ВВЕДЕНИЕ
Появление нового вируса SARS-CoV-2, вызывающего коронавирусное заболевание COVID- 19, привело к пандемической ситуации в мире с самыми негативными социальными последствиями [1–3]. По мере накопления информации о влиянии вирусной инфекции на соматическое и психическое здоровье людей появляются данные не только о негативном влиянии SARS-CoV-2 на нервную систему, но и формирование у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, как острых, так и длительно персистирующих психических нарушений.
Прямое негативное влияние вируса на нервную систему реализуется благодаря его повышенной нейротропности и нейротоксичности, способности вызывать каскад воспалительных процессов в центральной нервной системе (ЦНС), провоцировать развитие тромбоза, тромбоэмболии, а также острого респираторного дистресс-синдрома и дыхательной недостаточности и, как следствие, гипоксии [4–7]. Субъективно значимое стрессогенное влияние пандемии, приводящее к развитию гетерогенных психических расстройств [8–10], определяется такими факторами, как наличие длительной потенциальной угрозы жизни, преобладание в клинической картине COVID-19 неспецифических симптомов инфекции с опасением ее бессимптомной передачи и носительства, отсутствие продолжительного устойчивого иммунного ответа, массовое ухудшение материального благополучия [11–13].
Карантинные меры с самоизоляцией разной продолжительности и выраженности расцениваются как самостоятельный стрессогенный фактор [14, 15]. Известно, что до 47% людей с перенесенным COVID-19, находящихся на самоизоляции, в отличие от 37% из тех, кто на самоизоляции не был, сообщают о негативных последствиях этой меры для своего психического здоровья [16]. Отметим, что психические расстройства могут являться предикторами снижения иммунитета и повышения вероятности неблагоприятного течения вирусной инфекции [9, 17].
На настоящий момент выделены критерии, описывающие весь спектр симптомов, которые беспокоят пациентов, переболевших COVID-19. Многие авторы обозначают это состояние как «постковидный синдром» (англ. post-COVID-19 syndrome) [18], «длительный COVID-19» (long-COVID-19) [19], «подострый COVID-19» (post-acute-COVID-19), «отдаленные эффекты COVID- 19» (long-term effects of COVID-19). В связи с отсутствием четких критериев диагноза последствиями перенесенной вирусной инфекции могут считаться симптомы, сохраняющиеся в течение 2–3 нед и более после развития первых признаков COVID- 19 [20, 21]. При этом после перенесенной острой инфекции такие жалобы могут возникать как у больных, которым потребовалась госпитализация, так и у пациентов, пребывавших на лечении дома [22, 23].
К лидирующим симптомам у постковидных пациентов относятся постинфекционная астения и когнитивные нарушения [24]. Так, по данным литературы, у пациентов после перенесенного коронавирусного заболевания наиболее часто выявляются расстройства астенического (23–48%) и тревожно-депрессивного (12–26%) характера [25–31]. Несмотря на реконвалесценцию после COVID–19, у многих пациентов наблюдаются симптомы астении (до 48%), инсомнии (26%), посттравматическое стрессовое расстройство (30%). В то же время частота выявления тревожных и депрессивных расстройств у пациентов снижается незначительно и составляет после выписки 14,9–30,4% [7, 32, 33], а спустя 6 мес после острого COVID-19 – 17–23% [34, 35]. По данным метаанализа Lopez-Leon S. et al., включившего данные 47 970 человек, ведущей жалобой пациентов, перенесших COVID-19, выступала астения, которая встречалась с частотой 58%. При этом снижение концентрации внимания беспокоило 27% пациентов, а нарушение памяти – 16% [21].
Следует отметить, что астенический синдром – одна из самых актуальных проблем в практике любого врача, в том числе при ведении пациентов после острых воспалительных заболеваний. Известно, что развитие этого синдрома часто становится следствием вирусных инфекций [36, 37], а его ведущие проявления включают слабость, повышенную утомляемость, утрату способности к длительному умственному и физическому напряжению, раздражительность, эмоциональную лабильность, тревожность, которые могут сочетаться с вегетативными расстройствами в виде повышенного сердцебиения, нарушений функции кишечника, потливости. Во многих зарубежных источниках астенический синдром ассоциируется с синдромом хронической усталости (СХУ) [38]. Однако в ряде публикаций указывается на то, что астенический синдром несколько шире по своим патогенетическим и клиническим характеристикам, чем СХУ [39–41]. Проявления астенического синдрома могут различаться при различных нозологиях с доминированием тех или иных симптомов, что зачастую требует консультации специалистов, лабораторно-инструментального обследования для установления природы астенического расстройства.
Установлено, что у 10–65% пациентов с легкой или тяжелой формой COVID-19, независимо от тяжести симптомов в острой фазе, признаки астении проявляются в течение 12 нед и более. Через 6 мес после перенесенной острой вирусной инфекции обследуемые сообщают в среднем о 14 стойких симптомах. Наиболее распространенные среди них – усталость и утомляемость, мышечные боли, боли в суставах, головные боли, нарушения пищеварения, неспособность сосредоточится, потеря памяти, субфебрильная температура, депрессия, усиливающееся чувство неспособности функционировать, нарушение сна, светочувствительность и непереносимость пищи.
ПОСТВИРУСНАЯ АСТЕНИЯ
Постковидная астения представляет собой распространенный синдром, основным проявлением которого выступает продолжительная физическая и интеллектуальная утомляемость, ощущение усталости после перенесенных инфекционных заболеваний [42], обусловленных вирусными и другими возбудителями. При этом воздействие инфекционного агента на организм и развивающиеся впоследствии астенические и вегетативные расстройства не всегда могут быть установлены, и для обозначения таких состояний используется термин «поствирусный синдром усталости» [43, 44]. В течение нескольких дней и недель после внедрения в организм инфекционного возбудителя у пациентов наблюдается снижение функциональных возможностей со стороны различных систем организма. Отмечено, что повышенная утомляемость приводит к снижению качества жизни в средней на 50% по сравнению с исходным и может сохраняться от нескольких недель до более чем 6 мес [45]. Ведущие симптомы астении после COVID-19 в виде слабости и утомляемости могут сопровождаться головными болями, расстройством пищеварения, нарушением концентрации внимания и памяти [46]. Кроме того, среди тех, кто перенес острый респираторный дистресс синдром (ОРДС), более 2/3 пациентов, предъявляют данные жалобы в течение первого года, причем когнитивные нарушения могут сохраняться у них в течение последующих 5 лет [47].
В работе Sykes D.L. et al. [48] при обследовании 134 человек, перенесших COVID-19 (65,7% мужчин, медиана периода заболевания – 113 дней), было отмечено, что астения и когнитивные нарушения статистически значимо чаще встречались у женщин (p=0,005 и p=0,001). При более детальном анализе жалоб авторы выявили, что женщины чаще жаловались на астению и миалгию (p ≤0,001), в то время как частота жалоб на нарушение памяти и снижение концентрации внимания у пациентов разного пола не различались. В свою очередь, по данным немецкого проспективного онлайн- исследования Life&Covid с участием 127 человек [49], статистически значимых различий по частоте жалоб на утомляемость между мужчинами и женщинами выявлено не было.
Состояние когнитивных расстройств после перенесенной коронавирусной инфекции изучалось во многих исследованиях. Имеются публикации, в которых проводилось нейропсихологическое тестирование. В частности, подробная оценка когнитивных функций была выполнена в работе Zhou H. et al. [50], исследовавшей 29 пациентов, перенесших COVID-19, и 29 здоровых добровольцев; нейропсихологическое обследование осуществлялось онлайн с использованием тестов построения маршрута, символьно-цифрового кодирования, повторения чисел. Согласно полученным результатам, постковидные пациенты, по сравнению с группой контроля, хуже справлялись с выполнением тестов.
Данные ряда публикаций свидетельствуют, что наличие и тяжесть астении и когнитивных нарушений у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, не связаны с тяжестью перенесенного заболевания, что может свидетельствовать в пользу их развития как неврологического осложнения COVID-19 [22, 23, 48].
В настоящее время продолжается изучение способности SARS-CoV-2 повреждать нервные клетки. Предыдущие коронавирусы при аутопсийном исследовании умерших пациентов [51, 52] обнаруживались в гиппокампах, а также в белом веществе лобной, теменной и затылочной долей. Сейчас появляется все больше информации, что характер поражения головного мозга у пациентов, перенесших COVID-19, чаще носит неспецифический характер с признаками эндотелиальной дисфункции и гипоксии. Тропность вируса SARS-CoV-2 к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ 2), которые широко распространены в клетках эндотелия сосудов, способствует инфицированию этих клеток и потенциальному нарушению регуляции сосудистого тонуса [53]. По данным систематического обзора [54], у 34% пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции было выявлено диффузное повреждение белого вещества головного мозга преимущественно в подкорковых зонах и глубинных отделах белого вещества. В исследовании Delorme C. et al. с помощью позитронно-эмиссионной томографии было выявлено снижение метаболизма глюкозы в лобных долях головного мозга у пациентов с постковидной астенией [55].
В результате развития воспалительного ответа и «цитокинового шторма» эндотелиальные клетки становятся прямой мишенью воспалительных цитокинов, которые стимулируют адгезию хемокинов и развитие эндотелиита. Эти процессы приводят к повреждению эндотелиальных клеток и увеличению проницаемости сосудистой стенки, что также может объяснить развитие и длительное персистирование астении и когнитивных нарушений на фоне инфекции COVID-19 [56].
Несмотря на разную этиологию астении (метаболическую, токсическую, инфекционную), ключевая роль в реализации ее проявлений принадлежит цитокинам [57–59]. Эти гормоноподобные молекулы-полипептиды могут продуцироваться любыми ядросодержащими клетками и играют роль эндогенных медиаторов. Действие цитокинов реализуется через высокоспецифические рецепторы на мембране клетки-мишени, они способны оказывать влияние на близлежащие клетки, выходя в системный кровоток. Вещества этой группы можно разделить на несколько семейств: интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИФН), опухоленекротизирующие факторы, хемокины, трансформирующие факторы роста, факторы роста и дифференцировки, факторы роста гемопоэтических клеток [60]. Основной функцией цитокинов в контексте вирусных инфекций служит регуляция защитных реакций на местном и системном уровне. Их влияние на астению подтверждается тем фактом, что пациенты, проходящие лечение от вирусного гепатита с использованием цитокинов, испытывают сильную усталость [61]. Однако, поскольку в защитных реакциях участвуют различные цитокины, выявить, какой именно из них играет центральную роль в возникновении чувства усталости, крайне сложно. Ранее считалось, что ощущение усталости вызывается лихорадкой, но недавнее исследование модели вирусной инфекции на животных показало, что астения вызвана воспалением мозговой ткани [62]. Периферическая вирусная инфекция вызывает продукцию провоспалительных и(или) противовирусных цитокинов, при этом считается, что периферически продуцируемые цитокины воздействуют на ЦНС через эндотелиальные клетки головного мозга, гематоэнцефалический барьер, блуждающие афферентные нервы, а афферентная передача воспалительных сигналов вызывает активацию микроглии и экспрессию цитокинов в мозге.
Для исследования астении при вирусной инфекции используются животные модели, которым вводят полирибоцитидиловую кислоту (поли 1:С) для имитации вирусной инфекции. Введенная кислота распознается Толл-подобным рецептором 3 (TLR 3), который экспрессируется макрофагами, дендритными клетками и эпителиальными клетками кишечника. Активация TLR 3 индуцирует выработку противовирусных ИФН, воспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α). При инъекции поли 1:С у животных отмечалось преходящее повышение температуры и длительное подавление активности в течение нескольких дней. Согласно результатам, полученным на животных моделях, было установлено, что поведение после вирусной инфекции контролирует баланс COVID-19 и антагониста рецептора ИЛ-1 (IL-Ra) [8]. Кроме этого, было отмечено, что внутрижелудочковая инфузия нейтрализующего антитела против IL-Ra существенно задерживала восстановление, вызванного инъекцией поли 1:С. Это свидетельствует о том, что эндогенный IL-Ra в головном мозге предотвращает переход от острого состояния к хроническому. Следовательно, дисбаланс ИЛ-1β и IL-Ra в головном мозге, возможно, участвует в патогенезе астенических расстройств. Как правило наиболее важная роль в патогенезе развития астении при вирусной инфекции принадлежит таким цитокинам, как ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α.
Механизм развития астении после перенесенной инфекции COVID-19 до сих пор не ясен. С одной стороны, это связанная с нарушением продукции ИЛ-1β и ФНО-α аутоиммунная дизрегуляция, которая может вызывать ощущение астении не только в острой фазе инфекции, но и в поствирусный период [57]. Некоторые проявления, такие как усталость, может объяснить наблюдаемый высокий уровень провоспалительных цитокинов. Так, у пациентов с СХУ отмечается значительное повышение содержания в сыворотке крови ФНО-α, который, в свою очередь, стимулирует выработку ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8. При поствирусной астении выявлено снижение функции естественных киллеров, наличие аутоантител и снижение реакции Т-клеток на митогены [63].
С другой стороны, было показано, что аутоиммунная дизрегуляция оказывает влияние на митохондрии – энергетические станции клетки. По данным исследований, у 95% пациентов с СХУ были обнаружены антитела к белкам мембран митохондрий. И хотя структурных нарушений митохондрий у таких пациентов обнаружено не было, в образцах биопсии у них выявлено значительное снижение ферментов митохондрий, необходимых для выработки энергии. Известно, что основным источником энергии клетки служит АТФ, метаболизм которой может нарушаться при СХУ. У исследуемых с СХУ была выявлена частичная блокировка аденозин-нуклеотидтранслоказы – белка, необходимого как для переноса АТФ из митохондрий в цитоплазму клетки, так и для транспортировкки АДФ из цитоплазмы в митохондрии (чтобы генерировать больше АТФ). Установлено, что частичная блокировка аденозин нуклеотидтранслоказы может приводить к нарушению выработки энергии [64–66].
У пациентов с СХУ отмечаются изменения головного мозга, выявляемые на МРТ в виде нарушения объема мозга не только со сторонф белого, но и серого вещества. В работе Natelson et al. (1993) было обнаружено наличие очагов повышенного сигнала в белом веществе головного мозга в Т2-режиме и увеличение желудочков. В других исследованиях [67] было показано общее снижение объема серого вещества и снижение объема серого вещества префронтальной коры у пациентов с СХУ по сравнению с группой контроля. Таким образом, было установлено, что общее уменьшение объема серого вещества связано со снижением физической активности, а снижение объема правой префронтальной коры – со степенью выраженности усталости. В австралийском проспективном когортном исследовании было установлено, что через 6 мес после перенесенной острой инфекции, вызванной вирусами Эпштейна–Барр, у 12% пациентов сохранялись такие симптомы, как усталость, когнитивные нарушения, скелетно-мышечные боли и расстройства настроения, причем 11% среди этих пациентов соответствовали диагностическим критериям СХУ. В этом исследовании были выявлены факторы риска развития поствирусной астении, к которым относились женский пол и низкий социально-экономический статус. Кроме этого, у многих пациентов отмечался высокий уровень ИЛ-1β и ИЛ-6 в острой фазе заболевания [42].
В немецком исследовании у 42 пациентов после перенесенного COVID-19 (29 женщин и 13 мужчин в возрасте от 22 до 62 лет) была выполнена клиническая оценка СХУ [67]. Все участники были обследованы через 6 мес после инфекции SARS- CoV-2, которая вызывала легкие или умеренные симптомы. Наиболее часто встречавшимися жалобами у пациентов оказались хроническая усталость (у всех 42 человек), недомогание после физической нагрузки (n=41), когнитивные нарушения (n=40), головная (n=38) боль и мышечная (n=35) боль. По результатам проведенной диагностики СХУ, у 19 из 42 человек были диагностированы сильная усталость и когнитивные нарушения, непереносимость стресса, повышенная чувствительность к свету и шуму и температуре. Это исследование продемонстрировало, что даже при умеренной тяжести COVID-19 после заболевания могут возникнуть симптомы, похожие на СХУ. Авторы пришли к выводу, что у пациентов с легкой формой COVID-19 развивается синдром, соответствующий диагностическим критериям СХУ, что может привести к резкому увеличению числа больных с этим нарушением здоровья.
По данным международного веб-опроса (3762 пациента в возрасте от 30 до 59 лет) [68], после перенесенного COVID-19, через 6 мес после заражения, постковидные симптомы имелись у 80% женщин. Наиболее часто регистрируемыми среди них были усталость (>75%), недомогание после физической нагрузки (>69%), когнитивная дисфункция (>52%). Свыше 85% участников испытывали рецидивы заболевания, вызванные умственными и физическими нагрузками или психологическим стрессом. На момент опроса около 67% группы не могли работать или работали по сокращенному графику. Большинство опрошенных не были ранее госпитализированы (>90%); это указывало на то, что даже легкие формы инфекции SARC-CoV-2 могут вызывать симптомы, подобные СХУ.
В ирландском исследовании с участием 128 пациентов после перенесенного COVID-19 [23], которые оправились от острой фазы инфекции (половине из них потребовалась госпитализация), 52% участников сообщили о стойкой усталости в среднем через 10 нед после появления начальных симптомов COVID-19, причем 31% из всех пациентов не смогли вернуться к работе.
Таким образом, последствия перенесенного COVID-19 характеризуются полиморфностью клинических проявлений, включая эмоциональные, поведенческие, когнитивные нарушения.
МНОГОФАКТОРНОСТЬ ПАТОГЕНЕЗА АСТЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Патогенез астенического синдрома имеет многофакторный механизм и включает следующие звенья [69].
1. Активацию перекисного окисления липидов, которая влечет за собой накопление свободных радикалов.
2. Активацию анаэробных путей метаболизма в ткани мозга в результате тканевой гипоксии.
3. Нейромедиаторные нарушения, которые вследствие ослабления функций норадренергической, дофаминергической и серотонинергической систем вызывают разобщение нейрофункциональных связей с гиппокампом – центром регуляции когнитивных процессов и эмоциональных реакций.
Дополнительными аспектами патогенеза астенического синдрома после перенесенного COVID-19 являются:
1. изменения легких, включающие рестриктивное поражение этого органа, легочную гипертензию, легочный фиброз и хроническое тромбоэмболическое заболевание легких;
2. острый миокардит, проявляющийся снижением фракции выброса с систолической дисфункцией, диастолической дисфункцией, аритмиями.
Как правило, эти состояния нарушают толерантность к физической нагрузке, вызывая усталость и уменьшение работоспособности. Отметим, что пациенты с COVID-19 сообщали о большей продолжительности симптомов астенического синдрома по сравнению с больными ОРВИ [70,71].
По данным исследования, включившего 3672 человека после перенесенного COVID-19, было отмечено, что 64,1% участников испытывали умственную и физическую усталость. Она измерялась с помощью шкалы оценки усталости (Fatigue Assessment Scale) и характеризовалась как чувство быстрой утомляемости, умственного и физического истощения, неспособность начать и выполнить повседневную деятельность, ощущение недостатка энергии, трудности с ясным мышлением и концентрацией на работе, отсутствие желания что-либо делать. В этой работе было показано, что астенический синдром является неблагоприятным фактором в отношении профилактики COVID-19, что, в свою очередь, замедляет выздоровление [72].
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АСТЕНИИ ПОСЛЕ COVID-19
Многофакторность патогенеза астенического синдрома обусловливает его клинический полиморфизм [69].
1. Вегетативные реакции: неприятные ощущения в области сердца, гипергидроз, колебание и асимметрия артериального давления, пульса, головная боль, головокружение несистемного характера, ощущение неполноты вдоха, желудочно-кишечные расстройства.
2. Когнитивные расстройства: снижение концентрации внимания, утомляемость при интеллектуальных нагрузках.
3. Болевые расстройства.
4. Гиперестезия.
5. Обменно-эндокринные расстройства.
6. Эмоциональные расстройства.
С клинической точки зрения при COVID-19 выделяют астенический синдром гиперстенического и гипостенического характера. Гиперстенический астенический синдром характерен для ранних этапов и легких форм заболевания, его ведущими симптомами выступают повышенная раздражительность, сниженная работоспособность и чувство рассеянности. В свою очередь, гипостенический астенический синдром характерен для поздней стадии и тяжелого течения COVID-19 и проявляется вспышками раздражительности, сонливостью, снижением активности, мышечной слабостью [73].
ДИАГНОСТИКА АСТЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА
В настоящее время для подтверждения астенического синдрома используют субъективные тесты-опросники, такие как субъективная шкала оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory-20, MFI-20), оценивающая общую усталость, физическую и психическую утомляемость, снижение мотивации и активности, шкала оценки тяжести усталости Chalder!s (Unidimensional Chalder!s Fatigue Severity Scale) и другие шкалы [72]. Совершенствование методов диагностики необходимо для своевременного выявления астенического синдрома, что позволит повысить комплаентность и сократить реабилитационный период.
МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ АСТЕНИИ
Астения лечится как симптомокомплекс, а не как самостоятельное заболевание, при этом симптоматическая терапия может уменьшать выраженность одних симптомов и совсем не влиять на другие. Для достижения наибольшего клинического эффекта необходимо проводить комплексную медицинскую реабилитацию, включающую как фармакологические средства, так и немедикаментозные методы, которые направлены на активацию адаптационных резервов организма. К последним можно отнести физическую активность, нутритивную поддержку, психотерапию.
Физическая активность рекомендована как пациентам с имеющимся астеническим синдромом, так и с риском его развития. Объем и интенсивность физической активности зависят от функциональных возможностей пациента [40, 74]. Лечебная гимнастика оказывает положительное влияние и на психологические состояние, причем программа двигательной реабилитации должна быть регулярной, достаточно интенсивной и персонально адаптированной.
Нутритивная поддержка при астеническом синдроме предполагает достаточное потребление белка и правильный водно-питьевой режим. Пациенты должны быть обеспечены оптимальным количеством витаминов и минералов.
Как правило, усталость негативно сказывается на физическом и психологическом самочувствии пациентов. Астения может быть вызвана тревогой, связанной с перенесенным COVID-19, в связи с чем в комплексную программу медицинской реабилитации необходимо включать методы психотерапевтической коррекции. Это может быть симптоматическая психотерапия, психотерапия, направленная на патогенетические механизмы, когнитивно-поведенческая психотерапия и др.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Астения относится к наиболее частым симптомам после перенесенной коронавирусной инфекции. Таким образом, астенические расстройства в контексте пандемии COVID-19 являются важной и многофакторной проблемой, что, в свою очередь, требует больше наблюдений, которые позволили бы выявить факторы риска, механизмы развития и тактику ведения соответствующих пациентов. Необходимы тщательное наблюдение за пациентами, перенесшими COVID-19, коррекция имеющихся у них эмоциональных нарушений. Раннее реабилитационное вмешательство после окончания острой фазы новой коронавирусной инфекции способствует эффективному предотвращению развития ее отдаленных побочных эффектов в виде астенического синдрома, сокращает время выздоровления и повышает продуктивность у пациентов.
