ устанавливался согласно действующим клиническим рекомендациям [9]. Хроническая болезнь почек диагностировалась при стойком (более 3 мес.) снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и/или альбуминурии согласно клиническим рекомендациям (2021) [10].
Ортостатическая реакция оценивалась с помощью метода активной пробы в модификации Г.А. Глезер [11], который заключается в определении систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления и ЧСС в горизонтальном положении через 5 мин. отдыха с последующим определением этих показателей при переходе в вертикальное положение на 1, 5 и 10-й минуте активного ортостаза. ОГ верифицировалась при снижении САД на 20 и/или ДАД на 10 мм рт. ст.
Вегетативные симптомы диабетической нейропатии оценивались посредством опросника SAS (Survey of Autonomic Symptomsa) [12]. Он включает 12 вопросов, учитывающих ортостатическую (вопрос 1), судомоторную (вопросы 2, 5–7), вазомоторную (вопросы 3, 4), гастроинтестинальную (вопросы 8–10), мочевую (вопрос 11) и эректильную дисфункции (вопрос 12). Каждый вопрос оценивается в диапазоне от 1 (наименее серьезный) до 5 (наиболее серьезный) баллов. Шкала SAS является скрининговым инструментом и обеспечивает специфичность более 90% и чувствительность 65% при определении вегетативной дисфункции у пациентов с ранней диабетической нейропатией [13].
Структурированный сбор данных для исследования осуществлялся в электронные таблицы. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением пакета прикладных программ Excel Microsoft Office 2007, пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 и 10.0 (StatSoft, Inc., США). Для оценки распределения данных использовался критерий Шапиро – Уилка. Проверка нормальности распределения количественных признаков выполнялось с помощью критерия Шапиро – Уилка. Количественные данные оценивались методами описательной статистики: при нормальном распределении они представлены как М ± m (М – среднее арифметическое (выборочное), m – стандартная ошибка среднего), при ненормальном – как медиана и интерквартильный размах. Качественные данные приведены в виде частот встречаемости признака и процентов. Для анализа различий качественных признаков применялся метод Хи-квадрата, для анализа признаков, влияющих на развитие ОГ, и построения моделей прогнозирования – метод многомерного регрессионного анализа. Проверка статистических гипотез осуществлялась при критическом уровне значимости 0,05, т. е. различие считалось статистически значимым при достигнутом уровне p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исходя из результатов ортостатической пробы, пациенты были распределены по группам: у 21 пациента (30%) была выявлена ОГ, остальные 49 (70%) не имели ее. Показатели гемодинамики в ходе проведения пробы у обследованных лиц отражены в таблице 3.
Отметим, что у большинства (71,4%) пациентов с ОГ АД снижалось на 1-й минуте при переходе в вертикальное положение, у 14,3% – на 5-й минуте, у 14,3% – на 10-й. Поскольку большая часть пациентов принимала бета-адреноблокаторы, ЧСС при проведении пробы не анализировалась.
У больных сравниваемых групп (табл. 4) средний возраст был сопоставим, однако среди пациентов с ОГ на 27,2% чаще (x² = 4,444, р = 0,036) встречался возраст старше 65 лет. Частота контролируемой АГ, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, диабетической полинейропатии и нефропатии (СКФ < 60 мл/мин.) не различалась у исследуемых в зависимости от ОГ. У пациентов с ОГ в 3,9 раза чаще (x² = 19,66, р < 0,001) наблюдалась анемия. Выявлена тенденция к меньшей встречаемости НТГ у лиц с ОГ, однако эта разница не достигла статической достоверности в связи малой численностью группы.
Обращает на себя внимание, что частота применения комбинированной 2-, 3-, 4-компонентной антигипертензивной терапии у пациентов анализируемых групп была сопоставима (табл. 5).
Опросник SAS (Survey of Autonomic Symptomsa) был разработан для оценки вегетативных симптомов, подтверждена его высокая чувствительность и специфичность у пациентов с ранней диабетической нейропатией вне зависимости от возраста, пола, индекса массы тела и других факторов. При сумме баллов по вопросам SAS больше 9,5 у обследуемых пациентов подтверждается наличие вегетативной дисфункции [13]. У всех больных, принимавших участие в нашем исследовании, суммарный балл по шкале SAS превышал указанный порог. Общая сумма баллов, а также баллы по ортостатической, вазомоторной, судомоторной функциям достоверных межгрупповых различий не имели.
В ранее проведенных исследованиях [14] был обнаружен более высокий показатель судомоторной дисфункции у пациентов с кардиальной автономной нейропатией по сравнению с больными без этого осложнения. В то же время у них не было различий в ортостатической, желудочно-кишечной, мочевой и сексуальной дисфункции.
Нами был выполнен анализ значимости баллов SAS по компонентам опросника. Отмечалась тенденция к большей выраженности ортостатической и судомоторной дисфункций у пациентов с ОГ. Так, более 1 балла оценили свои симптомы в ортостазе 71,4% (n = 15) пациента в группе с ОГ и 55,1% (n = 22) в группе без ОГ, показатель судомоторной дисфункции превышал 4 балла у 14,2% (n = 3) и 26,5% (n = 13) больных в тех же группах соответственно. Вазомоторная дисфункция по шкале SAS была выявлена у сопоставимого числа пациентов: у 47,6% (n = 10) пациентов с ОГ и 40,8% (n = 20) без ОГ. При оценке по SAS по первым 7 вопросам (ортостаз, вазомоторные и судомоторные реакции) сумма баллов в группах была сопоставима, однако менее 10 баллов по этой части опросника пациенты с ОГ имели в 2,3 раза (x² = 4,207, р = 0,041) реже по сравнению с лицами без ОГ: 19% (n = 4) против 44,9% (n = 22).
Наблюдалась умеренная прямая корреляционная связь между общей суммой баллов по опроснику SAS и возрастом (r = 0,48, p = 0,034), изменением САД (в мм рт. ст.) в ходе ортостатической пробы (r = 0,29, р = 0,049).
Путем построения однофакторных моделей логистической регрессии выявлены предикторы развития ОГ. Среди них анемия, атеросклероз периферических артерий, пульсовое давление выше 60 мм рт. ст. (табл. 6). Следует отметить, что медикаментозная терапия АГ и СД не оказывала влияния на развитие ОГ.
ОБСУЖДЕНИЕ
В нашей работе частота ОГ у пациентов с СД и НТГ составила 30%, что сопоставимо с данными ранее проведенных исследований, в которых этот показатель равнялся 19,5 и 22% [2, 3]. При интерпретации полученных нами результатов следует учитывать, что каждый второй пациент имел возраст старше 65 лет, ассоциированный с большей распространенностью ОГ [15]. Кроме того, в исследованиях прошлых лет оценка ортостатических реакций проводилась только на 1-й минуте.
Большинство (70%) наших пациентов имели раннюю ОГ и только треть – позднюю реакцию АД в ортостазе. Отсроченная ОГ менее изучена, чем классическая. В немногочисленных исследованиях наблюдались различия в плане распространенности этой формы ОГ (12–54%) и прогноза у имевших ее пациентов [5]. Отсроченная ОГ была ассоциирована с более легкими нарушениями симпатической адренергической функции [16], но при этом связана с прогрессированием к классической ОГ и большим риском преждевременной смерти [17]. Крупное когортное исследование установило, что отсроченное восстановление АД, а не начальная ОГ было сопряжено с будущими падениями [18]. Согласно данным других авторов, ранняя ОГ (в течение 1 мин. стояния) была более тесно ассоциирована с индивидуальными долгосрочными рисками, чем поздняя ОГ [19].
Идентификация вероятного механизма ОГ с учетом всех клинических особенностей (автономной нейропатии, сопутствующих заболеваний и приема лекарств) важна для всех пациентов с ОГ. При изучении клинических характеристик участников исследования мы обнаружили тенденцию в большей встречаемости ОГ при СД по сравнению с НТГ, что косвенно указывает на взаимосвязь ортостатических реакций с уровнем гликемии и продолжительностью заболевания. При исследовании 200 пациентов с СД, проведенном Idiaquez Rios J.F. et al., был выявлен более длительный анамнез СД у больных с ОГ относительно лиц с нормотензией, а изменения АД в 3-минутной ортостатической пробе у пациентов с ОГ коррелировали с длительностью диабета (r = 0,306; p = 0,0582) и возрастом (r = 0,434; p = 0,006) [2].
Мы получили данные об отсутствии различий в частоте достижения целевых значений АД, приема 3- и 4-компонентной антигипертензивной терапии у лиц с ОГ и без нее. Интересно, что интенсификация антигипертензивной терапии не была связана с более низкой вероятностью ОГ [3].
В соответствии с данными нашей работы среди факторов риска развития ОГ оказался возраст. Результаты российского эпидемиологического исследования ЭВКАЛИПТ показали, что с увеличением возраста на каждый год шансы возникновения ОГ повышаются на 1,4% [20]. Именно физиологические причины, ассоциированные со старением, обусловливают широкое распространение ОГ в пожилом и старческом возрасте: среди них уменьшение чувствительности барорецепторов и α-адренергического вазоконстрикторного ответа при симпатической стимуляции, снижение парасимпатической активности, концентрационной способности почек, диастолического объема левого желудочка и повышение сосудистой жесткости [20]. Возрастание пульсового АД выше 60 мм рт. ст. и периферический атеросклероз явились предикторами развития ОГ, и они также могут рассматриваться как возраст-ассоциированные изменения сосудистой стенки [20].
Появлению ОГ способствуют и различные заболевания, в частности анемия [21]. В упоминавшемся исследовании ЭВКАЛИПТ была установлена ассоциация ОГ с гериатрическими синдромами, однако связь с хроническими заболеваниями и медикаментозной терапией не изучалась.
Диабетическая автономная нейропатия рассматривается как один из механизмов ОГ у пациентов с СД, она может возникать во многих различных внутренних органах, например в сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной, мочеполовой, судомоторной и папиллярной системах [20]. Предшествующие исследования продемонстрировали, что кардиальная автономная нейропатия ассоциирована с основной смертностью и заболеваемостью у пациентов с СД [22]. В нашем исследовании не была выявлена связь общей суммы баллов по SAS с наличием ОГ, однако имелась умеренная прямая корреляционная связь этого значения с изменением САД (в мм рт. ст.) в ходе ортостатической пробы. Мы наблюдали большее значение суммарной оценки ортостатической и судомоторной дисфункций по опроснику SAS у больных с СД и ОГ. Подобные данные были получены в предыдущих исследованиях, показавших, что симпатические волокна, иннервирующие потовые железы, могут быть нарушены на ранних стадиях у пациентов с диабетом [23], и обследование на судомоторную дисфункцию можно использовать для раннего скрининга кардиальной нейропатии. Мы считаем, что шкала SAS представляет собой скрининговый инструмент для измерения вегетативных симптомов и может применяться в модифицированной форме (вопросы 1–7, отражающие ортостаз, судомоторную и вазомоторную дисфункции) у больных с АГ и СД для оценки кардиальной нейропатии и ОГ. В будущем необходимы дополнительные исследования на большой популяции, а также многоцентровые исследования для клинической адаптации шкалы SAS при оценке пациентов с СД.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. У 30% пациентов с СД и НТГ выявляется ОГ, у большинства их них (70%) – на 1-й минуте активной ортостатической пробы.
2. Общий результат по шкале SAS не зависит от наличия ОГ. Суммарная оценка ортостатической, судомоторной и вегетативной дисфункции более 10 баллов в 2,3 раза чаще встречается при ОГ.
3. Предикторами развития ОГ у пациентов с СД и НТГ выступают возраст старше 65 лет, анамнез анемии и периферического атеросклероза, артериальная ригидность (пульсовое давление более 60 мм рт. ст.). Медикаментозная терапия (в том числе количество антигипертензивных препаратов) влияния на частоту ОГ не оказывали.
