ВВЕДЕНИЕ
Показатели распространенности артериальной гипертензии (АГ) в нашей стране постоянно растут. В отчете Федеральной службы государственной статистики (Росстат) «Здравоохранение в России 2023» представлены статистические данные по изменению состояния здоровья граждан Российской Федерации за 2020–2022 гг. В соответствии с ними серьезной проблемой для россиян за эти годы стала именно АГ: в указанный период количество граждан с повышенным артериальным давлением (АД) возросло на 12,71%. В настоящее время каждый 8-й житель России (12,59%) страдает АГ, при этом число больных с диагностированным заболеванием увеличилось на 2 млн (с 16,4 млн до 18,5 млн), а доля взрослых пациентов с впервые установленным диагнозом АГ – на 25% (с 1,37 млн до 1,72 млн) [1]. Согласно результатам крупного эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ-3 (28 611 пациентов в возрасте 35–74 лет), частота встречаемости АГ в России составляет 53,9%, терапию по поводу этого заболевания в целом получают 63,4%, но эффективное лечение – лишь 44%, а неудовлетворительный уровень контроля АД наблюдается у 27,9% пациентов [2].
АГ остается ведущим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Недавно в России был дан старт новому пятилетнему (2025–2030) национальному проекту «Продолжительная и активная жизнь», нацеленному на достижение к 2030 г. ожидаемой продолжительности жизни 78 лет. Залог успешного решения этой задачи у пациентов с АГ – максимально возможное уменьшение угрозы развития кардиоваскулярных осложнений. Добиться этого можно при условии достижения целевых значений АД у как можно большего количества людей путем назначения оптимальной антигипертензивной терапии (АГТ). Существенный вклад в поддержание целевых показателей АД вносит приверженность пациента к лечению, которая в значительной степени определяется профилем безопасности терапии. Это обстоятельство определяет необходимость применения антигипертензивных препаратов, сочетающих высокую эффективность с оптимальной переносимостью. Наряду с этим ключевым требованием к современной АГТ является способность препаратов обеспечивать регресс поражения органов-мишеней и улучшать прогноз заболевания.
РОЛЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
В обновленной версии отечественных клинических рекомендаций по АГ 2024 г., размещенных на сайте Минздрава России, оговаривается необходимость назначения на старте терапии большинству пациентов, за исключением отдельных категорий, комбинаций антигипертензивных средств, предпочтительно фиксированных, для повышения приверженности к лечению [3].
В рамках сложившейся парадигмы применения комбинированных препаратов с фиксированными дозировками в реальной клинической практике следует обозначить несколько ключевых понятий [4, 5]:
- фиксированная комбинация (ФК) – сочетание двух и более разных классов лекарственных средств в одной таблетке;
- политаблетка (ПТ) – комбинация в одной капсуле фиксированных доз лекарственных средств с разнонаправленными ведущими фармакодинамическими эффектами и официально зарегистрированными показаниями, применяемая для одновременной коррекции нескольких факторов риска или лечения сразу нескольких заболеваний;
- ко-пэк (co-pack) – фиксирование отдельных таблеток двух видов в одном блистере, позволяющее гибко подходить к выбору режима дозирования препаратов (при необходимости титрования доз активных компонентов или их приема) и обеспечивающее экономическую выгоду (уменьшение стоимости лечения за счет объединения двух активных компонентов в одной упаковке).
Основные характеристики ФК и ПТ представлены в таблице 1 [4, 5].
К преимуществам назначения комбинированных препаратов относят [4]:
- оптимизацию терапии за счет сочетания нескольких лекарственных средств в одной лекарственной форме для приема 1 р./сут. с учетом особенностей их фармакодинамики и межлекарственных взаимодействий;
- применение в составе ФК/ПТ действующих веществ, характеризующихся подтвержденным положительным влиянием на прогноз заболевания и уменьшающих риск кардиоваскулярных осложнений;
- прогнозируемое улучшение эффективности терапии вследствие упрощения схем лечения и повышения комплаенса.
В качестве приоритетного выбора ФК/ПТ должны рассматриваться у следующих групп пациентов [4]:
- с многососудистым поражением и атеросклерозом, а также высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском (например, больные с сахарным диабетом 2-го типа);
- нуждающихся в использовании множества препаратов в течение длительного времени (не менее 1 мес.) для сокращения количества принимаемых таблеток (при условии достижения ожидаемого терапевтического эффекта от них);
- с низкой приверженностью к терапии;
- пожилого и старческого возраста (в этом случае важно принимать во внимание потенциальные сложности при глотании крупных по размерам твердых лекарственных форм);
- с метаболическим синдромом, высоко-нормальным и повышенным АД и низкоинтенсивным неинфекционным воспалением;
- молодого и среднего возраста, ведущих активный образ жизни;
- мотивированных на прием ФК/ПТ.
КОМБИНАЦИЯ БЛОКАТОРА РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II АЗИЛСАРТАНА МЕДОКСОМИЛА И АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ АМЛОДИПИНА
Изменение целевых уровней АД, согласно последнему варианту клинических рекомендаций [3], определяет необходимость более скрупулезного подхода к выбору АГТ. Прежде всего это касается оптимизации комбинированной терапии, которая, как уже отмечалось, назначается в большинстве случаев уже на старте лечения. В состав первоочередных комбинаций должны входить ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) и длительно действующий антагонист кальция (АК) или диуретик [3].
К числу часто используемых вариантов АГТ относится комбинация длительно действующих дигидропиридиновых АК и БРА [6]. По результатам анализа медицинских данных 44 653 пациентов, наблюдаемых в первичном звене здравоохранения в 2010–2020 гг., и в подгруппе 20 569 пациентов с АГ без диагностированных ССЗ, 80% больных имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. При этом наблюдалась тенденция к значительному увеличению количества назначений двух указанных групп антигипертензивных средств. Так, частота выписки БРА возросла в 3 раза (с 11,4 до 34,6%), а АК – в 2,5 раза (с 12,2 до 31,2%), что подчеркивает реальную востребованность их комбинаций [7].
Азилсартан – восьмой по счету и самый новый представитель БРА. При лечении этим препаратом отмечается лучший контроль АД относительно других средств этого класса, эффективность которых доказана большим количеством клинических исследований [8–14]. В сравнительных исследованиях азилсартан продемонстрировал значимую клиническую результативность в плане снижения повышенного АД, вследствие чего может быть признан одним из наиболее эффективных препаратов группы БРА [8–14].
В начале 2024 г. фармацевтическая компания АО «Нижфарм» зарегистрировала комбинацию азилсартана медоксомила и амлодипина (одного из наиболее популярных и эффективных длительно действующих АК) в форме набора таблеток с календарным блистером. Новинка представлена в двух дозировках: 40 мг азилсартана медоксомила в сочетании с 5 либо с 10 мг амлодипина; при этом каждая таблетка амлодипина снабжена риской. Такая форма выпуска способствует гибкости дозирования, оптимизации затрат на лечение и увеличению приверженности к АГТ в сравнении с сочетанным применением лекарственных средств в отдельных упаковках, а также помогает пациенту не пропустить очередной прием препарата (рис. 1). Основные показания и противопоказания к этой комбинации приведены в таблице 2 [15, 16].
Комбинация азилсартана медоксомил + амлодипин характеризуется синергией антигипертензивного действия (двойной вазодилатирующий эффект) и способна обеспечить контроль АД в течение 24 ч после приема. Механизм сочетанного действия этих антигипертензивных средств при АГ представлен на рисунке 2 [15, 16].
Азилсартан и амлодипин имеют комплементарную фармакокинетику – обе субстанции являются пролекарствами, метаболизируются в печени с участием ферментов цитохрома Р450, имеют сопоставимую биодоступность и связь с белками плазмы крови, распределяются в тканях организма и обладают двойным путем выведения через печень и почки (табл. 3). Особенно важно, что концентрация в крови постепенно нарастает вначале у азилсартана и позже у амлодипина, а затем они постепенно выводятся из организма. Длительный период полувыведения обоих компонентов (11 и 35–50 ч.) может обеспечить наличие длительного эффекта – надежного контроля АД в течение суток (рис. 3) [15– 19]. Эффективность сочетанного применения азилсартана и амлодипина изучалась в ряде клинических исследований, основные результаты которых обобщены в таблице 4.
В рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании по изучению эффективности азилсартана в дозах 40 и 80 мг в сочетании с амлодипином 5 мг, выполненном Weber M.A. et al., участвовали 566 пациентов с АГ II стадии. Длительность наблюдения составила 6 нед., первичной конечной точкой служило 24-часовое систолическое АД (САД) по данным суточного мониторирования АД (СМАД), вторичной – клиническое САД. Средний возраст рандомизированных участников составил 58 лет, мужчины и женщины были представлены в равной степени, исходное 24-часовое АД (153–154/93 мм рт. ст.) и клиническое АД (165– 166/94– 95 мм рт. ст.) были сопоставимы. По другим клинико-демографическим характеристикам достоверных различий не наблюдалось. В группах азилсартана 40 + амлодипина 5 мг и азилсартана 80 + амлодипина 5 мг было зарегистрировано достоверное снижение 24-часового САД на 25 мм рт. ст. и 24-часового диастолического АД (ДАД) на 15 мм рт. ст. в отличие от группы плацебо + амлодипин, где аналогичные значения равнялись лишь 14 и 8 мм рт. ст. соответственно (p ≤ 0,001). При этом отмечалось также достоверное снижение как дневного (на 25/16 мм рт. ст.), так и ночного (на 23/14 мм рт. ст.) АД по данным СМАД на фоне терапии азилсартаном + амлодипином, тогда как в группе плацебо + амлодипин эти показатели снизились на 14 и 8 мм рт. ст. соответственно. Обращало на себя внимание и более выраженное снижение клинического САД при приеме азилсартана + амлодипина – на 27 мм рт. ст. против 16 мм рт. ст. в группе плацебо + амлодипин (р < 0,001; рис. 4). Суточный профиль САД на 6-й неделе терапии в этом исследовании представлен на рисунке 5. В группе азилсартан + амлодипин была установлена достоверно более высокая частота достижения целевого АД относительно группы плацебо + амлодипин (рис. 6) [20].
Обе группы были сопоставимы по частоте нежелательных явлений. Стоит отметить меньшую встречаемость периферических отеков в группе азилсартан + амлодипин (3%) по сравнению с группой плацебо + амлодипин (7,6%) [20]. Это, возможно, связано с тем, что азилсартан вызывает как артериальную, так и венозную вазодилатацию, что является контррегуляторным механизмом по отношению к периферическому действию амлодипина; вследствие этого снижается гидростатическая фильтрация жидкости в интерстиций.
В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах, проведенном Rakugi H. et al, комбинированная АГТ азилсартан + амлодипин в дозах 20/5 и 20/2,5 мг показала более высокую антигипертензивную активность в сопоставлении с монотерапией этими лекарственными средствами (рис. 7). В это исследование были рандомизированы 603 пациента с АГ при исходном среднем уровне АД 160,7/100,3 мм рт. ст. К 8-й неделе терапии в группе азилсартана 20 мг + амлодипина 5 мг АД в среднем снизилось на 35,3/22,3 мм рт. ст., азилсартана 20 мг + амлодипина 2,5 мг – на 31,4/19,2 мм рт. ст., в группе азилсартана 20 мг – на 21,5/13,9 мм рт. ст., амлодипина 5 мг – на 26,4/15,5 мм рт. ст., амлодипина 2,5 мг – на 19,3/11,6 мм рт. ст. Достоверных различий по частоте нежелательных явлений между группами выявлено не было [21].
В исследование по оценке эффективности влияния комбинированной АГТ (азилсартан + амлодипин и олмесартан + амлодипин) на показатели клинического АД, СМАД и суточного профиля АД [22], жесткости сосудистой стенки и центрального АД [23] были отобраны 137 коморбидных больных с АГ в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени. Период наблюдения, в продолжение которого участники получали терапию, равнялся 24 нед. После рандомизации «методом конвертов» исследуемым в 1-й группе была назначена комбинация азилсартан + амлодипин, 2-й – олмесартан + амлодипин. Исходно, а также спустя 4, 8, 12 и 24 нед. оценивались величины клинического АД, анализ показателей СМАД и суточного профиля выполнялся изначально и через 24 нед. наблюдения. Уже по прошествии 12 нед. терапии у 86,8% пациентов в группе азилсартан + амлодипин и 84,1% пациентов в группе олмесартан + амлодипин было зарегистрировано достижение целевых значений АД (< 130/80 мм рт. ст.), которые сохранялись до завершения исследования. Через 24 нед. в обеих группах были зафиксированы статистически значимое улучшение параметров СМАД и оптимизация суточного профиля АД. При этом применению комбинации олмесартан + амлодипин сопутствовала более выраженная положительная динамика ряда прогностически важных показателей СМАД. Авторы пришли к заключению, что, несмотря на значительный антигипертензивный эффект обеих комбинаций БРА + АК, использовавшихся в этой работе, сочетание олмесартан + амлодипина более выраженно влияло на отдельные параметры СМАД [22]. При оценке параметров жесткости сосудистой стенки и центрального АД было выявлено статистически значимое снижение всех исследуемых показателей у пациентов обеих групп. Однако при сопоставлении степени изменения этих показателей более выраженная динамика была отмечена при использовании комбинации азилсартан + амлодипин. Это позволило сделать вывод, что для сочетания азилсартан + амлодипин характерен более выраженный вазопротективный эффект вкупе с более высоким положительным влиянием на параметры жесткости сосудистой стенки и центрального АД [23].
Для оценки эффективности и безопасности приема азилсартана (20–80 мг 1 р./сут.) + амлодипина (5–10 мг 1 р./сут.) в сравнении с монотерапией амлодипином, а также сочетанным приемом других БРА с амлодипином у пациентов с АГ был проведен сетевой метаанализ 22 клинических исследований (21 рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) и 1 обсервационное исследование) с участием 9708 пациентов. Из 21 РКИ 19 проводились посредством слепого метода, еще 2 были открытыми. Данные этой работы говорят в пользу более существенного снижения САД при совместном приеме азилсартана и амлодипина в сравнении с одиночным применением амлодипина (5 или 10 мг 1 р./ сут.). Более того, указанный эффект комбинации азилсартан + амлодипин оказался статистически значимо более выраженным, чем у сочетаний амлодипина с иными сартанами – валсартаном или лозартаном. Добавим также, что при более высокой антигипертензивной эффективности комбинированная терапия азилсартаном и амлодипином по профилю безопасности не отличалась ни от сочетаний других БРА с амлодипином, ни от монотерапии этим АК (рис. 8) [24].
В отдельных клинических исследованиях продемонстрировано снижение вариабельности АД на фоне терапии азилсартаном и амлодипином. Так, в работе по изучению эффективности и безопасности амлодипина 5–10 мг у 32 больных АГ 1–2-й степени в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (1-я группа) и у 27 пациентов, имевших только с АГ (2-я группа), в обеих когортах наблюдалось снижение как дневной (с 16,79 ± 0,68 до 15,15 ± 0,58 и с 15,51 ± 0,42 до 14,66 ± 0,55 мм рт. ст. соответственно), так и ночной вариабельности САД (с 16,63 ± 0,55 до 14,59 ± 0,74 и с 14,47 ± 0,62 до 13,61 ± 0,75 мм рт. ст. соответственно) [25]. Исследование эффективности азилсартана 40–80 мг у пациентов с АГ и сахарным диабетом 2-го типа (n = 30) также выявило снижение дневной и ночной вариабельности САД (с 15 ± 4 до 10 ± 3 и с 11 ± 3 до 8 ± 2 мм рт. ст. соответственно) на фоне проводимой терапии [26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, с учетом вышеизложенного можно выделить следующие важные характеристики комбинации азилсартана медоксомила и амлодипина:
- способствует достижению целевого уровня АД (< 140/90 мм рт. ст.) с наибольшей вероятностью в сравнении с комбинациями других БРА с амлодипином;
- характеризуется комплементарной фармакокинетикой активных компонентов, двойным путем выведения из организма (через кишечник и почки), двойным вазодилатирующим эффектом (синергия действующих веществ) и способностью обеспечивать контроль АД на протяжение суток после приема;
- способствует снижению дневной и ночной вариабельности АД;
- представлена на российском фармрынке в форме набора таблеток в дозах 40 мг + 5 мг и 40 мг + 10 мг с календарным блистером, которая в сравнении с препаратами в отдельных упаковках отличается большей гибкостью дозирования и фармакоэкономическими преимуществами, что создает предпосылки для повышения приверженности пациентов к АГТ.
