В настоящее время клинико-лабораторный симптомокомплекс (синдром) гипераммониемии (ГАМ) ассоциируется клиницистами преимущественно с тяжелой патологией печени, включая цирротические и нецирротические формы заболеваний. ГАМ – это метаболическое нарушение, вызванное избыточным количеством аммиака в крови. Этиология самого синдрома сложна, и исследователи продолжают углубленное изучение данного феномена.
КРУГ ВОЗМОЖНЫХ ПРИЧИН ГИПЕРАММОНИЕМИИ
В соответствии с этиопатогенетической классификацией [1] выделяют функциональную, наследственную и приобретенную ГАМ.
Физиологическая (функциональная) ГАМ включает следующие виды этого синдрома: постпрандиальная, после физических нагрузок, после психогенных перегрузок и ГАМ, вызванная прочими причинами (например, беременностью, родами, эклампсией). Функциональная ГАМ развивается при нарушении гидролитического дезаминирования в интенсивно работающих мышцах. Она служит признаком метаболических нарушений в мышечной ткани и часто проявляется состоянием утомления пациента, что обусловлено нарушением ресинтеза АТФ. Повышение активности аденилатциклазного механизма при нарушении ресинтеза АТФ увеличивает образование ионов аммония, сдвигая метаболизм в сторону избыточного образования лактата, развития ацидоза, усиленной вентиляции легких, т.е. гиперпноэ [2–4].
Врожденная ГАМ обусловлена дефицитом ферментов цикла Кребса (карбамоил-фосфат-синтетазы и орнитин-карбамоил-трансферазы) и наблюдается, как правило, в раннем детском возрасте. В зависимости от дефицита или дефекта того или иного фермента выделяют несколько видов генетических заболеваний: ГАМ типа I (в основе дефект карбамоил-фосфат-синтетазы I), ГАМ типа II (дефект орнитин-карбамоил-трансферазы), цитруллинемию (дефект аргининосукцинат-синтетазы), аргининосукцинатурию (дефект аргининосукцинат-лиазы), гипераргининемию (дефицит аргиназы). У взрослых частичный дефицит ферментов может проявляться во время стрессовых ситуаций (например, при послеродовом стрессе), при острой кишечной инфекции и синдроме короткой кишки, парентеральном питании с высоким потреблением азота, после трансплантации сердца и легких, при желудочно-кишечных кровотечениях [5–7].
Приобретенная (вторичная) ГАМ в 90% случаев связана с тяжелыми заболеваниями печени, прежде всего циррозами [8]. При этом она характерна не только для пациентов с печеночно-клеточной недостаточностью, но может иметь и внепеченочное происхождение. Токсическое превышение аммиака регистрируется при гиповолемии, кровотечении из различных отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов и без цирроза печени, а также при сердечной недостаточности, легочном сердце, шунтирующих операциях, некоторых эндокринных нарушениях (декомпенсированном сахарном диабете, тяжелом тиреотоксикозе) и др. [9–11].
Гипераммониемическая энцефалопатия является редким осложнением множественной миеломы, резистентной к химиотерапии [12]; ее возникновение описано также при лейкозе вследствие катаболических процессов [13], на фоне приобретенного дефицита ферментов орнитинового цикла синтеза мочевины при микровезикулярном ожирении печени (синдром Рейе), нарушении перфузии печени, метаболическом алкалозе и ацидозе, синдроме избыточного бактериального роста, длительных запорах [1].
ГАМ может наблюдаться при любых патологических состояниях, сопровождающихся повышенным катаболизмом белков (при массивных кровопотерях, обширных ожогах, синдроме сдавления или размозжения тканей, обширных гнойно-некротических процессах, гангрене конечностей, гипертермии различного происхождения, сепсисе и т.д.). Эти нарушения вызывают истощение мышечной массы тела, антиоксидантной защиты, а также значительно ослабляют и подавляют иммунитет. Повышение аммиака, нарушение баланса между его ионизированной и неионизированной формами регистрируют при аутизме. Не исключается роль аммиака в развитии болезни Альцгеймера. Установлено, что вирусы острых респираторных инфекций приводят к снижению активности основного фермента орнитинового цикла – карбамоилфосфатсинтетазы, вследствие чего происходит накопление в крови субстрата этого фермента и его предшественников [1].
ГАМ может наблюдаться при аномалиях нижних отделов мочевыводящей системы, вызывающих затруднение оттока мочи и осложняющихся присоединением инфекции, обусловленной уреазопродуцирующими бактериями (Proteusspecies, Corynebacteriumspecies, Klebsiellaspecies, Morganella morganii и др.); образующийся при этом свободный аммиак диффундирует в кровь [14].
Наряду с экзогенной причиной ГАМ, обусловленной протеиновой нагрузкой, описана генетическая непереносимость белка. Так, лизинурическая непереносимость протеинов, которая обусловлена мутациями в гене SLC7A7, определяющем мембранный транспорт двухосновных аминокислот (орнитина, аргинина и лизина), вызывает дефицит и нарушение их всасывания в ЖКТ и реабсорбции в почках. Уровень аммиака при отказе от белковой пищи соответствует нормальным показателям, но значительно повышается после приема белковой пищи, приводя к развитию комы [15].
Повышению содержания аммиака в крови способствует и прием ряда лекарственных средств: салицилатов, тетрациклина, глюкокортикостероидов, аспарагиназы, 6-азауридина, аллопуринола, тиазидных диуретиков, этакриновой кислоты, изониазида, карбамазепина и др. [16]. Вальпроат-индуцированная гипераммониемическая энцефалопатия у пациентов с эпилепсией является редким, но иногда смертельным осложнением. Повышение нейротоксина в этих случаях обусловлено истощением N-карбамилглютамата и может развиться как остро, так и при длительном приеме препарата [17]. Механизм лекарственно-обусловленной ГАМ не всегда ясен. Среди факторов риска ее развития следует учитывать присоединение инфекции, гиповолемию, наличие запоров и др. [1].
ГАМ также может развиться вследствие употребления большого количества алкоголя и психоактивных наркотических веществ [1]. Выкуривание одной сигареты приводит к повышению уровня аммиака в крови на 10 мкмоль/л [1].
КАРДИОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ ГИПЕРАММОНИЕМИИ
ГАМ может представлять достаточный интерес для разных специалистов, включая кардиологов. Например, было отмечено, что количество аммиака крови увеличивается при застойной сердечной недостаточности (СН) и констриктивном перикардите у пациентов с интактной печенью [18–20]. Отмечено, что уровень аммиака положительно коррелирует с функциональным классом СН [18].
Чтобы хорошо понимать возможные кардиогенные причины ГАМ, следует напомнить механизмы образования аммиака в организме человека. Они также множественны и разнообразны: неокислительное дезаминирование некоторых аминокислот (серина, треонина, гистидина) в печени; окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты во всех тканях (кроме мышечной), особенно в печени и почках; дезаминирование амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот в печени и почках; катаболизм биогенных аминов во всех тканях и в наибольшей степени – в нервной ткани; гидролитическое дезаминирование в интенсивно работающих мышцах; метаболизм аминокислоты глутамина – основного источника энергии клеток слизистой оболочки кишечника в тонкой кишке; распад пуриновых и пиримидиновых оснований – во всех тканях; осуществление жизнедеятельности уреазопродуцирующих микроорганизмов в желудке, толстой кишке и мочевыводящих путях [20]. Вместе с тем именно гидролитическое дезаминирование в работающих мышцах обсуждается в достаточно большом количестве исследований и вполне достоверно объясняет феномен ГАМ у пациентов с СН [21–26].
Для более глубокого понимания этих механизмов необходимо очертить метаболические пути, используемые для получения энергии при мышечной работе. В начале используется аэробный путь синтеза АТФ, который при недостаточном поступлении кислорода в работающие мышцы переключается на анаэробный путь. Так как синтез АТФ происходит и по окислительному, и по гликолитическому путям, истощения АТФ не происходит. В это же время происходит увеличение содержания лактата крови при сохранении нормальных значений аммиака. При продолжении физической нагрузки происходит быстрое потребление АТФ, превышающее его синтез окислительными и гликолитическими путями [27].
Быстрое потребление АТФ во время тренировки приводит к ее деградации и накоплению АМФ, который, в свою очередь, в последующем используется в пуриновом нуклеотидном цикле с образованием инозина, гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты («энергетический кризис клетки»). Аммиак же в этих реакциях образуется при превращении АМФ в инозинмонофосфат под действием фермента АМФ-дезаминазы, а его содержание в крови (как и гипоксантина) может быть связано с энергетическим метаболизмом в скелетных мышцах. Важно, что пуриновый цикл включается лишь при истощении аэробного и анаэробного путей. В этот момент и повышается концентрация аммиака в крови совместно с лактатом. Такое явление естественно наблюдается как у здоровых людей, так и у пациентов с застойной СН [28].
При этом необходимо подчеркнуть, что содержание гипоксантина возрастает в основном уже после физической нагрузки, в отличие от уровня аммиака, увеличивающегося еще во время работы мышц. Исследователи связывают это с тем, что образование аммиака происходит в начале пуринового нуклеотидного цикла, тогда как гипоксантина – после деградации офинозина. Также аммиак легче и быстрее, чем гипоксантин, проникает в кровь через мембраны клеток. Наконец, если АТФ, потребляемый во время мышечной работы, восстанавливается после ее завершения, то соответственно и путь «спасения» пуриновых нуклеотидов ускоряется после тренировки. Именно поэтому сегодня ГАМ предложена в качестве предиктора истощения АТФ при тренировке скелетных мышц как следствие преодоления возможности получения АТФ аэробным и анаэробным энергетическими путями [29].
В исследовании Ogino K. было показано, что у пациентов с застойной СН снижаются пиковые значения кислорода, при которых происходит переключение аэробного на анаэробный путь метаболизма (анаэробный порог) и анаэробного на пуриновый цикл (порог аммиака), что вызывает уменьшение аэробной активности ферментов в скелетных мышцах, снижение максимального потребления кислорода (пик Vo2) и порога вентиляции по сравнению со здоровыми лицами. Эти нарушения прямо пропорциональны функциональному классу (NYHA) СН, и пиковая частота физической нагрузки (работы) у пациентов с застойной СН достоверно ниже, чем у здоровых. При физической нагрузке включение пуринового нуклеотидного цикла у больных застойной СН происходит раньше, чем у здорового человека, а время переключения на пуриновый цикл положительно коррелирует не только с увеличением класса СН, но и с лактатным и вентиляционным порогами.
Таким образом, результаты этого исследования продемонстрировали, что пациенты с застойной СН более нетерпимы к энергетическому истощению, а уровень аммониемии, как и в случае тренировок у здоровых, может отражать истощение энергии (накопление АМФ) в скелетных мышцах [20].
В других исследованиях было также показано, что максимальные значения аммиака при пиковых нагрузках у здоровых людей были достоверно выше, чем у больных застойной СН. Это связывают с тем, что у здоровых людей мышечная масса, как правило, больше, чем у пациентов с СН, а максимальный уровень аммиака как раз прямо пропорционально коррелирует с этим показателем [30, 31].
Существует предположение, что ГАМ (пусть только легкая и бессимптомная) при застойной СН наряду с прочим обусловлена кислородным голоданием мышечной ткани. Вместе с тем исследование Valero A. et al. показало, что, например, у пациентов с ХОБЛ, несмотря на аналогичную гипоксию, увеличения уровня аммиака не происходит [28], а значит, этот механизм не может быть основным при СН.
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: СВЯЗЬ АММОНИЕМИИ И ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Так почему же при физической нагрузке у пациентов с СН уровень аммониемии достигает меньшего пика, чем в здоровой популяции?
Это можно объяснить значимыми изменениями в структуре самой скелетной мышцы при выполнении различного вида нагрузок. К примеру, помимо снижения интенсивности кровотока и активности окислительных ферментов, причинами мышечной дисфункции считается увеличение процентного содержания скелетных мышечных волокон I типа и уменьшение волокон II типа, а также снижение содержания креатинфосфата, связанное с гиподинамией. Это способствует интенсификации анаэробного гликолитического пути, направленного на компенсацию истощения АТФ [22].
Необходимо подчеркнуть, что при низкоинтенсивных нагрузках с большим количеством повторений преимущественным путем получения энергии служит анаэробный гликолиз [23, 27], а при высокоинтенсивных с малым количеством повторений – пуриновый нуклеотидный цикл (АТФ-креатинфосфатная система) [30]. При высокой интенсивности любое упражнение выполняется с участием мышечных волокон II типа, а у лиц с СН их существенно меньше (и тем меньше, чем выше функциональный класс заболевания). При низкоинтенсивной работе уровни АТФ поддерживаются аэробным и анаэробным гликолизом и не коррелируют с запасами креатинфосфата, однако с увеличением интенсивности тренировки основным источником энергообеспечения становится ресинтез АТФ из АМФ, протекающий с аллостерическим блокированием дезаминазы и, следовательно, со снижением образования инозин-монофосфата и аммиака.
Таким образом, низкий резерв и быстрое истощение креатинфосфата, обнаруженное при СН, может объяснить пониженное образование аммиака во время высокоинтенсивных упражнений у данной категории пациентов [22].
В ответ на физическую нагрузку у пациентов с СН отмечается повышение уровня калия в плазме крови. Гиперкалиемия препятствует сократительной способности мышечных волокон II типа, тем самым снижая активность пуринового цикла и образование аммиака, особенно при высокоинтенсивных нагрузках. Интересно, что увеличение содержания внесосудистого калия при физической работе способствует вазодилатации, однако гиперкалиемия вызывает противоположную реакцию [31]. В исследовании Clifford P.S. et al. было показано, что изменения мышц, вызванные гиперкалиемией, зависят от концентрации и времени воздействия этого фактора [29].
Sullivan M.J. et al. отметили, что при высокоинтенсивной нагрузке у здоровых лиц и пациентов с СН происходит большее увеличение концентрации аммиака в плазме по сравнению с низкоинтенсивной нагрузкой. Это объясняется большей активностью мышечных волокон II типа в первом случае и преобладанием в них протеолитического способа получения энергии, причем такой прирост меньше у лиц с СН. А вот прирост лактата, наоборот, оказался большим среди пациентов с СН, тогда как уровень калия в плазме повышался одинаково в обеих группах [21].
В ряде исследований также было продемонстрировано увеличение активности 5’-нуклеотидазы и последующее повышение уровня аденозина в плазме крови у пациентов с СН, что вызывает отклонение метаболизма пуринов в пользу большего образования аденозина и меньшей продукции аммиака [21, 24, 25]. Именно возрастанием активности 5’-нуклеотидазы, снижением резерва креатинфосфата и гиперкалиемии и объясняют развитие ГАМ (пускай и маловыраженной) у пациентов с СН [21].
В настоящее время опубликованы результаты работ, где представлена положительная корреляция между величиной индекса массы тела и образованием аммиака с увеличением интенсивности нагрузки у больных СН [21].
В исследовании Nardelli S. et al. уровень венозного аммиака был достоверно выше у больных саркопенией и миостеатозом [32] вследствие нарушения утилизации аммиака в мышечной ткани [20].
А вот с чем же связана гипераммониемия у пациентов с СН в покое? В результате проведенных исследований отмечено, что при низкоинтенсивной работе в энергетическом метаболизме в основном участвуют анаэробный и аэробный пути. Однако резервные возможности скелетной мускулатуры, насыщение мышц кислородом, снижение активности окислительных ферментов ведут к более быстрому переключению аэробного гликолиза на анаэробный с последующим более быстрым, чем в здоровой популяции, истощением запасов АТФ и переходом на получение энергии в пуриновом цикле. При быстром потреблении АТФ происходит интенсивное образование АМФ, синтез инозин-монофосфата и аммиака, что и способствует развитию ГАМ в покое [21, 23, 27, 30].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на существующие попытки изучить феномен ГАМ в кардиологический практике, вопрос о его клинической значимости у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями еще до конца не решен и требует дальнейшего исследования. При этом следует учесть, что даже легкая и латентная ГАМ может существенным образом влиять как на прогноз, так и качество жизни данной категории пациентов. Прием лекарственных препаратов, феномен лекарственных взаимодействий, явление саркопении, объем двигательной активности, особенно у возрастных пациентов, – все это также требует осмысления с точки зрения возможности развития и прогрессирования синдрома ГАМ в кардиологической и гериатрической практике.
