ВВЕДЕНИЕ
Благодаря достигнутым успехам в лечении острых и хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС) в течение последних десятилетий бремя хронической сердечной недостаточности (ХСН) выходит на 1-е место среди заболеваний сердечно-сосудистой системы. В большинстве случаев ХСН становится следствием перенесенной острой и хронической формы ИБС, характеризуясь частыми госпитализациями по поводу острой декомпенсации заболевания (ОДХСН) и высокой смертностью, что увеличивает нагрузку на систему здравоохранения. Аортокоронарное шунтирование (АКШ) как один из основных хирургических методов лечения пациентов с ИБС не только уменьшает выраженность стенокардии и улучшает прогноз, но и снижает частоту госпитализаций, связанных с ОДХСН [1]. Генетические маркеры в настоящее время рассматриваются как перспективные предикторы прогноза среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ).
В основе патогенеза ХСН лежит активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), а ангиотензин I-превращающий фермент (ACE), катализируя ангиотензин I в ангиотензин II, представляет собой ключевой фермент РААС. Он играет важнейшую роль в патогенезе ХСН, выступая одной из основных мишеней для современной медикаментозной терапии.
Ангиотензинпревращающий фермент (ACE) кодируется геном ACE, расположенным на 17-й хромосоме [2]. Однонуклеотидный полиморфизм rs1799752 находится в 16-м интроне гена ACE и представляет собой наличие (insertion, I) или отсутствие (deletion, D) Alu-повтора, длина которого составляет 287 пар нуклеотидных оснований. От варианта гена ACE зависит содержание ACE в сыворотке крови [3]. Так, при варианте DD уровень ACE выше на 40%, а при варианте ID – на 24% по сравнению с вариантом II гена ACE [4].
В ряде исследовательских работ указана связь полиморфизма I/D гена ACE с различными ССЗ [5, 6]. Выявлено, что генотип DD является генетическим маркером, связанным с артериальной гипертензией [7], диабетической нефропатией при сахарном диабете 1-го типа [8]. Определена связь между аллелем D гена ACE и повышенным риском острого почечного повреждения после АКШ [9]. И наоборот, в другом исследовании обнаружена ассоциация аллеля I с более частым развитием острого почечного повреждения после планового чрескожного вмешательства, а также с более выраженным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [10].
Существуют противоречивые данные о взаимосвязи фибрилляции предсердий (ФП) и полиморфизма I/D гена ACE. Так, Fatini C. et al. сообщают об ассоциации варианта DD с первичной ФП, тогда как А.В. Кускаева и соавт. показали такую ассоциацию с вариантом II гена ACE в сибирской популяции [11, 12].
Потенциальная возможность влияния полиморфизма I/D гена ACE на ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ) и характер течения ХСН у пациентов после выполненной хирургической реваскуляризации вызывает большой интерес.
Цель исследования – оценить влияние полиморфизма rs1799752 гена ACE на ремоделирование миокарда и особенности течения ХСН у пациентов cо стабильной ИБС, перенесших АКШ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В проспективное исследование были включены 105 пациентов, поступивших в ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» с 2018 по 2022 г. со стабильной ИБС и многососудистым атеросклеротическим поражением коронарного русла, которые подверглись операции АКШ.
Критерии включения в исследование: наличие стеноза ствола левой коронарной артерии (КА) свыше 50% и/или стеноза не менее 70% двух и более эпикардиальных артерий по данным коронарографии, тяжелое поражение коронарного русла по шкале SYNTAX I (Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery) – больше 22 баллов.
Критерии невключения: тяжелые клапанные пороки сердца, аневризма ЛЖ, постоянная форма ФП, снижение СКФ < 30 мл/мин./1,73 м2, онкологические и острые воспалительные заболевания, отказ пациента от обследования, приема препаратов, проспективного наблюдения и подписания информированного согласия.
На основании генотипов полиморфного варианта rs1799752 гена ACE пациентов разделили на 2 группы. В 1-ю вошли 57 человек с вариантами II и ID: 78% мужчин, 22% женщин, средний возраст 63 ± 8 лет. 2-ю группу образовали 48 больных с вариантом DD: 79% мужчин, 21% женщин, средний возраст 61 ± 7 лет. Медиана срока наблюдения составила 18 мес.
Методика выявления генетических вариантов основывалась на полимеразной цепной реакции «SNP-экспресс» с использованием реактивов ООО «Литех» (Москва). Проводился анализ геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), выделенной из лейкоцитов крови с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь». Детекция амплифицированного фрагмента ДНК выполнялась электрофоретическим методом в агарозном геле. Уровень N-терминального пропептида натрийуретического гормона (NT-proBNP) определялся методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью экспресс-тестов компании Roche (Швейцария) на прикроватном аппарате Cardiac Reader (2010). Чтобы оценить качество жизни пациентов, их анкетировали с использованием Миннесотского опросника качества жизни (MLHFQ). До операции и через 12–24 мес. после АКШ проводилась эхокардиография (ЭхоКГ). Все больные получали терапию, соответствующую актуальным отечественным и европейским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной ИБС и ХСН.
Статистический анализ данных осуществлялся на программном обеспечении SPSS v. 27 (IBM, США). С помощью формулы Лера определялось количество больных, необходимых для исследования, с дальнейшей проверкой по номограммам Альтмана с целью выявления стандартных отклонений по выборкам. Для оценки нормальности распределения числовых переменных применялся критерий Шапиро – Уилка. Количественные переменные, которые подчиняются закону нормального распределения, представлены в виде среднего значения (M) ± ошибки среднего (m). Параметрический непарный t-тест Стьюдента был использован для сравнения независимых групп показателей с этим распределением. Кроме того, для оценки качественных параметров использовался критерий хи-квадрат Пирсона с определением отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Пороговым уровнем статистической значимости был принят уровень p < 0,05.
Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice). Протокол исследования одобрил локальный этический комитет ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе». У каждого участника было получено письменное информированное согласие на включение в исследование.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Частота распределения вариантов гена ACE среди пациентов, включенных в исследование, была следующей: II – 13,3% (n = 14), ID – 41,0% (n = 43), DD – 45,7% (n = 48). Частоты аллелей I и D составили 34 и 66% соответственно. Распределение частот генотипов соответствовало равновесию Харди – Вайнберга (p = 0,051). Клиническая характеристика и медикаментозная терапия пациентов представлены в таблице 1.
Статистически значимых различий в сопутствующей патологии, курении и медикаментозной терапии у пациентов в группах сравнения выявлено не было.
По шкале SYNTAX I среднее количество баллов в 1-й группе составляло 28,1 ± 1,3, во 2-й – 27,5 ± 1,9 (p > 0,05). У 39 (68,5%) больных из 1-й и у 29 (60,3%) из 2-й когорты АКШ проводилось в условиях искусственного кровообращения (ИК) с использованием тепловой кровяной калиевой кардиоплегии, в остальных случаях оперативное вмешательство выполнялось в условиях работающего сердца. Среднее время ИК в 1-й выборке – 64,4 ± 3,4, во 2-й – 66,3 ± 5,2 мин. (p > 0,05). В обеих когортах на КА было наложено в среднем 3 шунта, при этом в 98% случаев использовалась левая внутренняя грудная артерия (p > 0,05).
ЭхоКГ – основной метод оценки ремоделирования миокарда у пациентов, подвергаемых АКШ. Показатели ЭхоКГ в группах сравнения до этой операции приведены в таблице 2.
У пациентов с вариантом DD гена ACE до оперативного вмешательства отмечались более низкая фракция выброса (ФВ), бóльшие значения ИЛС, КДР и КСР ЛЖ, при этом объем и индекс левого предсердия (ЛП) были меньше по сравнению с вариантом II и ID.
ЭхоКГ-показатели в группах сравнения до АКШ и их изменения в отдаленном периоде наблюдения отражены в таблице 3.
Через 18 мес. после АКШ у пациентов 1-й группы уменьшились индекс массы миокарда (ИММ) и размер ЛП, остальные параметры ЭхоКГ значимо не изменились. Во 2-й группе за период наблюдения были зарегистрированы значимые изменения объемов и размеров ЛЖ в виде увеличения КДР, ИКДР, КДО, ИКДО, КСО. Также у пациентов с генотипом DD гена ACE фиксировалось увеличение ОЛП, ИОЛП и Е/e’, что свидетельствовало об ухудшении диастолической функции ЛЖ от 1-й до 2-й степени.
Функциональный класс (ФК) ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) оценивался на основании теста 6-минутной ходьбы. В 1-й когорте больные прошли в среднем 457 ± 26, во 2-й – 442 ± 37 м (р > 0,05). В 1-й когорте ХСН у 12 пациентов (21,1%) соответствовала 2-му ФК, у 38 (66,7%) – 1-му ФК, у оставшихся 7 (12,2%) не было нарушений толерантности к нагрузкам. Во 2-й выборке 2-й ФК ХСН имел место у 11 (22,9%), 1-й ФК – у 29 (60,4%) больных, у 8 (16,7%) человек ХСН соответствовала 0-му ФК.
Шкала MLHFQ состоит из 21 вопроса, касающегося физических и эмоциональных аспектов здоровья. Ответы на них оцениваются в диапазоне от 0 до 5, максимальное количество баллов составляет 105. Чем больше пациент набирает баллов, тем хуже качество его жизни [13]. Среднее количество баллов по шкале MLHFQ до оперативного вмешательства в 1-й когорте равнялось 28,8 ± 2,2, а через 18 мес. – 19,9 ± 1,8 балла (р < 0,001). Во 2-й группе этот показатель был на уровне 27,3 ± 2,7, а на отдаленном этапе наблюдения – 22,4 ± 2,3 балла (р > 0,05).
Уровень NT-proBNP до АКШ в 1-й выборке составлял 333,4 ± 41,5, во 2-й – 305,7 ± 55,7 пг/ мл (р > 0,05) и за 18 мес. наблюдения значимо не изменился.
Между группами наблюдения проводилась сравнительная оценка клинических исходов. Так, на госпитальном этапе после АКШ у пациентов 1-й группы был зафиксирован 1 летальный исход (1,8%) вследствие повторного инфаркта миокарда. Во 2-й группе скончались 2 пациента (4,8%) от периоперационного инфаркта миокарда и мезентериального тромбоза. На отдаленном этапе наблюдения из 1-й когорты с острым коронарным синдромом были госпитализированы 4 (7,1%) больных, из 2-й группы – 2 (4,3%) пациента (p > 0,05).
Частота развития ОДХСН в сравниваемых группах за 18 мес. наблюдения после АКШ отражена на рисунке.
ОДХСН произошла у 6 (10,7%) больных в 1-й группе и у 14 (30,4%) во 2-й. Присутствие варианта DD гена ACE ассоциировалось с повышением риска развития ОДХСН в течение 18 мес. наблюдения после АКШ (ОШ 3,27; 95% ДИ: 1,05–10,56; р = 0,022). За весь период наблюдения в 1-й группе скончались 3 пациента, во 2-й – 5, т. е. общая летальность в 1-й составила 5,3 и 10,4% соответственно (p > 0,05).
ОБСУЖДЕНИЕ
Оценивая распределение вариантов гена ACE среди пациентов, включенных в наше исследование (II – 13,3%, ID – 41,0%, DD – 45,7%), следует выделить высокую частоту встречаемости у них аллеля D, притом что в европейской популяции отмечается практически равное распределение аллелей I и D этого гена [14]. При сравнении результатов нашего исследования с аналогичными клинико-функциональными характеристиками больных ИБС в работе Е.О. Налесника и соавт., имевших средний балл 10 по шкале SYNTAX I и подвергшихся плановому чрескожному вмешательству [10], выявлено, что в нашей группе пациентов вариант II гена АСЕ встречался практически в 2 раза реже, а вариант DD – в 1,5 раза чаще [10]. По данным Tran D. et al., генотип DD ассоциирован с более тяжелым атеросклеротическим поражением коронарных артерий, хотя мы не обнаружили разницы в этом плане между вариантами гена ACE [15].
Согласно данным метаанализа Xia M.M. et al., генотип DD гена ACE связан с риском развития атеросклероза в европейской популяции [16]. Большое количество исследований посвящено взаимосвязи варианта DD с риском инфаркта миокарда, однако они противоречивы. К примеру, ряд опубликованных данных не указывает на ассоциацию полиморфизма I/D гена ACE с этим состоянием [17, 18], тогда как один из метаанализов, включивший более 10 тыс. участников, показал, что генотип DD увеличивает риск инфаркта миокарда на 10% [19].
Полиморфизм I/D гена ACE активно изучается в мире в связи с возможностью персонализированного (на основании фармакогенемики) подхода к назначению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Метаанализ Scharplatz M. et al. не смог однозначно прояснить факт наличия или отсутствия значимой зависимости влияния варианта гена ACE на эффективность иАПФ [20]. В то же время исследование McNamara D.M. et al. продемонстрировало, что при применении низких и средних терапевтических дозировок иАПФ концентрация ACE в крови у пациентов с вариантом DD сохраняется относительно высокой и нивелируется только при использовании максимальных доз этих препаратов [21]. Учитывая этот факт, представляет большой интерес возможность влияния на течение ХСН и ремоделирование миокарда уровня AСE в крови.
На предоперационном этапе в нашей работе обращали на себя внимание сравнительно низкая ФВ ЛЖ и увеличенные размеры ЛЖ при сопоставимых с группой сравнения клинико-анамнестических и медикаментозных характеристиках пациентов. В этом контексте любопытно исследование de Albuquerque F. et al., в котором авторы оценивали ЭхоКГ-показатели у больных с неишемической кардиомиопатией и выявили ассоциацию варианта DD со сравнительно низкой ФВ и увеличенным КСР ЛЖ [22]. Cicoira M. et al. сообщают о влиянии генотипа DD в виде снижения ФВ ЛЖ на 3% и увеличения КДО, КСО ЛЖ на 23–27 мл по сравнению с II и ID генотипами на фоне лечения антагонистами минералокортикоидных рецепторов у пациентов с ХСН [23]. В нашей работе в сравниваемых группах до АКШ у пациентов с вариантом DD гена ACE ФВ ЛЖ по данным ЭхоКГ была выше на 4,6% по сравнению с вариантами II и ID, а КДР и КСР – на 4,5 и 3,8 мм соответственно (р < 0,05).
Результаты популяционного исследования Schunkent H. et al. показали ассоциацию генотипа DD с гипертрофией миокарда ЛЖ [24]. По данным Andersson B. et al., у пациентов с ХСН, низкой ФВ и вариантом делеции гена ACE наблюдался повышенный ИММ [25]. Похожая тенденция сложилась в группах сравнения и в нашем исследовании, несмотря на сохранную ФВ ЛЖ в отдаленном периоде наблюдения после АКШ. Так, во 2-й группе ИММ составлял 108,7 ± 5,7 г/ м2 до АКШ против 107,1 ± 3,8 г/м2 у пациентов 1-й группы, при этом в 1-й выборке ИММ значительно уменьшился за время наблюдения – до 91,4 ± 2,8 г/м2 (р < 0,001). Подобного значимого уменьшения ИММ во 2-й группе зафиксировано не было (105,3 ± 3,7 г/м2, р > 0,05).
При сравнении ЭхоКГ-показателей до АКШ и через 18 мес. наблюдения в нашей работе отмечалась значимая разница между группами. Если в 1-й когорте существенных изменений данных показателей, кроме уменьшения ИММ и размера ЛП, не произошло (р > 0,05), то во 2-й группе пациенты с вариантом DD гена ACE имели явное ремоделирование миокарда, выраженное в увеличении КДР ЛЖ на 3 мм, КДО на 20 мл и КСО ЛЖ на 12,2 мл (р < 0,05). Также во 2-й группе было зарегистрировано ухудшение диастолической функции ЛЖ в виде увеличения ИОЛП на 5,8 мл/ м2 и отношения Е/e’ на 3,1 см/с. В связи с этим заслуживает упоминания исследование Ducue G. et al., которые получили аналогичные результаты у пациентов с ИБС, ХСН и сохранной ФВ [26].
В ряде исследований установлена ассоциация варианта DD гена ACE с худшим прогнозом у пациентов ХСН, в том числе с повышенной частотой госпитализаций [27, 28]. Данные описанных исследований подтверждают полученные нами результаты о взаимосвязи генотипа DD cо значимым повышением частоты ОДХСН и сравнительно высокой общей летальностью.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Вариант DD гена ACE ассоциирован со сравнительно низкой ФВ ЛЖ и бóльшими КДР и КСР ЛЖ по сравнению с вариантами II и ID у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом.
2. У пациентов с генотипом DD гена ACE отмечается прогрессирование ремоделирования миокарда ЛЖ после АКШ в виде увеличения КДР, КДО, КСО ЛЖ, а также ухудшение диастолической дисфункции от 1-й до 2-й степени с повышением давления наполнения ЛП.
3. Качество жизни по шкале MLHFQ в отдаленном периоде после оперативного вмешательства среди больных с генотипами II и ID достоверно лучше, чем у больных с DD гена ACE.
4. Генотип DD гена ACE ассоциирован c трехкратным повышением риска развития ОДХСН в течение 18 мес. после АКШ.
