ВВЕДЕНИЕ
Дислипидемия – один из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) относится к главным причинам атеротромботического процесса и детерминантой сосудистого риска. Считается, что до 2,6 млн (4,5%) смертей в мире ассоциированы с гиперхолестеринемией [1, 2].
Как известно, снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий пропорционально абсолютному снижению уровня ХС ЛНП независимо от способа снижения и без определенного нижнего порога уровня ХС ЛНП. В частности, было отмечено последовательное снижение относительного риска крупных сосудистых событий в популяции при снижении медианного значения ХС ЛНП с 1,6 до 0,5 ммоль/л [1–3].
Как следствие, уровни ХС ЛНП (или холестерин, не связанный с липопротеидами высокой плотности, в случаях, когда ХС ЛНП нельзя рассчитать) являются основной целью липидснижающей терапии. Выбор интенсивности ЛНП-снижающей терапии основан на уровне кардиоваскулярного риска конкретного пациента (с учетом диагноза, факторов риска и реклассификаторов риска) и базовом уровне ХС ЛНП. Целевые уровни ХС ЛНП для лиц высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска должны быть ниже 1,8 и 1,4 ммоль/л соответственно, со снижением по меньшей мере на 50% от исходного через 8±4 нед терапии как в случае первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений [4–6].
Подходы к коррекции гиперхолестеринемии, внедренные и усовершенствованные в последние десятилетия, эффективны в отношении замедления прогрессирования атеросклеротического процесса и снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Все известные средства так или иначе воздействуют на рецептор ЛНП – общую детерминанту снижения уровня ХС ЛНП. Немало новых молекул, предназначенных для снижения липидов, находятся в стадии разработки или клинических испытаний.
В фокусе внимания этого обзора – доступные для практического применения в России современные липидкоррегирующие агенты.
СТАТИНЫ
Статины – основные средства контроля уровня ХС ЛНП, которые применяются сегодня и, очевидно, будут применяться в ближайшем будущем. Препараты этого класса уменьшают внутрипеченочную выработку холестерина путем конкурентного ингибирования ключевого фермента – 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоA) редуктазы, тем самым ограничивая преобразование ГМГ-КоA в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина. Снижение синтеза холестерина в печени приводит к повышенной экспрессии рецептора ЛНП, увеличению захвата частиц ЛНП гепатоцитами и соответственно снижению уровня холестерина плазмы крови [7].
Сильнодействующие статины в высокой дозе способны снизить уровень ХС ЛНП до 50% с благоприятным влиянием на объем и стабильность атеросклеротической бляшки. Согласно метаанализу 14 рандомизированных клинических испытаний, снижение ХС ЛНП на 1 ммоль/л в результате терапии статинами вызывает уменьшение общей смертности на 12%, а также сокращение частоты других неблагоприятных исходов [2].
Статины обладают различным потенциалом в отношении снижения ХС ЛНП. Например, симвастатин в дозе 10 мг и правастатин 20 мг снижают ХС ЛНП на 27%, симвастатин 40 мг и аторвастатин 20 мг – на 40%, аторвастатин 80 мг и розувастатин 20 мг – на 54%. Максимальное снижение – на 60% – происходит при приеме 40 мг розувастатина. Удвоение дозы статина приводит приблизительно лишь к 6% дальнейшему уменьшению уровней ХС ЛНП. Процент снижения ХС ЛНП аналогичен у пациентов с высоким и низким начальным его уровнем, абсолютное же уменьшение выше, если начальный уровень ХС ЛНП высок [7–9].
Статины также очень эффективны в уменьшении уровня холестерина, не связанного с липопротеидами высокой плотности (ХС не-ЛВП), и триглицеридов плазмы. Однако снижение триглицеридов коррелирует со степенью снижения ХС ЛНП. При этом процент снижения триглицеридов плазмы зависит от исходного содержания триглицеридов. Учитывая способность статинов уменьшать содержание в плазме ХС ЛНП и триглицеридов/липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), терапия этими препаратами очень эффективно снижает уровень аполипопротеина B [8–10]. Следует отметить, что терапия статинами не дает эффекта в отношении липопротеина (а) и может даже сопровождаться возрастанием его концентрации [11], но при этом несколько повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) – от 5 до 10% [9, 12].
Помимо перечисленного, статины обладают плейотропными эффектами, которые напрямую не связаны с метаболизмом липидов. Так, они оказывают противовоспалительное действие и снижают уровень С-реактивного белка. Среди дополнительных эффектов препаратов этой групы – антипролиферативный, антиоксидантный, антитромботический, улучшение эндотелиальной функции и уменьшение сосудистого ремоделирования. Вносят ли эти плейотропные эффекты вклад в благотворное влияние статинов при ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом, неизвестно [13, 14].
Статины имеют разные фармакокинетические свойства, что обусловливает клинически важные различия в их безопасности и лекарственных взаимодействиях.
Большинство статинов липофильно, за исключением гидрофильных правастатина и розувастатина. Липофильные статины легче проникают внутрь клеток, однако клиническое значение этого феномена неизвестно. Выведение статинов в основном происходит через печень и желудочно-кишечный тракт. Почечный клиренс особенно низок у аторвастатина, что делает именно его препаратом выбора у пациентов с серьезной патологией почек. Период полувыведения статинов весьма варьирует: правастатин, симвастатин и флувастатин имеют короткий период полувыведения (1–3 ч), в то время как аторвастатин, розувастатин и питавастатин – длительный. Пациентам с непереносимостью статинов рекомендуется прием препаратов длительного действия через день или дважды в неделю. Короткодействующие статины наиболее эффективны вечером, когда активность ГМГ-КоА редуктазы максимальна, тогда как эффективность статинов длительного действия не зависит от времени суток [15–17].
Особенности метаболизма статинов являются ключевой причиной потенциала межлекарственных и пищелекарственных взаимодействий. Симвастатин и аторвастатин метаболизируются ферментами CYP3A4. Флувастатин метаболизируется в основном под действием CYP2C9 с небольшим вкладом CYP2C8. Метаболизм питавастатина и розувастатина минимально связан с CYP2C9. Правастатин вообще не метаболизируется через ферментную систему цитохромов [15–18].
У многих пациентов (от 5 до 70%, по данным разных авторов) наблюдается непереносимость статинов; они могут не переносить полную терапевтическую дозу, имеют нежелательные реакции, в основном мышечные симптомы [19]. Следует подчеркнуть, что частота мышечных симптомов неизменно была ниже в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, чем в обсервационных. Так, недавно проведенное исследование SAMSON (Self-Assessment Method for Statin side-effects Or Nocebo) продемонстрировало, что 90% неблагоприятных симптомов, связанных со статинами, возникали также при приеме плацебо, что является убедительной демонстрацией эффекта ноцебо. Важно отметить, что 50% пациентов, участвовавших в исследовании, смогли успешно возобновить статинотерапию [20]. Тем не менее непереносимость статинов остается одной из основных причин их недостаточного применения и недостижения рекомендованных целевых уровней ХС ЛНП [7].
После многих лет использования статинов было признано, что они повышают риск развития сахарного диабета (СД). В метаанализе 13 испытаний с участием более 90 000 человек в период наблюдения было отмечено увеличение заболеваемости СД на 9% среди пациентов, получавших терапию статинами [21]. Был сделан вывод, что наиболее вероятно ускорение развития СД на фоне статинотерапии происходит у предрасположенных лиц. У пациентов без факторов риска СД лечение статинами, по-видимому, не увеличивает риск развития этого заболевания.
Несмотря на то что FDA обязало предупреждать о вызываемой статинами когнитивной дисфункции, рандомизированные клинические исследования не выявили существенной связи между приемом статинов и развитием когнитивных нарушений [22].
Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии повышенного риска кровоизлияния в мозг при применении статинов в группах первичной профилактики инсульта. Возрастание риска в группах вторичной профилактики инсульта возможно, но абсолютный риск очень мал, а польза от снижения общего числа инсультов и других сосудистых событий обычно перевешивает этот риск [23].
В исследованиях показано, что патологические изменения печеночных тестов у пациентов, принимающих статины, бывают редко. Повышение уровня трансаминаз при терапии статинами зависит от дозы: гипертрансаминаземия чаще встречается при использовании высоких доз. Перед началом терапии статинами и после изменения дозировки рекомендуется определить показатели функции печени. Рутинный мониторинг печеночных тестов у пациентов, получающих статины, в настоящее время более не рекомендуется.
Если печеночные пробы все же получены во время лечения статинами, не следует чрезмерно беспокоиться по поводу умеренно повышенного уровня трансаминаз (менее трех верхних границ нормы). Если уровень трансаминаз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза, анализ следует повторить. В случае сохранения гипертрансаминаземии на уровне более трех ВГН терапию статинами следует прекратить и провести обследование пациента для уточнения возможных причин этого явления [24].
В исследованиях частота развития печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, очень похожа на наблюдаемую в общей популяции частоту: ~1 случай на миллион пациенто-лет [25]. Таким образом, серьезные повреждения печени при статинотерапии редки. Не оправдано применение статинов при заболеваниях печени в период активности в случае выраженного (>3 ВГН) повышения уровня трансаминаз [24].
Статины противопоказаны беременным и кормящим. У женщин детородного возраста отмена препаратов этой группы должна предшествовать отмене контрацептива [23].
На результаты статинотерапии, согласно данным генно-кандидатных исследований и полногеномных анализов ассоциаций, могут оказывать влияние варианты нуклеотидной последовательности («полиморфизмы») многочисленных генов (апопротеинов, сортилина, холестеринового транспортера, микросомальных ферментов, АТФ-зависимых кассетных переносчиков, ферментов биосинтеза коэнзима Q, представителей кинезинов и др.) [26]. Некоторые из обозначенных проблем может решить внедрение в практику новых гиполипидемических препаратов с другими механизмом действия и иной фармакокинетикой. При этом новые лекарства не обязательно должны стать альтернативой статинам во всех клинических ситуациях.
ЭЗЕТИМИБ
Источником холестерина в кишечнике выступает потребляемая пища, но главным образом – желчные кислоты. Эзетимиб предотвращает всасывание холестерина из кишечника, блокируя белок Niemann-Pick C1-like 1, что влечет за собой снижение доставки холестерина в печень, уменьшение содержания холестерина в печени и увеличение экспрессии рецепторов ХС ЛНП. Эзетимиб используется в качестве дополнения к терапии статинами, так как он эффективно самостоятельно снижает уровень ХС ЛНП на 15–20%, как это наблюдается при соответствующей диетотерапии, и до 65% – в комбинации со статинами. Рекомендуется принимать одну таблетку эзетимиба (10 мг/сут) во время еды или между приемами пищи. Возможные нежелательные реакции препарата включают головную боль и/или диарею (≥1%), миалгию и/или повышение результатов функциональных печеночных проб (0,1–1%) и реакции гиперчувствительности (сыпь, ангионевротический отек) или миопатию (<0,1%) [27–29].
Эзетимиб не обладает значительным ингибирующим или индуцирующим действием на изоферменты цитохрома Р450, что объясняет ограниченное число его лекарственных взаимодействий. Не требуется коррекции дозы препарат у пациентов с хроническими заболеваниями почек или легкой печеночной дисфункцией (5–6 баллов по шкале Чайлд–Пью). Безопасность применения эзетимиба при беременности и кормлении грудью не ясна [30].
В исследовании IMPROVE-IT с участием 18 144 пациентов, перенесших острый коронарный синдром в течение 10 дней до включения в исследование, которые были рандомизированы для лечения комбинацией симвастатина (40 мг) и эзетимиба (10 мг) или симвастатина (40 мг) и плацебо, частота событий (оценка по методу Каплана–Мейера) для первичной конечной точки (совокупность сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, требующей повторной госпитализации, коронарной реваскуляризации (≥30 дней после рандомизации) или нефатального инсульта) через 7 лет составила 32,7% в группе симвастатина–эзетимиба по сравнению с 34,7% в группе монотерапии симвастатином (разница абсолютного риска 2,0 процентных пункта; отношение рисков (ОР) 0,936; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,89–0,99; p=0,016) [29].
ИНГИБИТОРЫ PCSK9
Пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – это сериновая протеаза, экспрессируемая в основном в печени, которая нацелена на рецептор ЛНП. Она способствует лизосомно-опосредованной деградации рецепторов, тем самым уменьшая их рециркуляцию и снижая скорость удаления циркулирующих частиц ЛНП с последующим увеличением концентрации ХС ЛНП в крови. Поэтому снижение уровня PCSK9 оказывает благоприятное воздействие на уровень ХС ЛНП [7, 31, 32].
Моноклональные антитела против PCSK9
Были разработаны два человеческих моноклональных антитела против PCSK9 (PCSK9 mAbs), алирокумаб и эволокумаб, которые широко используются в качестве терапевтического средства у пациентов с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском в дополнение к диете, максимально переносимой дозе статинов с эзетимибом или без него или даже самостоятельно при непереносимости иных видов гиполипидемической терапии. Было показано, что PCSK9 mAbs стабильно снижают уровень ХС ЛНП до 60%. Также было установлено, что они снижают уровень апопротеина В на 40–50%, липопротеина (а) – на 30–40% и триглицеридов – на 8–10%, а также повышают уровень ХС ЛВП на 8–10% и апопротеина A1 – на 4–5% [33, 34]. Практически, между этими препаратами нет значимых различий, как и нет исследований с их прямым сравнением.
Алирокумаб выпускается в одноразовых дозах 75 или 150 мг в одноразовой заправленной шприц-ручке или шприце. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 75 мг, которую вводят подкожно 1 раз в 2 нед. Альтернативная начальная доза алирокумаба – 300 мг 1 раз в 4 нед. В настоящее время не существует педиатрической дозировки этого препарата.
Эволокумаб производится в дозировках 140 и 420 мг/3,5 мл. Для взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией доза препарата составляет 140 мг каждые 2 нед или 420 мг 1 раз в месяц, вводимых подкожно. Для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией дозировка равна 420 мг подкожно 1 раз в месяц, но может быть увеличена до 420 мг каждые 2 нед, если клинически значимый ответ не достигнут в течение 12 нед.
Побочные реакции PCSK9 mAbs включают реакции в месте инъекции и назофарингит. При их использовании не было отмечено гепатотоксичности, мышечных симптомов или повышения уровня мышечных ферментов, повышенного риска когнитивных нарушений, а также клинически значимых лекарственных взаимодействий [35, 36].
Два многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных исследования продемонстрировали снижение частоты неблагоприятных исходов на фоне терапии PCSK9 mAbs.
В исследовании ODYSSEY OUTCOMES приняли участие 18 924 пациента с острым коронарным синдромом и уровнем ХС ЛНП ≥1,8 мг/дл на максимально переносимой дозе статинов. Алирокумаб снизил первичную конечную точку (совокупность смерти от ишемической болезни сердца и ишемического инсульта, нефатального острого инфаркта миокарда, нефатального ишемического инсульта или нестабильной стенокардии, требующей госпитализации), а также смертность от любых причин на 15% за средний период наблюдения 2,8 года [35].
В исследование FOURIER были включены 27 564 пациента с атеросклеротическим ССЗ стабильного течения и дополнительными факторами риска. Лечение эволокумабом позволило снизить первичную конечную точку исследования (совокупность сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта, коронарной реваскуляризации или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии) на 15% в течение среднего периода наблюдения 2,2 года [36]. Результаты обоих исследований показали низкую частоту нежелательных явлений на фоне применения ингибиторов PCSK9 без каких-либо различий в подгруппах.
Субанализ исследования ODYSSEY OUTCOMES продемонстрировал, что клиническая польза алирокумаба тем выше, чем выше уровень сердечно-сосудистого риска пациента, включая наличие таких факторов, как высокий исходный уровень ХС ЛНП (>2,6 ммоль/л) [35], многососудистое поражение и СД [37, 38]. Кроме того, иследовавшийся препарат оказался клинически эффективным в виде монотерапии для снижения уровня холестерина [39].
Субанализ исследования FOURIER подтвердил более выраженное снижение относительного риска неблагоприятных событий при использовании эволокумаба у пациентов с недавним инфарктом миокарда (<2 лет), у больных с двумя и более предшествующими инфарктами, а также у пациентов с многососудистым поражением коронарного русла по сравнению с пациентами без такового [40].
Недавно были опубликованы данные длительного наблюдения. Результаты исследования FOURIER-OLE свидетельствуют, что долгосрочное снижение уровня ХС ЛНП с помощью эволокумаба ассоциируется с устойчиво низкой частотой неблагоприятных событий в течение периода более 8 лет и дальнейшим снижением числа кардиоваскулярных событий, по сравнению с отсроченным началом лечения [41].
Также было установлено, что PCSK9 mAbs оказывают влияние на атеросклеротический процесс. В исследовании Glagov 968 пациентов с ишемической болезнью сердца получали эволокумаб или плацебо в течение 76 нед. Для определения объема коронарной атеромы им была выполнена серия внутрисосудистых ультразвуковых исследований. Лечение эволокумабом ассоциировалось со снижением уровня ХС ЛНП (0,9 против 2,4 ммоль/л в группе плацебо), уменьшением объема атеромы (-0,95 против +0,05%) и значительно большей долей больных с регрессией бляшек (64,3 против 47,3%) [42]. Комбинация статинов с эволокумабом в исследования HYUGENS сопровождалось благоприятными изменениями в виде стабилизации и регрессии коронарного атеросклероза [43]. В исследовании PACMAN-AMI применение алирокумаба 150 мг (раз в две недели) в течение 24 ч после чрескожного коронарного вмешательства по поводу острого инфаркта миокарда в дополнение к розувастатину в высокой дозе привело к большему снижению бремени атеросклероза на 52-й неделе в не инфаркт-ассоциированных коронарных артериях [44]. Аналогичные эффекты были описаны в отношении бляшек в сонных артериях [45, 46].
Малые интерферирующие РНК (миРНК)
Использование миРНК представляет собой еще одну стратегию снижения уровня PCSK9. Эти двухцепочечные РНК блокируют экспрессию определенных генов с комплементарными нуклеотидными последовательностями, избирательно блокируя трансляцию комплементарных целевых матричных РНК. Инклисиран представляет собой синтетическую миРНК длительного действия, конъюгированную с GalNac3 (N-ацетил галактозамин), вводимую подкожно. Данный комплекс связывается с асиалогликопротеиновым рецептором гепатоцитов, в результате чего происходит поглощение инклисирана и подавление выработки печеночного PCSK9, что приводит к увеличению количества рецепторов ЛНП в мембранах гепатоцитов и последующему снижению уровня циркулирующего ХС ЛНП [47].
Исследования инклисирана I–II фазы проводились в 2014–2018 гг., III фазы – в 2017–2019 гг. Препарат был разрешен к применению в США и Европе в 2020 и 2021 гг. соответственно, в России – в 2022 г. Эффективность и безопасность инклисирана была изучена в популяциях с установленным высоким риском развития атеросклеротических ССЗ или семейной гиперхолестеринемией в ходе международной программы ORION [48–50].
Показано, что инклисиран обеспечивает устойчивое снижение уровня ХС ЛНП на 60% в течение 18 мес наблюдения без каких-либо нежелательных реакций, связанных с воспалением или иммунной активацией, а также побочных эффектов со стороны печени, почек или мышц. Кроме того, при нарушении функции почек не требуется коррекция дозы препарата [48–50].
Важнейшим вопросом доказательной базы является влияние инклисирана на твердые конечные точки. Предварительные результаты ORION-4 свидетельствуют о потенциальной клинической пользе в виде снижения частоты комбинированной конечной точки, включая большие сердечно-сосудистые события (ОР 0,74; 95% ДИ: 0,58–0,94) [51, 52]. В стадии изучения также находится вопрос о возможности применения инклисирана у больных, которым не требуются высокие дозы статинов для достижения целевого уровня ХС ЛНП (ORION-PREVENT-2) [53]. Кроме того, предстоит решить вопрос: в каком возрасте необходимо начинать терапию инклисираном у детей с генетически доказанной гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии [54].
Применение инклисирана предполагает нечастое, удобное введение дважды в год, что должно улучшить комплаентность и приверженность пациентов к липидснижающей терапии. Одно из основных ограничений в использовании анти-PCSK9 агентов – их высокая стоимость. В большинстве стран, в том числе в России, их применение ограничено пациентами с высоким/очень высоким риском, требует предварительного разрешения в соответствии с местными условиями льготного обеспечения [55, 56].
БЕМПЕДОЕВАЯ КИСЛОТА
Активированная бемпедоевая кислота (БК) конкурентно ингибирует аденозинтрифосфатцитратлиазу, что вызывает снижение уровня ацетил-КоА и подавление синтеза холестерина на более раннем этапе, чем ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы [5]. Кроме того, активация АМФ-активируемой протеинкиназы приводит к ингибирующему фосфорилированию ГМГ-КоА-редуктазы и снижению выработки провоспалительных цитокинов и хемокинов в макрофагах [57, 58]. Однако в человеческой клетке, по-видимому, актуален только первый механизм [59].
Из особенностей фармакодинамики важное значение имеет необходимость активации бемпедоевой кислоты после поступления в организм путем этерификации микросомальной ацил-КоА синтетазой длинноцепочечных жирных кислот. Требуемая для этого изоформа фермента экспрессируется тканеспецифично и отсутствует, например, в скелетных миоцитах. Таким образом, данное пролекарство не активируется в скелетных мышцах, что сопровождается меньшей частотой неблагоприятных мышечных симптомов, чем при терапии статинами [60].
К настоящему времени краткосрочные исследования показали эффективность БК в снижении уровня ХС ЛНП и относительную безопасность. В первом исследовании второй фазы, которое длилось 12 нед и включало 177 пациентов, уровень ХС ЛНП значительно снизился в среднем на 18, 25 и 27% на фоне применения БК в дозе 40, 80 и 120 мг соответственно наряду с уменьшением уровня других атерогенных биомаркеров – апопротеина В, ХС не-ЛВП и частиц ЛНП. В другом исследовании эффективность БК в дозах 120 и 180 мг или плацебо в дополнение к продолжающейся терапии статинами оценивали у 134 пациентов в течение 12 нед. Препарат снизил уровень ХС ЛНП на 24% больше, чем плацебо (-4,2%); также было отмечено относительно более значительное снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка, аполипопротеина B, ХС не-ЛВП и общего холестерина. Существенного влияния БК на уровень ХС ЛВП и триглицеридов не наблюдалось. В случаях нежелательных мышечных симптомов количество прекращений приема препарата и количество тестов на безопасность в совокупности было аналогично плацебо [61].
В исследование CLEAR Harmony были включены 2230 пациентов с атеросклеротическими ССЗ и/или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с уровнем ХС ЛНП >70 мг/дл на фоне лечения максимально переносимой дозой статинов, рандомизированных для приема БК (180 мг) или плацебо. Оценка через 12 нед показала, что средний уровень ХС ЛНП снизился на 18,1% по сравнению с плацебо [62]. В исследовании CLEAR Serenity, 24-недельном рандомизированном исследовании третьей фазы, 345 пациентов с непереносимостью статинов были рандомизированы для приема БК или плацебо. На 12-й неделе в группе, получавшей БК, было отмечено значительное уменьшение уровня ХС ЛНП по сравнению с исходным уровнем (-21,4%) и меньшая частота миалгии по сравнению с плацебо (4,7 против 7,2% соответственно) без существенных изменений уровня ХС ЛВП и триглицеридов [63].
Эффективность и безопасность БК в комбинации с эзетимибом изучалась в исследовании CLEAR Tranquilly, в которое вошли 269 участников с непереносимостью статинов. После 4-недельного приема эзетимиба 10 мг пациенты были рандомизированы для дополнительного приема БК (180 мг) или плацебо в течение 12 нед. БК снизила уровень ХС ЛНП на 28,5% по сравнению с плацебо. Комбинация была признана безопасной и эффективной без существенных различий с плацебо по частоте и структуре побочных эффектов [64].
К наиболее частым нежелательным явлениям, связанным с терапией БК, относятся инфекции мочевыводящих путей (4,5%), снижение скорости клубочковой фильтрации (0,7%), головная боль (2,8%), гиперурикемия (2,1%) и подагра (1,4%) [65]. С другой стороны, применение БК ассоциировалось со снижением риска развития или обострения СД [66].
Первое рандомизированное исследование по изучению влияния БК на кардиоваскулярные события у пациентов с непереносимостью статинов, предрасположенных к ССЗ или имеющих ССЗ с участием 13 970 пациентов (CLEAR Outcomes) продемонстрировало, что применение БК снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [67].
Таким образом, БК является полезным дополнением к терапии, снижающей уровень ХС ЛНП, в частности у пациентов, принимающих статины или эзетимиб, или с непереносимостью статинов, когда уровень ХС ЛНП остается выше целевого. Место и особенности применения БК в режимах липидснижающей терапии будут уточнены после получения результатов текущих исследований влияния на сердечно-сосудистые исходы.
ПРОБЛЕМЫ ЛИПИДСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ
С началом постстатиновой эры и внедрением в практику инновационных препаратов возрастает тревога по поводу увеличения расходов на здравоохранение. Опубликованные данные свидетельствуют о росте расходов на фармацевтику, в том числе в области липидологии, почти вдвое за последние несколько лет в экономически развитых странах [68]. Безусловно, связанные с такой терапией затраты следует оценивать в контексте спасенных жизней, предотвращенных сердечно-сосудистых катастроф и госпитализаций, процедур и вмешательств. Однако нельзя не признать, что отсутствие ощутимой пользы от используемых ресурсов не оправдывает их применения. Для того чтобы ожидаемая ценность перешла в фактическую, препарат должен применяться не только корректно, но и длительно, а это означает, что пациент должен быть полностью и безусловно привержен лечению [69].
Лечение такого бессимптомного состояния, как дислипидемия, представляет собой сложную задачу по обеспечению оптимальной приверженности терапии [70]. Широкая распространенность несоблюдения режима лечения является доказанным фактом. В исследованиях с длительным периодом наблюдения приверженность долгосрочной терапии оказалась низкой и со временем продолжала снижаться. Поэтому врачи осознают, что многие, если не большинство пациентов, не будут принимать назначенные им лекарства или будут нарушать рекомендованную схему приема [71].
Поскольку результаты лечения напрямую связаны с отношением пациента к терапии, приверженность должна быть первым фактором, который оценивает врач, когда клинические цели не достигнуты. Ни один препарат, даже если он эффективен, не может работать, если пациент его не принимает. По мнению многих медицинских работников, понятие «приверженность лечению», в отличие от словосочетания «соблюдение рекомендаций», подразумевает, что план лечения основан на договоренности врача и пациента о том, что пациент осознанно соблюдает предписанный режим лечения, а врач этому содействует [72].
Наиболее разумным решением проблемы неприверженности представляется формирование своего рода альянса врача и пациента. Задача такого альянса – добиться удовлетворенности пациента общением с лечащим врачом в виде достижения необходимого уровня информированности о рисках, которые несет дислипидемия, целях и важности терапии, потенциальных факторах неприверженности. При этом необходимо применять четкие и доступные формулировки, проверять фактическое понимание и усвоение пациентом предоставленной информации, согласовывать план лечения и проверять приверженность терапии при динамическом наблюдении [73].
Особую актуальность проблема приверженности приобретает в связи с обновлением подхода к липидснижающей терапии.
ОБНОВЛЕНИЕ ПАРАДИГМЫ РЕЖИМОВ ЛИПИДСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ
Сегодня мы констатируем, что необходимость достижения относительно низких целевых уровней ХС ЛНП у пациентов с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском на фоне появления новых мощных препаратов привела к изменению режимов коррекции дислипидемии как в первичной, так и вторичной профилактике. Это стало очевидным после выхода в свет не только соответсвующих актуальных рекомендаций профессиональных сообществ во всем мире [5, 6], но и в связи с публикацией экспертного консенсуса о роли нестатиновой терапии для снижения уровня ХС ЛНП в управлении риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний [74].
Наиболее важным стало то, насколько эффективно, безопасно и быстро происходит снижение уровня ХС ЛНП, а не то, каким образом это достигается. Допустимо использование любого доступного препарата или их комбинации в рамках рекомендованных в настоящее время режимов снижения уровня липидов, если это позволяет достичь целевого уровня ХС ЛНП.
Как это наблюдается в лечении иной сердечно-сосудистой патологии, например гипертонической болезни, при терапии дислипидемии предпочтительна ранняя (на старте) комбинированная терапия. Это позволяет избежать ненужных шагов и быстрее достичь целевых уровней липидов с меньшим количеством побочных эффектов. Можно констатировать постепенный переход от высокоинтенсивной монотерапии статинами для всех к интенсивной терапии статинами в сочетании с эзетимибом. При этом фиксированная комбинация препаратов в одной таблетке лучше с точки зрения приверженности.
Раннее применение комбинаций с ингибиторами PCSK9 также будет находить все больше показаний в свете новых данных рандомизированных исследований о клинической пользе, безопасности и эффективности относительно низкого уровня ХС ЛНП. Как известно, дополнительный анализ результатов исследования FOURIER продемонстрировал статистически значимое снижение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных высоких рисков при снижении ХС ЛНП <0,5 и <1,3 ммоль/л [36].
В клинических рекомендациях Минздрава России, утвержденных в 2023 г., в частности указано, что у больных очень высокого риска со значительно повышенным уровнем ХС ЛНП (>4,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле. А вот комбинацию статина в максимально переносимой дозе с эзетимибом и ингибитором PCSK9 (алирокумабом, эволокумабом или инклисираном) рекомендуется рассмотреть на старте лечения у больных экстремального или очень высокого риска с уровнем ХС ЛНП >5,0 ммоль/л [6].
В России в настоящее время доступны фиксированные комбинации эзетимиба с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и бемпедоевой кислотой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
За последние десятилетия возможности достижения рекомендуемых целевых уровней ХС ЛНП были расширены. Благоприятное воздействие на атеросклеротический процесс и сердечно-сосудистые исходы, а также относительная безопасность новых лекарственных препаратов и режимов их применения документально подтверждены в рандомизированных клинических испытаниях. У больных высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска со значительно повышенным уровнем ХС ЛНП рекомендуется рассматривать возможность раннего применения комбинаций липидснижающих препаратов, в том числе на старте лечения. При этом преимуществом обладают фиксированные комбинации.
