ВВЕДЕНИЕ
Артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему остается ведущей проблемой кардиологии и современной медицины в целом. Клинические испытания показали, что успешное снижение повышенного артериального давления (АД) до целевых уровней приводит к снижению риска развития ишемической болезни сердца, инсульта, сердечной и почечной недостаточности [1]. Сочетание АГ с другими независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе жесткости артериальных сосудов, в несколько раз увеличивает риск фатальных и нефатальных осложнений. В настоящее время понимание физиологической роли артериальной системы значительно расширилось за счет признания центральной роли эндотелиальной функции и разработки ряда параметров для оценки артериальной ригидности [2, 3]. В частности, в отечественных и международных рекомендациях по лечению АГ скорость пульсовой волны (СПВ) на каротидно-феморальном участке >10 м/с утверждена в качестве маркера поражения сосудистой стенки и независимого фактора сердечно-сосудистого риска (ВНОК, 2010; ESH/ESC, 2013) [4, 5]. В настоящее время большое значение отводится оценке артериальной жесткости по данным определения СПВ в аорте (>8,3 м/с – предиктор поражения органов-мишеней).
Существует ряд факторов, ассоциирующихся с АГ на основании общего патогенеза, объединяемых понятием «метаболический синдром» (МС): абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, нарушение углеводного обмена. Распространенность описанного симптомокомплекса среди пациентов с АГ, по данным разных авторов, составляет 60%. Кардиометаболические нарушения ухудшают упруго-эластические свойства магистральных артерий, что приводит к росту систолического АД (САД), увеличению пред- и постнагрузки на сердце и, как следствие, гипертрофии и дилатации миокарда. Кроме того, избыточная артериальная ригидность способствует снижению диастолического АД (ДАД) и диастолического перфузионного давления в коронарных артериях, что ведет к ишемии миокарда. Имеются данные о преобладании у данной группы пациентов суточных профилей «нон-диппер» и «найт-пиккер», что свидетельствует о недостаточной степени снижения АД и увеличивает вероятность сердечно-сосудистых катастроф [6]. Наряду с периферическим АД научно-исследовательский интерес представляет изучение показателей центрального давления в аорте. Известно, что у молодых здоровых людей центральное аортальное давление (ЦАД) ниже в сравнении с периферическим АД за счет физиологического феномена – амплификации пульсового давления. Пульсовое давление распространяется от центральных, эластических артерий к меньшим, более резистентным артериям мышечного типа на периферии, в связи с чем увеличивается амплитуда пульсовой волны. Как результат, разница между периферическим АД и ЦАД может превышать 30 мм рт.ст. С возрастом увеличивается жесткость центральных артерий, растет центральное систолическое давление, и его уровень становится выше, чем на периферии, что обусловлено амплитудой отраженной волны. Принимая во внимание эти два фактора, можно предположить, что измерение периферического АД в пожилом возрасте может не отражать истинной гипертензивной нагрузки и суммарный сердечно-сосудистый риск, поскольку именно центральное давление и его деформирующая нагрузка на сердце может быть значительно выше [7–10].
Для достижения целевых уровней АД большинству пациентов с АГ требуется назначение комбинированной терапии. При этом предпочтение отдается фиксированным комбинациям, позволяющим упростить режим дозирования и повысить приверженность больных терапии. Комбинация периндоприла аргинина и индапамида имеет весомую научно-доказательную базу по снижению количества сердечно-сосудистых событий и защите органов мишеней [7]. Кроме того, в отечественной и зарубежной литературе имеются данные о метаболической нейтральности периндоприла аргинина и индапамида в отношении липидов крови, их положительном влиянии на чувствительность тканей к инсулину, риск развития сахарного диабета 2 типа и способности восстанавливать нарушенную функцию эндотелия [9–12]. Известно, что антигипертензивные препараты при одинаковом снижении периферического АД до целевых значений по-разному влияют на показатели артериальной жесткости и ЦАД.
Учитывая приведенные положения, мы провели исследование с целью определения эффективности комбинации периндоприла аргинина/индапамида в отношении показателей центральной гемодинамики и морфофункционального состояния магистральных артерий.
Цель данного исследования: анализ влияния фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида на суточную динамику показателей ЦАД и артериальной жесткости у пациентов с АГ, ассоциированной с МС.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование включало 22 пациента с эссенциальной АГ в составе МС (средний возраст 50 лет), ранее не получавших антигипертензивную терапию, или после отмывочного периода (3–7 дней). Оценка показателей ЦАД и артериальной ригидности (СМАД) проводилась до начала терапии и после 16-недельного приема фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида (2,5/0,625, 5/1,25, 10/2,5 мг). Всем обследуемым проводились контрольные измерения офисного АД через 4, 8 и 12 нед терапии с корректировкой дозы препарата при необходимости через 4 нед терапии. Критерии включения: АГ 1–3 ст., ассоциированная с МС, отсутствие противопоказаний к приему ингибиторов АПФ и индапамида, возраст моложе 65 лет. Из исследования были исключены пациенты с наличием симптоматической АГ; ассоциированных клинических состояний – ишемической болезни сердца, цереброваскулярной болезни, заболеваний периферических артерий, гипертонической ретинопатии, а также тяжелых нарушений ритма и проводимости (мерцание и трепетание предсердий, AV-блокада 2–3 ст.), пороков сердца, некоронарогенных заболеваний миокарда (миокардиты, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия), сахарного диабета.
Диагноз АГ устанавливали согласно Национальным рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2013): САД ≥140 мм рт.ст., ДАД ≥90 мм рт.ст., зафиксированном врачом более трех раз [17]. Согласно критериям Российского кардиологического общества (РКО, 2013), МС диагностировали при сочетании основного компонента – абдоминального ожирения (окружность талии >80 см у женщин и >94 см у мужчин), АГ и хотя бы одного из дополнительных критериев (повышение уровня триглицеридов ≥1,7 ммоль/л, снижение уровня липопротеидов высокой плотности <1 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня липопротеидов низкой плотности >3 ммоль/л, гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе) [18]. Характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1.
Измерение ЦАД и артериальной ригидности всем обследуемым проводилось с помощью 24-часового суточного мониторирования АД (СМАД) с осциллометрическим датчиком BPLabv.3.2 («Петр Телегин», Россия) с определением следующих параметров: дневные, ночные и среднесуточные значения САД, ДАД, среднего и пульсового АД (ПАД); индекс аугментации (Alxao) характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны (в процентах); амплификация пульсового давления (РРАао) – отношение пульсового давления в плечевой артерии к центральному пульсовому давлению (в процентах); СПВ (PWVao, м/с); время распространения отраженной волны (RWTT, мс); индекс ригидности артерий (ASI, мм рт.ст.). Оценка данных, полученных при СМАД, проводилась согласно рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии [5]. В исследование включались протоколы СМАД с валидностью более 70% (не менее 20 валидных измерений в дневное время и не менее 7 – в ночное), с индивидуальным определением дневного и ночного времени согласно дневнику активности пациента. Замеры АД проводились с интервалом в 20 мин днем и 40 мин ночью.
Все пациенты, согласно Национальному стандарту РФ «Надлежащая клиническая практика», были осведомлены о цели, характере, методах и возможных последствиях исследования. Получено их письменное информированное согласие на участие в исследовании, строго соблюдались требования Хельсинской декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ МГМСУ им. А.И. Евдокимова.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследуемой группе преобладали пациенты с 3-й степенью АГ – 10 человек (45%), 2-я и 1-я степень определялись у 8 (36%) и 4 (19%) человек соответственно. После скринингового обследования пациентам, ранее не получавшим антигипертензивную, или после отмывочного периода в условиях стационара назначался препарат Нолипрел (периндоприла аргинин + индапамид, Servier, Франция). Через 4 нед на визите проводилось офисное измерение АД, по результатам дневника АД проводилась корректировка терапии при необходимости. Из 22 обследуемых на 4 нед двоим пациентам потребовалось увеличение дозировки периндоприла аргинина/индапамида с 2,5/0,625 до 5/1,25 мг, одному – с 5/1,25 до 10/2,5 мг. Эффективность 16-недельной комбинированной терапии оценивалась по снижению АД >15% и по достижению целевого уровня периферического АД <140/90 мм рт.ст.
Отмечено статистически значимое снижение среднесуточных, дневных и ночных показателей периферического АД: САД на 16,8±4,9%, ДАД на 9,43±0,3%, ПАД на 13,46±4,1%, САДдн на 10,7±2,5%, ДАДдн на 9,1±2,6%, ПАДдн на 12,7±4,3%, САДноч на 15,9±1,7%, ДАДноч на 11,1±3,9%, ПАДноч на 14,4±2,0%. При этом целевых уровней САД и ДАД достигли 100% пациентов. Анализ динамики показателей ЦАД за сутки, в дневное и ночное время продемонстрировал статистически значимое снижение ЦСАД на 10,76±4,2%, ЦДАД на 9,6±0,5%, ЦПАД на 13,66±3,1%, ЦСАДдн на 10,3±2,6%, ЦДАДдн на 9,04±2,5%, ЦПАДдн на 13±3,46%, ЦСАДноч на 12,3±4,1%, ЦДАДноч на 11,4±4,1%, ЦПАДноч на 14,4±2,0% при отсутствии достоверного снижения РРАао и Alxao. Целевого уровня ЦСАД (<120) достигли 82% пациента, ЦДАД (<80) – 64%, а одновременного снижения ЦСАД и ЦДАД до целевых значений – 54%. Индексы времени повышения САД и ДАД в дневные и ночные часы на фоне терапии снизились и не превышали референсных значений. Скорость утреннего подъема САД на фоне терапии статистически значимо снизилось с 22 (13; 39) до 12 (8; 20) мм рт.ст./ч, а ДАД с 14 (9; 40) до 9 (7; 15) мм рт.ст./ч. Оценка индекса времени гипотонии до и после лечения указывает на отсутствие значимой гипотонии. Лишь у 3 пациентов отмечались эпизоды гипотонии в дневное время (<90/60 мм рт.ст.) не более 0,5% за 24 ч без клинических проявлений (табл. 2).
Анализ показателей жесткости выявил статистически значимое снижение среднесуточной, дневной и ночной СПВ (PWVао) на 13±0,09, 4,6±0,28 и 6,0±0,45% соответственно, снижение индекса ригидности ASI на 10,1±3,46, 10,3±3,8 и 10,1±2,6% соответственно. Время отраженной волны RWTT достоверно увеличилось на 4,3±0,09%, RWTTдн на 4,7±0,08% и RWTTноч на 4,7±0,08% (табл. 3).
ОБСУЖДЕНИЕ
Особенностью нашего исследования было одновременное изучение влияния комбинированной терапии на показатели периферического АД, ЦАД и упруго-эластические свойства артерий у пациентов с метаболическими нарушениями.
Фиксированная комбинация периндоприла и индапамида имеет обширную научно-доказательную базу в отношении снижения риска сердечно-сосудистых событий и органопротекции. Так, исследование PROGRESS показало, что комбинация периндоприл/индапамид снижает риск повторных инсультов и других цереброваскулярных событий [9]. В исследовании ADVANCE продемонстрировано улучшение прогноза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [10]. Отличительной чертой исследования HYVET является достоверное снижение общей смертности среди пациентов старше 80 лет и отсутствие влияния на такие показатели, как уровни калия, мочевой кислоты, глюкозы и креатинина в сыворотке крови [19]. Высокая антигипертензивная эффективность периндоприла аргинина в сочетании с индапамидом доказана в отечественном клиническом исследовании СТРАТЕГИЯ А [8]. Входящие в состав фиксированной комбинации ингибитор АПФ периндоприл и тиазидный диуретик зарекомендовали себя как метаболически нейтральные препараты. Кроме того, высокая степень липофильности периндоприла и индапамида определяет способность этих препаратов проникать в адипоцит, что делает их незаменимыми при лечении АГ у пациентов с МС.
В настоящее время активно обсуждаются эффекты фармакологического воздействия на артериальную жесткость и ЦАД. Наиболее многочисленные и убедительные факты, подтверждающие способность уменьшать жесткость артерий, получены для ингибиторов АПФ, прежде всего периндоприла. Доказана его способность улучшать показатели жесткости и отраженной волны в составе комбинаций с амлодипином [16, 20] и индапамидом [15, 21]. В работе Недогоды С.В. и соавт. представлены первые сведения о способности периндоприла аргинина снижать СПВ и ЦАД. Исследования X-CELLENT, HYVET, метаанализ, проведенный Barguet J. и соавт., и другие исследования демонстрируют хороший антигипертензивный эффект индапамида в качестве монотерапии, сравнимый и даже превосходящий эффекты некоторых препаратов других классов антигипертензивных средств [19].
В нашем исследовании отмечается высокая антигипертензивная эффективность фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида (Нолипрел А, форте, би-форте) с достижением целевого уровня периферического АД у 100% пациентов. Целевых уровней ЦСАД достигли 82% пациента, ЦДАД – 64 %, а одновременного снижения ЦСАД и ЦДАД до целевых значений – 54%. Отмечено статистически значимое снижение среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей САД, ДАД, ПАД, ЦСАД, ЦДАД и ЦПАД. При этом эпизоды гипотнонии наблюдались у 3 пациентов в дневное время не более 0,5% за сутки без клинических проявлений. Отмечалась хорошая переносимость препарата. Полученные данные согласуются с ранее проведенными плацебо-контролируемыми исследованиями. В исследовании CAFÉ-ASCOT описано более выраженное снижение центрального САД и ПАД на фоне терапии комбинацией периндоприл/амлодипин по сравнению с пациентами, получавшими атенолол/бендрофлуметизид при одинаковом снижении периферического АД [21]. Преимущества комбинации периндоприл/аргинин также продемонстрирована в исследованиях EXPLORE, J-CORE, ADVANCE [22–24].
Исследование IDACO (International Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Rebation to Cardiovascular Outcomes Study) показало, что подъем утреннего давления является фактором риска кардиоваскулярных событий независимо от АД в течение суток или падения АД в ночное время. Периндоприл и индапамид обеспечивают адекватный 24-часовой контроль АД, что отражено в нашем исследовании. Так, скорость утреннего подъема САД и ДАД на фоне 16-недельной терапии снизилась с 22 (13; 39) до 12(8; 20) и с 14 (9; 40) до 9 (7; 15) мм рт.ст./ч соответственно.
Прямое влияние фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида на СПВ в аорте оказалось не столь очевидным, что, вероятно, связано с небольшой дительностью исследования. По окончании четырехмесячной терапии нолипрелом отмечалось статистически значимое снижение СПВ в среднем на 0,7 м/с. Наши результаты сопоставимы с результатами исследования REASON, где под влиянием приема нолипрела падение СПВ было незначительным (в среднем на 0,8 м/с) [24]. В исследовании CAFÉ-ASCOT отсутствуют различия в СПВ в исследуемых группах на фоне использования разных режимов терапии [20]. В ряде работ, напротив, получены убедительные доказательства снижения СПВ на фоне приема периндоприла и индапамида [9, 15, 21, 23].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, данные нашего исследования подтверждают высокую антигипертензивную эффективность приема в течение 16 нед фиксированной комбинации периндоприла аргинина/индапамида (САД, ДАД и ПАД уменьшились на 24,7, 8 и 7 мм рт.ст. соответственно, ЦСАД, ЦДАД и ЦПАД – на 13,7, 8,5 и 5,3 мм рт.ст. соответственно). Снижение скорости утреннего подъема САД и ДАД у обследуемых больных способствует минимизации риска развития сердечно-сосудистых событий.
Отмечается статистически значимое улучшение упруго-эластических свойств магистральных артерий – СПВ в аорте PWVao снизилась в среднем на 0,7 м/с, индекс ригидности ASI стал меньше на 17 мм рт.ст., а время отраженной волны RWTT увеличилось на 6 мс.
Учитывая существенную антигипертензивную эффективность в отношении как периферического АД, так и ЦАД, не сопровождающуюся эпизодами гипотонии, положительное влияние на упруго-эластические свойства артерий, метаболическую нейтральность и хорошую переносимость, фиксированная комбинация периндоприла аргинина и индапамида может быть назначена широкому кругу больных с АГ, в том числе с МС.
