ВВЕДЕНИЕ
Анемия хронических заболеваний (АХЗ) является второй по распространенности после железодефицитной анемии (ЖДА) и наблюдается у пациентов с острой и хронической активацией иммунной системы вследствие различных инфекционных и неинфекционных заболеваний [1, 2]. При длительном течении воспалительного процесса дифференциальная диагностика АХЗ и ЖДА может представлять трудности [2]. Определение уровня сывороточного железа (СЖ), коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ), ферритина сыворотки не всегда позволяет объективно установить причину развития и степень нарушения обмена железа, что затрудняет диагностику и своевременное лечение.
Состояние запасов железа у здоровых людей отражает содержание сывороточного ферритина: его уровень <40 нг/мл позволяет диагностировать истинный железодефицит и ЖДА, повышение >1000 нг/мл характерно для первичных (наследственных) и вторичных гемохроматозов [1]. Ферритин служит биомаркером воспаления, поэтому при воспалительных или неопластических процессах его уровень будет повышаться независимо от концентрации железа.
При АХЗ уровень ферритина может быть нормальным или повышенным. Концентрация этого белка более 100 нг/мл позволяет диагностировать АХЗ при исключении других причин анемии [2]. Уровень ферритина >200 нг/мл у взрослых без сопутствующих заболеваний и >500 нг/мл при сопутствующих заболеваниях – показатель высокого риска перегрузки организма железом [3].
Причиной более 80% случаев классического наследственного гемохроматоза выступает мутация гена HFE, который кодирует мембранный белок, ответственный за стимуляцию печеночной продукции гепсидина – пептида, вырабатывающегося в печени и регулирующего внеклеточную концентрацию железа [4]. Последствиями этой мутации становится снижение выработки гепсидина, увеличение всасывания пищевого железа в тонкой кишке и повышенное его накопление в организме.
Наследственный гемохроматоз не является эндемичным для россиян и наследуется от одного (гетерозиготность) или обоих (гомозиготность) родителей. Характерные признаки перегрузки железом больше выражены у гомозиготной линии [4, 5]. Наиболее распространен наследственный гемохроматоз первого типа. Наиболее частая мутация – это замена G на A в нуклеотиде 845 гена HFE, приводящая к замене цистеина на тирозин в аминокислоте 282 (C282Y, тип 1а). Клинические проявления гемохроматоза развиваются приблизительно у 50% носителей мутации; заболевание сопровождается повышением содержания железа в сыворотке, эритроцитах, увеличением его депонирования в печени, поджелудочной железе, почках, сердце, кожных покровах, лимфатических узлах, синовиальных оболочках суставов и других тканях [4–6].
Еще один известный генетический подтип – это мутация H63D. У пациентов, гомозиготных или гетерозиготных по замене H63D, риск развития клинических проявлений перегрузки железом такой же, как и без мутации, тем не менее у носителей часто наблюдается повышение уровней ферритина и КНТ в сыворотке крови [4, 7]. Вероятность развития клинически значимой перегрузки железом может возрастать при алкогольных и вирусных поражениях печени.
Как правило, гемохроматоз диагностируется на стадии развернутых клинических проявлений, когда имеется отложение избытка железа в печени, поджелудочной железе, других органах [5, 6]. На начальной стадии заболевания для диагностики в большей степени важна правильная интерпретация лабораторных показателей обмена железа – уровней СЖ, ферритина, общей железосвязывающей способности (ОЖСС), КНТ.
В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение пациентки с гетерозиготной мутацией H63D гена гемохроматоза HFE и АХЗ.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациентка М., 61 года, была госпитализирована в ЧУЗ «Клиническая больница “РЖД-Медицина” им. Н.А. Семашко» 26.02.2018 в плановом порядке с диагнозом «хроническая анемия легкой степени неясной этиологии». При поступлении предъявляла жалобы на общую слабость.
Анамнез заболевания: много лет в анализах крови отмечается снижение гемоглобина (Hb) до 100 г/л, не обследовалась. В январе 2018 г. планировалось эндопротезирование правого тазобедренного сустава по поводу правостороннего коксартроза, асептического некроза головки правой бедренной кости, при обследовании была выявлена гипохромная анемия легкой степени: Hb – 93 г/л, среднее содержание гемоглобина (MCH) – 20,3 пг, средний объем эритроцитов (MCV) – 65 фл. Около месяца лечилась препаратами железа и витамина В12. В анализах от 12.02.2018: Hb – 99 г/л, СЖ – 13,3 мкмоль/л, ферритин – 585,5 нг/мл (норма 15–150). В связи с сохраняющейся анемией пациентка была госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение для обследования и лечения.
Перенесенные заболевания: гипертоническая болезнь II ст., 2 степень, риск 3 (лечение: фелодипин 5 мг/сут, азилсартана медоксомил 80 мг утром, бетаксолол 5 мг). Правосторонний коксартроз 3–4 стадии. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ), хронический калькулезный холецистит. Миома матки. Операций не было. Аллергические реакции, вредные привычки отрицает. Гинекологический анамнез: до менопаузального периода без особенностей, менопауза с 50 лет.
Данные объективного обследования: состояние больной удовлетворительное. Сознание ясное. Рост 159 см, масса тела 68 кг, индекс массы тела 27 кг/м2. Температура тела 36,6 °С. Телосложение правильное, конституция нормостеническая. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, нормальной окраски и влажности. Периферических отеков нет. Органы дыхания без особенностей. Тоны сердца приглушены, шумов нет, сердечная деятельность ритмична. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 72 уд/мин, артериальное давление (АД) 150/80 мм рт.ст. Язык влажный, обложен белым налетом, живот мягкий безболезненный, участвует в акте дыхания. Печень по краю реберной дуги, не пальпируется. Селезенка не пальпируется. Стул регулярный, 1 раз в день. Мочевыделительная система без особенностей.
По данным клинического анализа крови выявлена гипохромная микроцитарная анемия: эритроциты – 4,76×1012/л (3,5–5,2); гематокрит (Ht) – 30,1% (35–47); Hb – 98 г/л (117–160); MCV – 63,2 фл (81–101); MCH – 20,6 пг (27–31). Другие результаты: лейкоциты – 5,57×109/л; эозинофилы – 0,9%; базофилы – 0,5%; лимфоциты – 30,2%; моноциты – 6,1%; скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 24 мм/ч; тромбоциты – 288×109/л; ретикулоциты – 53,3×109/л. Антитела к ВИЧ 1, 2, HBs Ag, anti-HCV, антитела к Tr. Pallidum не обнаружены.
Общий анализ мочи – без патологии.
Биохимический анализ крови: билирубин общий – 8,5 мкмоль/л (1–21); билирубин прямой – 3,2 мкмоль/л (0–5); аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 14 Ед/л (0–33); аспартатаминотрасфераза (АСТ) – 18,2 Ед/л (0–32); креатинин – 77 мкмоль/л (44–80); общий белок – 73 г/л (64–83); гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП) – 29 Ед/л (6–42); лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – 159 Ед/л (135–214); щелочная фосфатаза (ЩФ) – 70 Ед/л (35–104); глюкоза – 7,99 и 7,18 ммоль/л; альбумин – 49,6 г/л (39,7–49,4); СЖ – 15,8 мкмоль/л (6,6–26); трансферрин – 1,95 г/л (2–3,6); ферритин – 566,5 нг/мл (13–150); тиреотропный гормон (ТТГ) – 3,42 мкМЕд/л (0,27–4,2; свободный трийодтиронин (Т3 св.) – 4,92 пмоль/л (3,74–6,11)); свободный тироксин (Т4 св.) – 15,08 пмоль/л (11,5–19,6); эритропоэтин – 26,9 мМЕ/ мл (2,6– 34,0); С-реактивный белок (СРБ) – 0,18 мг/л (0–5). Белковые фракции: альбумин – 67,91% (52–65); альфа1-глобулин – 1,64% (2–5,5); альфа2-глобулин 7,33% (6–11,7); бета-глобулины 10,95% (8,2–15,2); гамма-глобулин – 12,17% (9,5–19,8). Ревмопробы: ревматоидный фактор – 19 МЕд/ мл (0–14); антистрептолизин-О – 193 Мед/ мл (0–200); мочевая кислота – 409 мкмоль/л (142,8–339,2).
Данные электрокардиографии (ЭКГ): ритм синусовый с ЧСС 61 уд/мин. Нагрузка на левый желудочек. Умеренные изменения миокарда.
Данные эзофагогастродуоденоскопии (ЭФГДС) и колоноскопии: патологии не выявлено.
Данные ультразвукового исследования (УЗИ) исследовании органов брюшной полости и почек, органов малого таза и щитовидной железы: выявлены признаки ЖКБ, отключенного желчного пузыря, миомы матки, соответствующей 10 нед беременности. Уровень антигена СА 125 от 05.03 – 11,4 ед/мл (до 4,2).
На основании уровня глюкозы в плазме крови натощак 7,99 ммоль/л (от 27.02.2018) и 7,18 ммоль/л (от 01.03.2018) диагностирован впервые выявленный сахарный диабет 2-го типа, уровень гликированного гемоглобина (HbA1С) – 5,71% (4,8–5,9).
Пациентка была консультирована гематологом: учитывая повышение уровня ферритина более 500 нг/мл от 12.02.2018 и 01.03.2018, а также снижение уровня трансферрина, у пациентки был предположен наследственный гемохроматоз. Проведено определение генетических мутаций гена гемохроматоза HFE – His63Asp (H63D) и Cys282Tyr (C282Y). Обнаружена гетерозиготная мутация His63Asp (H63D), мутация Cys282Tyr (C282Y) не выявлена.
Пациентке было проведено лечение препаратом, содержащим железа (III) гидроксид полимальтозат, в дозе 200 мг/сут в течение 8 дней. Данные клинических анализов крови от 27.02.2018 и 05.03.2018: Hb – 98 и 89 г/л (117–160); MCV – 63,2 и 64,1 фл (81–101); MCH – 20,6 и 20,6 пг (27–31).
На основании тех фактов, что у пациентки отсутствовал верифицированный источник кровопотери, лечение препаратами железа с января по март 2018 г. не привело к нормализации уровня Hb, определялся нормальный уровень СЖ, а уровень ферритина в крови превышал 100 нг/мл, анемия в рамках диагноза исключения была расценена как АХЗ.
Гиперферритинемия >500 нг/мл и снижение уровня трансферрина были интерпретированы как проявление носительства гетерозиготной мутации H63D гена гемохроматоза HFE.
Клинический диагноз, поставленный пациентке М.:
- основное заболевание: анемия хронических заболеваний, гипохромная, легкой степени. Носитель гетерозиготной мутации His63Asp (H63D) гена гемохроматоза HFE;
- сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь 2 стадии, 2 степени, риск 3. Правосторонний коксартроз 3–4 стадии, асептический некроз головки правой бедренной кости. Желчнокаменная болезнь: хронический калькулезный холецистит, вне обострения. Сахарный диабет 2-го типа, впервые выявленный. Целевой уровень гликированного гемоглобина менее 6,5%. Миома матки, регрессия.
Рекомендации, данные пациентке М.: наблюдение терапевта, гематолога, эндокринолога, гинеколога поликлиники; соблюдение диеты (ограничение легкоусвояемых углеводов, жиров, соли); регулярная посильная физическая активность; каждые 3 мес – контроль крови на HbA1С; прием препарата железа (II) сульфата (+аскорбиновой кислоты) 100 мг 2 раза/сут либо железа (III) гидроксида полимальтозата под контролем общего анализа крови, ферритина.
ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Особенностью рассмотренного клинического случая является сочетание у пациентки АХЗ и гетерозиготной мутации His63Asp (H63D) гена гемохроматоза HFE. Диагноз наследственного гемохроматоза, как правило, ставится на стадии выраженных клинических проявлений синдрома перегрузки железом (сочетания цирроза печени, сахарного диабета, сердечной недостаточности, бронзового оттенка кожи) и считается подтвержденным при выявлении гомозиготной мутации C282Y гена HFE [4–6]. У наблюдаемой пациентки отсутствуют клинические признаки гемохроматоза, но есть гиперферритинемия, а также определено носительство гетерозиготной мутации His63Asp (H63D) гена гемохроматоза HFE. Вариант гетерозиготной мутации H63D не подтверждает диагноз наследственного гемохроматоза, тем не менее у ее носителей может отмечаться стойкое повышение относительно референтных значений уровня ферритина (>500 нг/мл) и КНТ в сыворотке крови [7], что необходимо учитывать при оценке данных лабораторных исследований и постановке диагноза.
