ВВЕДЕНИЕ
Современные технологии курации пациентов с сердечно-сосудистой патологией, с одной стороны, позволили достичь значимого увеличения продолжительности жизни населения, а с другой – привели к увеличению числа потребителей антитромботических и антикоагулянтных препаратов [1, 2]. В соответствии с мировыми тенденциями в России наблюдается расширение круга лечебно-профилактических мероприятий, направленных на повышение объема медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями [3, 4].
По данным международного многоцентрового исследования EUROASPIRE V, частота приема антиагрегантов среди пациентов кардиологического профиля во всех странах-участниках находится на высоком уровне. В российской когорте эти препараты рекомендовались 99,2% больным при выписке из стационара, причем частота их применения оставалась высокой и на отдаленном этапе (94,7%) [5].
Накопленный опыт профилактики тромбоэмболических осложнений фибрилляции предсердий (ФП) аналогично увеличил объем потребления антикоагулянтной терапии. Например, согласно исследованию английской популяции, в 2014–2017 гг. по сравнению с 2011–2014 гг. доля пациентов, получающих прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) по поводу ФП, увеличилась на 86,5%, а принимающих варфарин – на 16,1% [6].
Вместе с тем по мере расширения наших возможностей в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и накопления данных об эффективности и безопасности применяемых лекарственных средств увеличивается и число исследований, посвященных изменению слизистой оболочки желудка под воздействием антиагрегантов и антикоагулянтов. В Киотском консенсусе, опубликованном в 2015 г., для лекарственного гастрита была выделена отдельная подрубрика в разделе 3 «Гастрит вследствие действия внешних причин» [7], что отражает актуальность изучения особенностей течения, оптимальных диагностических и лечебных подходов к лекарственно-индуцированным повреждениям слизистой желудка. Следует отметить, что дефиниция «гастрит» объединяет именно воспалительные изменения слизистой оболочки, ассоциированные с действием разнообразных этиологических факторов, тогда как лекарственно-индуцированный гастрит характеризуется различного рода структурными изменениями слизистой желудка при минимально выраженных признаках воспаления. Это обусловило более частое употребление собирательного термина «гастропатия» как синонима лекарственно-индуцированного гастрита, при котором повреждение может носить как острый, так и хронический характер [8].
Понятие «гастропатия» впервые было предложено S. Roth в 1986 г. для описания специфического поражения слизистой оболочки желудка в ответ на прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [9]. В настоящее время механизм формирования и клинические проявления НПВП-гастропатии хорошо изучены [10]. Основываясь на данных многочисленных рандомизированных клинических исследований (РКИ), в отношении НПВП-гастропатии была предложена шкала стратификации риска развития осложнений и методов коррекции терапии с целью снижения гастротоксичности этих лекарственных средств в группах высокого, умеренного и низкого риска [11].
В последние десятилетия в структуре основных причин лекарственной гастропатии наблюдается значительное увеличение удельного веса антиагрегантов и антикоагулянтов [12]. Поэтому целью настоящего обзора стала систематизация накопленных знаний о факторах риска развития лекарственной гастропатии, ассоциированной с приемом именно этих групп препаратов, а также об основных ее клинических проявлениях, включая клинические, эндоскопические и гистологические стигмы.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ГАСТРОПАТИЯ, АССОЦИИРОВАННАЯ С ПРИЕМОМ АНТИАГРЕГАНТОВ
Ацетилсалициловая кислота (АСК) остается самым распространенным и доступным ингибитором агрегации тромбоцитов, используемым для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. При этом в течение более чем столетнего опыта применения этого лекарственного средства ведется поиск методов снижения его повреждающего действия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Первое описание эндоскопической картины повреждения слизистой ЖКТ, связанного с применением АСК, было опубликовано Doutwait A. и Lintoff J. еще в 1938 г. [13]. В 1985 г. Patrono C. et al. при изучении механизма действия аспирина высказали предположение о высокой антитромбоцитарной эффективности в сочетании со снижением негативного влияния на ЖКТ при использовании низких доз препарата [14]. Это предположение в последующем было подтверждено в таких крупных РКИ, как CURRENT-OASIS 7 (25 087 человек) [15] и ADAPTABLE [16] (n=15 076). Согласно современным клиническим рекомендациям, кардиопротективная доза АСК составляет 75–100 мг/сут [1, 17].
Ингибитор рецепторов аденозиндифосфата P2Y12-тромбоцитов клопидогрел в дозе 75 мг/ сут рассматривается в современных клинических рекомендациях по лечению стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) как альтернативный ингибитор агрегации тромбоцитов для пациентов с непереносимостью АСК [1, 18].
Опубликованные в начале 2000-х гг. исследования CURE [19], COMMIT [20] и CLARITY-TIMI 28 [21] открыли новый подход к лечению острого коронарного синдрома (ОКС). Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) АСК и клопидогрелем во всех исследованиях продемонстрировала снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с монотерапией аспирином. Результаты апостериорного анализа этих исследований позволили утвердить ДАТТ в качестве рутинной практики после ОКС [22, 23]. В последующем были разработаны более мощные ингибиторы P2Y12, такие как тикагрелор и прасугрел. Накопленные знания определили лидирующую позицию ДАТТ и среди пациентов со стабильной ИБС после перенесенного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) [1].
Эпидемиология
Регулярное использование даже низких доз АСК (НДА) может вызывать такие симптомы со стороны ЖКТ, как изжога, тошнота, рвота, боли в эпигастральной области. Они могут наблюдаться у 20–40% пациентов, снижая их приверженность приему препарата [24]. Длительное применение НДА приводит к развитию единичных или множественных эрозий у 50% пациентов, язв желудка и двенадцатиперстной кишки – у 7% [25], увеличивая риск кровотечения в 1–3 раза [26]. Возлагавшиеся прежде надежды на кишечнорастворимые и буферные формы АСК не принесли ожидаемых результатов, поскольку в большинстве исследований риск желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) на фоне их приема оказался сопоставимым с «обычными» формами препарата [27, 28].
Согласно результатам исследования CAPRIE, частота предъявляемых пациентами жалоб со стороны ЖКТ на фоне применения клопидогреля составила 0,97 против 1,22% при приеме АСК. При этом частота больших ЖКК при использовании этих агрегантов составила 0,52 и 0,72%, госпитализаций по поводу ЖКК – 0,7 и 1,1% соответственно [18].
По данным Serebruany V.L. et al., применение клопидогреля в отличии от тикагрелора в составе ДАТТ было ассоциировано с меньшим количеством ЖКК и реже сопровождалось гастроинтестинальными симптомами, включая тошноту, рвоту, диспепсию и диарею [29]. В исследовании TRITON-TIMI 38 при приеме прасугрела пациентами с ОКС, перенесшими ЧКВ, наблюдалось увеличение риска больших кровотечений, включая фатальные кровотечения (отношение шансов (ОШ) 1,32; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,03–1,68; р=0,03) [30].
Механизм повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта
Действие АСК, подобно НПВП, основано на блокаде фермента циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующего синтез простагландинов из арахидоновой кислоты. ЦОГ существует в двух изоформах – структурная ЦОГ-1 и индуцированная ЦОГ- 2. Последняя не обнаруживается в нормальных тканях, ее экспрессия индуцируется медиаторами воспаления (липополисахаридами, интерлейкином 1, фактором некроза опухоли-альфа, макрофагами, моноцитами) и обусловливает все клинические проявления воспалительных процессов – болезненность, повышение температуры, отечность, нарушение функции тканей. Следовательно, именно блокада ЦОГ-2 определяет основные целевые фармакологические эффекты АСК – противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий. Одновременно с этим на фоне блокады ЦОГ-1 происходит системное снижение синтеза простагландина Е (ПГЕ) и его метаболита простациклина, обладающих цитопротективным действием. Установлено, что ПГЕ и простациклин тормозят образование H+-ионов и пепсиногена в желудке, уменьшая объем желудочной секреции и ее ацидопептическую активность, повышают продукцию слизи и бикарбонатов, стимулируют процессы клеточной пролиферации и физиологическую регенерацию эпителиоцитов слизистой оболочки желудка [31]. Таким образом, недостаток ПГЕ и простациклина ассоциирован с усилением агрессивности желудочного сока, уменьшением резистентности слизистой желудка [32], а также нарушением ее микроциркуляции из-за способности АСК ингибировать синтез оксида азота (NO) через подавление активности фермента NO-синтетазы [33]. Одновременно с этим снижение образования ПГ приводит к активации липооксигеназного пути с усилением синтеза лейкотриенов (ЛТ), прежде всего ЛТ-В4, и провоспалительных цитокинов (С5-комплимента, фактора некроза опухоли-альфа), усугубляющих воспаление и ишемию слизистой желудка [34]
Клопидогрел в исследованиях не оказывал прямого воздействия на слизистую оболочку ЖКТ у здоровых добровольцев [35]. Однако у пациентов с высоким риском развития ЖКК он уступал в безопасности комбинации АСК и ингибитора протонной помпы [36]. В эксперименте Luo J.C. et al. было установлено замедленное заживление язвы желудка при применении клопидогреля за счет ингибирования пролиферации эпителиальных клеток [37]. Исследовательская группа Wu H. et al. показала важную роль подавления экспрессии митоген-активируемой протеинкиназы-5 под действием этого препарата, что в конечном счете приводит к апоптозу клеток слизистой оболочки желудка [38].
Факторы риска
К факторам риска развития гастропатии, ассоциированной с приемом антиагрегантов, относятся наличие ЖКК в анамнезе, сопутствующий прием лекарственных средств, повреждающих слизистую оболочку желудка (кортикостероидов, НПВП, антикоагулянтов), возраст старше 65 лет, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язва желудка в анамнезе, хроническое употребление алкоголя, курение, инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) [39, 40].
Утверждение о том, что носительство H. pylori увеличивает риск кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта у пациентов, регулярно принимающих НДА, закреплено в консенсусе Маастрихт VI, опубликованном в августе 2022 г. (уровень согласия 100%, уровень доказательности 1А) [41]. Таким образом, эрадикация H. pylori должна быть рекомендована пациентам из группы риска, нуждающимся в длительном приеме АСК (уровень согласия 100%, уровень доказательности 1А) [41].
Группу пациентов с самым высоким риском язвенного кровотечения составляют лица, получающие комбинированную антиагрегантную терапию и одновременно инфицированные H. pylori. Интересно отметить, что, по данным Venerito M. et al., среди пациентов с H. pylori-отрицательным статусом, применяющих двойную антиагрегантную терапию, повышенного риска кровотечений не наблюдалось [42]. Рассматривая наличие H. pylori как модифицируемый фактор риска гастропатии, ассоциированной с приемом антиагрегантов, в качестве первичной меры ее профилактики у пациентов, получающих ДАТТ, представляется обоснованным использование стратегии «тестируй и лечи» (test and treat).
Клинические проявления
Как правило, на фоне приема антиагрегантов пациенты предъявляют жалобы на синдром диспепсии, проявляющийся эпигастральной болью (17–20%) и тошнотой (22%). В ряде случаев возможно возникновение симптомов вовлечения других отделов пищеварительного тракта – изжоги, отрыжки кислым, запора или (19,3%), диареи (9,2%) [43]. Клинически важная особенность гастропатий, ассоциированных с приемом антиагрегантов, – частое развитие осложнений, главным образом ЖКК [44]. Риск развития кровотечения является максимальным в течение первых 3 мес антиагрегантной терапии (ОШ 11,7; 95% ДИ: 6,5–21,0), снижается при продолжении ее приема и достигает минимума через 1 нед после отмены соответствующих препаратов (ОШ 3,2; 95% ДИ: 2,1–5,1) [46].
При ЖКК возможно появление кровавой рвоты и/или мелены, у некоторых пациентов могут отмечаться только общие симптомы кровопотери – снижение артериального давления, тахикардия, бледность кожного покрова, головокружение и др. У части больных гастропатия, ассоциированная с приемом антиагрегантов, протекает бессимптомно.
Эндоскопическая картина
Типичная локализация эрозивно-язвенных поражений при приеме антиагрегантов – антральный отдел желудка. Такие повреждения обычно множественные, они могут носить как острый, так и хронический характер. Нередко при гастропатии отмечаются признаки кровотечения, могут выявляться субэпителиальные кровоизлияния. При заживлении язвенного дефекта грубые рубцы и деформации, как правило, не образуются [18, 47].
Гистологическое исследование
Микроскопические признаки составляют картину так называемой реактивной гастропатии, которая не является строго специфичной для антиагрегантов (рис.). При этом наблюдается слабая диффузная (преимущественно мононуклеарная) воспалительная инфильтрация собственной пластинки, нередко обнаруживаются эрозивный и/ или язвенный дефект (дефекты), выраженные регенераторные изменения эпителия (фовеолярная гиперплазия с гиперхромными ядрами клеток, снижение слизеобразования), отек с полнокровием сосудов в собственной пластинке слизистой оболочки, субнуклеарная вакуолизация цитоплазмы (морфологический феномен, также ассоциированный с синдромом оперированного желудка), пучки гладкомышечных клеток в собственной пластинке слизистой оболочки, разделяющие железы на группы [18]. Интересно, что характер некротизированных масс в дне дефекта может служить отправной точкой для дифференциальной диагностики между повреждениями с гомогенной эозинофильной зоной некротизированных масс при приеме антиагрегантов и дефектом, обусловленным H. pylori [48].
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ГАСТРОПАТИЯ, АССОЦИИРОВАННАЯ С ПРИЕМОМ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
Эпидемиология
Анализ 16 крупных РКИ показал, что у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, наибольшее число отказов от дальнейшей терапии произошло на фоне приема дабигатрана этексилата, в то время как варфарин и ингибиторы фактора Xa незначительно увеличивали частоту нежелательных явлений со стороны ЖКТ [49]. Систематический обзор и метаанализ, опубликованные в 2019 г. и включавшие 43 РКИ с участием 183 752 пациентов, а также данные реальной клинической практики (1 879 428 пациентов), не показали различий в риске развития больших ЖКК между применением ПОАК и традиционным лечением (варфарин или антиагреганты). Однако при непрямом сравнении ПОАК использование ривароксабана было связано с 39% увеличением риска ЖКК [50]. Также в данном метаанализе была обнаружена недостоверная связь между приемом дабигатрана этексилата и повышенным риском больших ЖКК (p=0,95).
Представленный в январе 2023 г. ретроспективный анализ данных EudraVigilance зафиксировал осложнения в виде кровотечения при лечении ПОАК примерно в половине изученных случаев. Из этих кровотечений более 25% были связаны с ЖКТ. Желудочные, язвенно-дуоденальные и ректальные кровотечения оказались наиболее часто встречающимися ЖКК с летальным исходом – 5,8, 7,5 и 9,8% случаев при применении ривароксабана, апиксабана и дабигатрана этексилата соответственно [51].
Механизм повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта
Изучение механизмов влияния ПОАК на слизистую оболочку желудка является актуальным вопросом медицины. Предпосылкой к контактному повреждению слизистой желудка служит достаточно низкая биодоступность ПОАК (дабигатран 6%, апиксабан 50%, ривароксабан 60–80%), которая приводит к сохранению в содержимом ЖКТ большого количества лекарственного вещества, способного оказывать местное воздействие. Более того, системное блокирование свертывания крови и образования тромба замедляют заживление имевшихся ранее дефектов слизистой оболочки [52]. Некоторые авторы связывают прямое повреждающее действие дабигатрана этексилата на слизистую пищевода и желудка [53] с тем, что капсулы препарата содержат сердцевину из винной кислоты. Впрочем, другие исследователи считают гипотезу о прямом повреждающем эффекте винной кислоты в отношении слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта маловероятной [18].
Добавим, что варфарин, в отличие от ПОАК, имеет очень высокую биодоступность (более 95%), реализуя по большей части системный антикоагулянтный эффект.
Факторы риска
Факторы риска развития гастропатии на фоне приема антикоагулянтов в целом схожи с таковыми при использовании антиагрегантов [12, 54]. Одним из самых важных немодифицируемых факторов риска развития желудочно-кишечных осложнений в этом случае выступает пожилой возраст [2].
В работе Lauffenburger J. et al. (n=21 033) на фоне терапии дабигатрана этексилатом у 2,1% пациентов было зарегистрировано ЖКК, причем наличие H. pylori увеличивало риск развития этого осложнения более чем в 4,5 раза [55]. В то же время в опубликованном в августе 2022 г. Консенсусе по ведению пациентов с H. pylori Маастрихт VI в положении 10 сообщается об отсутствии данных, позволяющих предположить, что антикоагулянты (кумарины, ПОАК и антагонисты витамина К) повышают риск кровотечения на фоне этой инфекции (уровень согласия 91%, уровень доказательности 1А) [41]. При этом отмечено, что потенциальное влияние H. pylori на вероятность развития ЖКК у больных, получающих антикоагулянты, изучено недостаточно. Необходимы дополнительные исследования, поскольку кровотечения при использовании антикоагулянтов могут маскировать эффект хеликобактерной инфекции.
В настоящее время продолжается численный рост когорты коморбидных пациентов, что обусловливает актуальность дополнительного изучения рисков развития гастропатии на фоне совместного приема антикоагулянтов с другими лекарственными средствами, оказывающими агрессивное воздействие на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ.
Клинические проявления
Клинические проявления лекарственно-индуцированной гастропатии, ассоциированной с применением антикоагулянтов, включают абдоминальную боль, тошноту, диарею. Вместе с тем возможно и ее бессимптомное течение. При осложненном характере заболевания (кровотечение из эрозивно-язвенных повреждений гастродуоденальной зоны) могут наблюдаться рвота «кофейной гущей», мелена, проявления железодефицитной постгеморрагической анемии. Необходимо подчеркнуть, что на фоне приема антикоагулянтов возможно также поражение слизистой оболочки тонкой и толстой кишки [18].
Эндоскопическая картина
По данным исследования, опубликованного в 2020 г. (табл.), к наиболее типичным эндоскопическим находкам при обследовании пациентов без выявленных ранее поражений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ после 3-месячного приема варфарина или одного из ПОАК относятся петехии в антральном отделе желудка, геморрагическая гастропатия, очаги Кэмерона, эрозии и язвы желудка [56].
Гистологическая картина
Большинство гистопатологических изменений, вызванных приемом антикоагулянтов, неспецифично и фактически соответствует представленной выше картине паттерна реактивной гастропатии [18]. Рядом авторов показан значительно чаще встречающийся при использовании прямых коагулянтов геморрагический компонент повреждения слизистой оболочки [57, 58], и, напротив, сравнительная безопасность ПОАК в плане риска кровотечений, даже в условиях множественного повреждения слизистой желудка при процедуре эндоскопического забора биопсийного материала [56].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Высокая распространенность болезней системы кровообращения в сочетании с увеличением охвата больных, находящихся под наблюдением врача, закономерно привела к расширению когорты пациентов, регулярно получающих антиагрегантные и/или антикоагулянтные препараты. Существующий риск развития гастроинтестинальных осложнений при их приеме определяет необходимость разработки подходов к профилактике поражений слизистой желудка на фоне такой терапии. Среди возможных вариантов решения поставленной задачи – выделение групп пациентов высокого риска развития гастропатии, нуждающихся в тщательном динамическом контроле, и проведение своевременных профилактических мероприятий, включая эрадикацию H. pylori.
