АДФ – аденозиндифосфат
ДАТ – двойная антитромбоцитарная терапия
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ОКС – острый коронарный синдром
Острый коронарный синдром сохраняет лидирующее положение в заболеваемости и смертности населения развитых стран, несмотря на крупные достижения в терапии и профилактике ишемической болезни сердца. Работа против ИБС ведется по множеству направлений. Среди них одну из фундаментальных ролей играет предотвращение агрегации тромбоцитов внутри коронарной артерии.
Свертывание крови – сложный процесс, вовлекающий клетки крови, факторы плазмы и стенку сосуда. Его компонент, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, зависит от механики тока крови в области стеноза артерии, от размера тромбоцитов и их активности, на которую влияет множество факторов: от генетических до психологических. Не менее сложно и взаимодействие плазменных компонентов, которое подвержено влиянию систем иммунитета, комплемента, реологии крови, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции, липидов, глюкозы плазмы и многих других. В ХХ в. систему гемостаза изображали в виде котла с зельем, в который колдунья бросает ингредиенты, и никто не знает, что же получится в итоге. Тем не менее, с появлением средств, более или менее селективно влияющих на систему свертывания крови, появилась надежда на управление гемостазом и предотвращение тех тромбозов, которые возникают на патологической основе, вызывая тяжелые ишемические события [1]. Ацетилсалициловая кислота была первым препаратом, показавшим высокую эффективность в предотвращении ишемических событий. Она вошла в обязательный набор при остром коронарном синдроме и до сих пор остается средством первой линии. Однако эффективность и безопасность ацетилсалициловой кислоты – не самые высокие – требовали дальнейших исследований, и на свет появились блокаторы рецепторов P2Y12 тромбоцитов к аденозиндифосфату – одному из основных медиаторов паракринной и аутокринной регуляции агрегации. Клопидогрел стал одним из средств этой группы, чьи эффективность и безопасность оказались убедительными и достаточными для сохранения им ведущей роли в антитромбоцитарной терапии по сей день. Он был одобрен к применению почти двадцать лет назад и в настоящее время входит в список важнейших средств, рекомендуемых Всемирной организации здравоохранения (20-я редакция от марта-августа 2017) [2].
Взаимодействие тромбоцитов с АДФ – часть этапа активации, следующего после адгезии к субэндотелиальному матриксу и лигандам рецепторов тромбоцита GP VI, GPIb-IX-V, GP Ia/IIa и других. Активация ведет к изменению формы тромбоцитов, появлению ламеллиподий, перераспределению гранул и обнажению рецепторов GP IIb/IIIa, одна из задач которых в прикреплении к нитям фибрина с формированием устойчивого тромбоцитарного агрегата. Применение блокаторов P2Y12-рецепторов способно снизить степень активации тромбоцита, а значит скорость и степень тромбообразования.
Для клинического применения клопидогрел одобрен как в монотерапии, так в составе двойной и даже тройной антитромбоцитарной терапии. Как было указано в «историческом» документе – Соглашении экспертов Европейского кардиологического общества 2004 года, для предотвращения артериальных тромбозов необходимы средства, необратимо блокирующие способность тромбоцита к активации на период как минимум 24 часа, то есть на период между приемом таблеток. Таких средств эксперты называли два: ацетилсалициловая кислота и клопидогрел [3]. Доза клопидогрела 75 мг в сутки была установлена сразу, как и нагрузочная первая доза 300 мг. В начале 2010 года после появления данных об особенностях метаболизма клопидогрела системой цитохрома Р450 – CYP2C19, американская Служба по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) обязала размещать на упаковке препарата предупреждение о возможной неэффективности у некоторых людей. Проблема была решена назначением двойной дозировки препарата, включая двойную нагрузочную (600 мг однократно), а спустя некоторое время от двойной плановой дозировки отказались, удвоив лишь нагрузочную. Примечательно, что по последним данным (Li et al., 2017) в китайской популяции нет генетически обусловленных различий в эффективности антитромбоцитарной терапии клопидогрелом у пациентов, подвергаемых чрескожному вмешательству на коронарных артериях [4].
Эффективность клопидогрела при ОКС была изучена в ряде исследований, главные из которых CHARISMA и CURE. Будучи первым применяемым однократно в сутки блокатором рецепторов P2Y12, он был исследован как в протоколах сравнительно с плацебо, ацетилсалициловой кислотой и тиклопидином, так и являлся компаратором при изучении более современных средств – тикагрелора (PLATO), прасугрела (TRITON, TRILOGY ACS). Важнейшей находкой исследований, наряду с сопоставимой эффективностью, являлись проблемы безопасности: прасугрел и тикагрелор вели к более высокому риску кровотечений разного рода. Так, по данным TRITON-TIMI 38, отношение риска жизнеугрожающего не связанного с коронарным шунтированием (КШ) кровотечения в группе прасугрела было 1,32 в сравнении с клопидогрелом, а смертельного кровотечения – 4,19. Связанные с КШ кровотечения также случались чаще в группе прасугрела. По данным исследования PLATO, не связанные с КШ большие (major) кровотечения в группе тикагрелора имели отношение рисков 1,19 в сравнении с клопидогрелом [5]. Эти исследования проводились с учетом двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), которая является важнейшим понятием в ведении больных ОКС и включает блокатор системы тромбоксана А2 (ацетилсалициловая кислота) и блокатор рецепторов P2Y12. Европейское общество кардиологов совместно с Европейским обществом кардиоторакальных хирургов (EACTS) выпустили 26 августа 2017 года обновление по ДАТ [5]. Вне ситуации реваскуляризации, то есть при консервативном ведении больных, последняя версия рекомендаций указывает следующее. Прасугрел не рекомендуется для ведения пациентов после ОКС леченного консервативно (класс III, уровень В). В случае назначения ДАТ во время ОКС рекомендуется продолжать терапию клопидогрелом или тикагрелором в течение как минимум 12 месяцев (класс I, уровень A). В случае повышенного риска кровотечения или непереносимости тикагрелора рекомендуется применение клопидогрела в составе ДАТ (класс IIb уровень B и C).
В Европейских рекомендациях по ведению больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (NSTEACS) 2015 года ацетилсалициловая кислота рекомендуется в первичной дозе 150-300 мг (если не было приема ранее) и затем в дозе 75-100 мг в день длительно, независимо от стратегии ведения больного (класс I, уровень A). В дополнение к этому препарату как минимум на 12 месяцев рекомендуется ингибитор Р2Y12, если нет серьезного риска кровоточивости (класс I, уровень А). В случае дальнейшего чрескожного вмешательства и при отсутствии противопоказаний рекомендуется прасугрел (класс I, уровень В), в других случаях, когда имеется умеренный или высокий риск ишемического события, рекомендуется тикагрелор (класс I, уровень В). При необходимости приема антикоагулянтов или при высоком риске назначения прасугрела и тикагрелора рекомендуется клопидогрел в нагрузочной дозе 300 или 600 мг и поддерживающей дозе 75 мг в сутки (класс I, уровень В). Следует отметить, что при необходимости терапии пероральными антикоагулянтами только клопидогрел показал достаточную безопасность в качестве сопутствующего антитромбоцитарного средства на период до 12 месяцев после ОКС или инвазивного вмешательства на коронарных артериях [6].
В Европейских рекомендациях по ведению больных с ОКС с подъемом сегмента ST (STEACS) в случае проведения тромболизиса рекомендуется ДАТ ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом (класс I, уровень А). В ситуации инвазивного вмешательства перипроцедурная и постпроцедурная антитромбоцитарная терапия рекомендуется прасугрелом или тикагрелором, либо клопидогрелом при отсутствии первых двух препаратов или противопоказаниям к ним (класс I, уровень А). Как и в рекомендациях по NSTEACS, клопидогрел в составе ДАТ является средством выбора среди антагонистов рецепторов к АДФ при необходимости пероральной терапии антикоагулянтами [7]. Таким образом, ключевым приоритетом для назначения клопидогрела в отношении ОКС является связанный с ним менее высокий риск кровотечений в сравнении с прасугрелом и тикагрелором, и допустимость применения в сочетании с пероральными антикоагулянтами, если это необходимо.
Следует добавить, что по данным литературы ДАТ до сих пор не получила должного распространения. По меньшей мере, об этом свидетельствуют результаты австралийского регистра ОКС (Anastasius et al., 2017). Показано, что в период с 2009 по 2016 годы, при числе пациентов почти 9 тыс., за все время исследования не произошло увеличение доли пациентов, которым ДАТ показана и назначена. Вместо нее назначается один антитромбоцитарный препарат, либо не назначается вовсе. Предикторами неназначения ДАТ оказались событие КШ в период госпитализации, прием варфарина, событие большого кровотечения в период госпитализации, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, а также диагноз нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST в противоположность таковому с подъемом сегмента ST, после которого ДАТ назначалась. Авторы отмечают, что доказательная медицина предлагает более точные градации назначения и неназначения препаратов в рамках ДАТ, которые еще предстоит сделать широко распространенными в клинической праткике [8].
Пробел между доказательной базой и практикой изучали другие авторы в исследовании APATHY (Carrabba et al., 2017). Они включили 430 больных после ОКС, получавших лечение в инвазивных центрах в течение шести месяцев 2014 года. Из них 52% была назначена ацетилсалициловая кислота в сочетании с клопидогрелом, остальным – в сочетании прасугрелом и тикагрелором. При этом отмечено, что конкретные врачи, исходя из своих представлений, имели тенденцию не назначать ДАТ согласно действующим рекомендациям, а кроме того этому способствовал старческий возраст больного [9].
В мета-анализ антитромбоцитарной терапии после ОКС (Fanaroff et al., 2017) были включены данные 196 тыс. пациентов. Оценивались результаты разных форм антитромботической терапии, в том числе сочетаний разных антитромбоцитарных средств друг с другом и с антикоагулянтами. Обнаружено, что сочетание ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и низкой дозы ривароксабана, когда оно применялось по показаниям, вело к снижению общей смертности (отношение шансов, ОШ=0,67) относительно одной только ацетилсалициловой кислоты, даже с учетом 2-6-кратного повышения риска кровотечения [10].
Активность тромбоцитов, измеряемая по их клеточным маркерам (растворимый P-селектин, растворимый CD-40 лиганд) и числу клеток на единицу объема крови, меняется на фоне антитромбоцитарной терапии. Lowenstern et al. (2017) на данных исследования PLATO было показано, что данные маркеры повышаются уже к 1 месяцу начала терапии, причем более выраженно в группе тикагрелора, к 6 месяцам их уровень оказывается одинаково повышенным. Анализ ишемических и геморрагических событий показал возможную связь между повышением числа клеток и растворимого Р-селектина с ишемическими событиями, а растворимого CD-40 лиганда – с геморрагическими. Эти данные, как отмечают авторы, требуют дальнейшего исследования в клинике и с точки зрения клеточной биологии на фоне фармакотерапии [11]. К активности тромбоцитов на фоне приема клопидогрела после ОКС обращаются Podda et al. (2017), использовавшие для обработки лабораторных данных методики искусственных нейронных сетей и машинного обучения. Авторы отмечают, что различия в ответе на антитромбоцитарные препараты могут быть связаны с исходной разной реактивностью тромбоцитов. В исследовании GEPRESS они использовали набор демографических, клинических и генетических данных 95 пациентов с ОКС, у которых была повышена реактивность тромбоцитов на фоне приема клопидогрела спустя 1 месяц после события и с оценкой по шкале Syntax>14. У 35% пациентов фенотип тромбоцитарной реактивности менялся в трех хронологических точках: до чрескожного вмешательства, при выписке и через месяц, причем изменение происходило в двух направлениях – и повышения, и понижения активности. Авторы добавляют, что даже такие современные методы, как искусственные нейронные сети и машинное обучение, не смогли предсказать «поведение» тромбоцитов на фоне антитромбоцитарной терапии после ОКС [12].
Явление неоднозначного изменения активности тромбоцитов на фоне терапии после ОКС рассмотрено So et al. (2017). Повышение активности тромбоцитов при приеме антитромбоцитарных средств может повысить риск ишемических событий. Хотя более новые и мощные средства снижают такую опасность, они ведут к более высокому риску кровотечений. Авторы заключают, что новейшие генетические методы и в итоге персонализированный подход к назначению препаратов помогут справиться с неоднозначностью [13]. Следует отметить, что клопидогрел, как наиболее назначаемый препарат с давней историей, более надежен и предсказуем в отношении особенностей ответа тромбоцитов.
Одним из аспектов индивидуального ответа на антитромбоцитарную терапию может быть пол. Греческие авторы Xanthopoulou et al. (2017) провели исследование GRAPE, посвященное терапии после инвазивных вмешательств по поводу ОКС. Включено 2 тыс. пациентов в реальной практике. После анализа разных видов геморрагий авторы делают вывод об отсутствии явного влияния пола на частоту событий. Тем не менее, по классификации BARC (Консорциум по изучению кровотечений) у женщин в полтора раза повышен риск кровотечений, которые не требуют медицинской помощи (тип 1 BARC). Частота ишемических событий не различалась по полу [14].
Изложенные современные данные антитромбоцитарной терапии позволяют оценить сложность и неоднозначность проблемы, которая не позволяет практикующему врачу просто назначить препарат и ожидать стабильного и предсказуемого эффекта. Любые попытки повысить мощность действия у более современных препаратов ведут к риску кровотечения. И если для многих пациентов такое повышение риска может быть безопасным, в уязвимых когортах вероятность тяжелого геморрагического события слишком высока. Пока не наступила эпоха персонализированного назначения антитромботических средств с учетом генетических, метаболических и клеточных показателей, врачу нужно основываться на рекомендациях доказательной медицины и на клиническом опыте. В этом смысле клопидогрел имеет наиболее богатую практику применения, уже хорошо изученные особенности и множество спасенных жизней на своем счету.
