ВВЕДЕНИЕ
К сожалению, специфические клинические симптомы при хроническом гастрите и хроническом атрофическом гастрите (ХАГ) не установлены, что часто приводит к поздней диагностике этих заболеваний. Другая возможная причина запоздалого выявления ХАГ связана с тем, что биопсия по протоколу OLGA при хроническом гастрите в клинической практике выполняется далеко не всегда [1].
В12-дефицитная, железодефицитная анемия (ЖДА), дефицит витамина В12 и латентный дефицит железа относятся к наиболее частым и самым изученным внежелудочным (экстрагастральным) проявлениям ХАГ [2]. Эпидемиологические данные о частоте B12-дефицитной анемии при аутоиммунном гастрите (АИГ) противоречивы. Отчасти это связано с отсутствием патогномоничных эндоскопических/гистологических признаков АИГ, который диагностируется при определении антител к париетальным клеткам или внутреннему фактору Касла [3]. Необходимо помнить о возможности серонегативных вариантов АИГ. Так, в обзоре Abosamra M. et al. описан клинический случай пациентки с впервые появившимися сенсорными симптомами и тяжелым дефицитом витамина В12 при отрицательных титрах антител к париетальным клеткам и внутреннему фактору Касла, но морфологически верифицированным ХАГ. Этот клинический пример еще раз подчеркивает важность морфологической диагностики при поиске причин дефицита витамина В12 [4].
Распространенность и риски недостаточности витамина В12 при ХАГ до конца не изучены, однако указывается, что частота B12-дефицитной анемии в случае АИГ варьируется от 0,1 до 2–3% [5]. Данные же о частоте встречаемости B12-дефицитной анемии у пациентов с H. pylori-ассоциированным ХАГ или ХАГ смешанной этиологии в литературе не представлены. Заслуживают внимания британские рекомендации по диагностике и лечению кобаламиновой и фолатной недостаточности, в которых выделены низкий (менее 148 пмоль/л), низкий нормальный (148–221 пмоль/л) и нормальный уровень витамина В12 (более 200 пмоль/л) [6].
Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России, низким уровнем витамина В12 считается значение менее 140 пмоль/л. В случае выявления нормального уровня В12 рекомендуется определить уровень метилмалоновой кислоты, гомоцистеина, голотранскобаламина (ГТК) [7]. Тем не менее в рутинной клинической практике для выявления субклинического дефицита кобаламина определение вовлеченных метаболитов не проводится [8]. Рекомендации по ведению пациентов с дефицитом витамина B12 в имеющихся действующих российских руководствах разнятся. Так, в клинических рекомендациях Минздрава России 2021 г. говорится об обязательном подтверждении дефицита кобаламина перед началом терапии [7], в резолюции же Совета экспертов «Недостаточность/ дефицит витамина В12 в клинической практике» 2023 г., напротив, оговорено, что дополнительная лабораторная верификация дефицита В12 у пациентов с его клиническими проявлениями и наличием факторов риска не является обязательной [9]. Если значения этих показателей находятся в пределах нормы, лечение витамином В12 рекомендуется при наличии клинической симптоматики [9]. В связи с этим напомним, что к характерным проявлениям дефицита кобаламина относят потерю вибрационной чувствительности, дистальные парестезии, одутловатость лица и амимичность, бледно-желтушный цвет кожи, «малиновый лаковый язык», раннее поседение волос у молодых людей, признаки фуникулярного миелоза [7].
По данным литературы, в структуре ЖДА на АИГ приходится от 20 до 30% случаев [10]. У 35–58% пациентов ЖДА предшествует возникновению В12-дефицитной анемии [11]. Наиболее распространенным объяснением ЖДА служит снижение кислотопродуцирующей функции слизистой оболочки желудка при пангастрите или поражении тела желудка. Ряд эпидемиологических исследований доказал связь между инфекцией H. pylori и низким уровнем ферритина, кроме того, в некоторых работах сообщалось о связи между H. pylori и ЖДА, где анемия была описана как экстрагастральное проявление инфекции [12, 13]. Основой патогенеза анемии в такой ситуации считают кровотечение из микроэрозий слизистой желудка, конкуренцию за пищевое железо со стороны бактерий, активацию провоспалительных цитокинов и гепсидина. [14]. Среди больных рефрактерной ЖДА распространенность H. pylori-инфекции составила 61,5%, была показана связь между эрадикацией этого патогена и более эффективной терапией ЖДА [12, 15, 16]. Кроме наличия ЖДА, актуальной проблемой при ХАГ остается латентный железодефицит – снижение ферритина менее 50–70 мкг/л при нормальном уровне гемоглобина [11]. В клинических рекомендациях Великобритании в качестве критерия латентного железодефицита рассматривается уровень ферритина менее 45 мкг/л, в России же рекомендации по латентному железодефициту не разработаны. В связи с этим в настоящей работе за низкий уровень ферритина будут взяты его значения менее 45 мкг/л [17].
Цель исследования – оценить частоту экстрагастральных проявлений (дефицита кобаламина, железа, гипопротеинемии) у пациентов с ХАГ.
Задачи:
- изучить распределение пациентов исследуемых групп по стадии атрофии, степени воспаления в зависимости от пола и возраста;
- оценить наличие гипопротеинемии в зависимости от стадии атрофии и возраста;
- определить данные функциональной серологии (серологических маркеров атрофии) у пациентов с экстрагастальными проявлениями и при их отсутствии;
- проанализировать взаимосвязь дефицита уровня кобаламина, железа и стадий атрофии у пациентов с ХАГ;
- оценить влияние этиологии ХАГ на наличие дефицита железа и витамина В12.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 143 пациента в возрасте от 20 до 79 лет (жители г. Санкт-Петербурга и Ленинградской области), которые обратились за амбулаторной медицинской помощью, а также лица, прошедшие ранее 1-й этап данного исследования (скрининговый) во время профосмотров. Средний возраст исследуемых составил 59 (49–66) лет.
Всем участникам исследования выполнялись определение в сыворотке пепсиногена-I (П-I), пепсиногена-II (П-II), гастрина-17 (Г-17) и антител к H. pylori (IgG-H. pylori) с помощью набора реагентов Biohit, эзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки желудка по OLGA. Для верификации или исключения АИГ проводился анализ крови на антитела к париетальным клеткам и внутреннему фактору Касла. Подтверждение наличия инфекции H. pylori осуществлялось посредством оценки наличия антигена бактерии в кале методом иммунохроматографии. Оценивались показатели клинического анализа крови, биохимического анализа крови пациентов (уровень железа, ферритина, витамина В12, голотранскобаламина, общего белка). Наличие анемии устанавливалось в соответствии с действующими клиническими рекомендациями Минздрава России [7, 18].
Статистический анализ данных выполнялся с использованием программы StatTech v. 3.0.9 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова – Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались посредством медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные представлены с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, проводилось с применением U-критерия Манна – Уитни. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с использованием критерия хи-квадрат Пирсона. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, производилось при помощи критерия Краскела – Уоллиса.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Распределение исследованных пациентов по полу, возрасту и стадии атрофии представлено в таблице 1. Преобладающую долю среди них составили женщины (82,5%), основными возрастными группами были средний и пожилой возраст. Наиболее часто у участников исследования выявлялась атрофия 2-й и 3-й стадии (56 и 31,9% соответственно), при оценке локализации атрофии большей частью наблюдалось поражение тела желудка (53,6%). Обращает на себя внимание то, что в 69,2% случаев при верификации этиологии ХАГ был установлен АИГ.
При оценке частоты экстрагастральных проявлений ХАГ (рис. 1) в обследуемой группе пациентов наиболее часто встречалась ЖДА (34,4%).
Отметим высокую частоту выявленной анемии у исследуемых – 70,6% случаев. При оценке уровня гемоглобина и П-I корреляционная связь между ними отсутствовала (ρ = 0,098, p = 0,246). В то же время выявлена положительная связь соотношения П-I/П-II и уровня гемоглобина (ρ = 0,182, p = 0,031).
При оценке распределения наличия анемии в зависимости от стадии атрофии (табл. 2) статистически значимых различий по этому параметру между различными подгруппами пациентов обнаружено не было (р = 0,625).
Среди всех обследуемых латентный дефицит железа был верифицирован в 7,7% случаев. Между П-I и уровнем железа имела место слабая положительная корреляционная связь (ρ = 0,220, p = 0,01), равно как и между П-I и уровнем ферритина (ρ = 0,229, p = 0,007), соотношением П-I/П-II и ферритином ρ = 0,286, p < 0,001), П-I/П-II и уровнем железа (ρ = 0,229, p = 0,007). Взаимосвязи между П-II и содержанием железа в крови найдено не было (ρ = 0,025, p = 0,775), так же как ассоциации П-II с уровнем ферритина (ρ = -0,085, p = 0,323). При анализе концентраций железа и ферритина не было выявлено статистически значимых различий в этих показателях в зависимости от стадии атрофии при ХАГ (табл. 3, 4).
Дефицит витамина В12 был обнаружен в 9,8% участников исследования. При дополнительном анализе наблюдались положительные взаимосвязи между П-I и уровнем В12 (ρ = 0,250, p = 0,003), П-II и уровнем В12 (ρ = 0,183, p = 0,034), соотношением П-I/П-II и уровнем В12 (ρ = 0,176, p = 0,042). Аналогично найдена положительная корреляционная связь между П-I и голотранскобаламином (ρ = 0,147, p = 0,101). При анализе уровня витамина В12 не было установлено статистически значимых различий его значений в зависимости от стадии атрофии (табл. 5).
При изучении уровня П-II в зависимости от характера дефицита железа / витамина B12 отмечались статистически значимые различия (p = 0,020), отраженные в таблице 6.
При сравнении этиологии ХАГ в зависимости от характера дефицита железа / витамина B12 (рис. 2) статистически значимых различий обнаружить не удалось (p = 0,167).
В свою очередь, при сравнении значений ферритина в зависимости от наличия/отсутствия антигена H. pylori в кале отмечались статистически значимые различия по этому параметру (p < 0,001; табл. 7, рис. 3).
Гипопротеинемия встречалась только у 2,1% исследованных. При этом, по результатам анализа данной группы пациентов, была выявлена статистически значимая связь пожилого и старческого возраста с тенденцией к гипопротеинемии (табл. 8, 9).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В нашем исследования анемия была диагностирована у 29,6%, латентный дефицит железа – у 7,7%, дефицит В12 – у 9,8% пациентов. Выявление гипопротеинемии не продемонстрировало актуальности в рамках оценки экстрагастральных проявлений при ХАГ (p > 0,05), однако обращало на себя внимание наличие этого нарушения у пациентов пожилого и старческого возраста. Статистически значимых различий по наличию В12-дефицитных и железодефицитных состояний у пациентов с различными стадиями атрофии слизистой оболочки желудка не отмечалось, что указывает на риски бессимптомного течения ХАГ с тяжелой атрофией.
Нами обнаружена положительная корреляционная связь между серологическими показателями атрофии слизистой оболочки желудка (П-I, П-I/ П-II) и дефицитом железа и витамина В12, и это позволяет использовать их как косвенные диагностические маркеры экстрагастральных проявлений. При попытке оценить влияние этиологии ХАГ на наличие дефицита витамина В12 или железодефицитных состояний нам не удалось установить статистически значимых различий в этом плане между пациентами с различными причинами заболевания (p = 0,167). При выявлении этиологии ХАГ перспективным показателем риска наличия инфекции H. pylori может быть уровень ферритина.
