ВВЕДЕНИЕ
Европейским обществом кардиологов (ESC) в 2019 г. в рекомендациях по лечению стабильных форм ишемической болезни сердца (ИБС) было введено понятие хронических коронарных синдромов (ХКС) с определением шести клинических сценариев, наиболее часто встречающихся у пациентов со стабильной ИБС, которые, по сути, являются различными эволюционными фазами этого заболевания [1]. В соответствии с ними понятие ИБС включает острые преходящие (нестабильные) и хронические (стабильные) состояния.
Все эти сценарии классифицируются как ХКС, сопровождаются различными клиническими проявлениями ишемии и связаны с различными рисками будущих сердечно-сосудистых событий – смерти или инфаркта миокарда (ИМ). Вероятность развития кардиоваскулярных событий может измениться с течением времени, в частности возрасти вследствие недостаточного контроля факторов риска, неоптимальных изменений в образе жизни и/или неадекватной тактики лечении. В то же время эта вероятность может и уменьшиться при условии применения грамотной вторичной профилактики и успешной тактики лечения, в том числе медикаментозной терапии [1, 2]. В связи с этим вопросы фармакотерапии для больных с ИБС остаются крайне важными.
Основные цели лекарственной терапии очень конкретно определены как в российских, так и международных рекомендациях по лечению стабильных форм ИБС [2]. К ним относятся:
1. устранение симптомов заболевания;
2. профилактика сердечно-сосудистых осложнений.
Оптимальное медикаментозное лечение ИБС подразумевает назначение как минимум одного препарата для устранения стенокардии/ишемии миокарда в сочетании с лекарственными средствами для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
При недостаточной эффективности препаратов первой линии у пациентов со стабильной стенокардией рекомендуется добавить к лечению один из препаратов второй линии (органические нитраты или ивабрадин либо триметазидин, ранолазин или никорандил) в зависимости от уровня артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), переносимости мер профилактики приступов стенокардии и достижения функционального класса (ФК) I [1, 2]. Известно, что триметазидин, благодаря своему механизму действия, обеспечивает антиишемический и кардиопротекторный эффект у пациентов с ХКС без нежелательных побочных эффектов [3–5]. Отсутствие выраженного влияния на ЧСС, уровень АД и ряд сопутствующих заболеваний делают его препаратом выбора для большой категории пациентов, имеющих клинику хронических ишемических синдромов.
МЕХАНИЗМЫ ИШЕМИИ МИОКАРДА И МЕСТО ТРИМЕТАЗИДИНА В АНТИИШЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Понимание механизмов развития ишемии позволяет врачу определить верную тактику ведения пациента и сделать верный выбор в отношении эффективной терапии у больных с ХКС. При ишемии миокарда развивается динамичный дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его реальным обеспечением; это ведет к гипоксии кардиомиоцитов, сопровождающейся снижением продукции основного энергетического субстрата клетки – молекул АТФ – и активацией оксидативного стресса с усилением перекисного окисления липидов [6–8]. Перечисленные патологические процессы приводят к угнетению функциональной активности клеток миокарда и их непосредственному повреждению, особенно при ХКС. Ишемия миокарда является многофакторным процессом и может иметь как структурный, так и функциональный характер. Кроме того, следует учитывать вклад в повышение риска развития ишемии нарушений метаболизма, системных воспалительных и аутоиммунных заболеваний, нарушений функции тромбоцитов и коагуляции [9].
Развитие любой степени тяжести ишемии приводит к тому, что внутриклеточный анаэробный гликолиз становится единственным источником образования АТФ, поскольку по мере уменьшения доставки кислорода снижается активность окислительного метаболизма с образованием недоокисленных продуктов свободных жирных кислот (СЖК). Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении СЖК и его доставкой вызывает накопление в митохондриях большого количества недоокисленных активных форм жирных кислот, что еще больше способствует разобщению окислительного фосфорилирования [10].
Установлено, что триметазидин препятствует накоплению длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях кардиомиоцитов за счет их включения в липиды сарколеммы, тем самым увеличивая синтез мембранных фосфолипидов, тормозя истощение запасов гликогена в сердечной мышце и сдерживая накопление свободных радикалов [11]. Конечным итогом этих процессов становится уменьшение внутриклеточного ацидоза, нормализация энергетического метаболизма миокарда и большая устойчивость сердечной мышцы к ишемии (уменьшение проявлений ишемии) благодаря более рациональному использованию кислорода.
Таким образом, триметазидин действует непосредственно на метаболические процессы в митохондриях кардиомиоцитов и позволяет эффективно использовать резервы энергопродукции в условиях дефицита кислорода [12]. Селективно ингибируя бета-окисление жирных кислот, он переключает метаболизм ишемизированного миокарда с высокозатратного окисления этих кислот на более «экономный» путь окисления глюкозы [13]. В настоящее время значимость триметазидина как необходимого компонента коррекции ишемии миокарда стремительно увеличивается: это отражено в клинических рекомендациях по ведению пациентов со стабильной стенокардией, в которых оговорено применение этого препарата в качестве антиангинального средства второго порядка и для усиления антиангинального действия препаратов первой линии [2].
ТРИМЕТАЗИДИН В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМАХ
Триметазидин является первым лекарственным средством из группы миокардиальных цитопротекторов, который в качестве препарата для метаболической терапии при стабильной стенокардии напряжения впервые был рекомендован ESC еще в 1997 г. Впоследствии данная позиция триметазидина в схемах комплексной терапии ИБС была подтверждена клиническими гайдлайнами ESC от 2006, 2013, 2019 гг. [1, 14].
В настоящее время триметазидин рекомендован специалистами разных профессиональных научно-практических медицинских обществ (ESC, Американской ассоциации сердца, Российского общества кардиологов и др.) как эффективное антиангинальное средство для лечения пациентов разного возраста с диагнозом «стабильная стенокардия», что базируется на результатах контролируемых клинических исследований [1, 2, 15, 16]. По результатам Кокрановского метаанализа 22 исследований, триметазидин существенно снижает количество и частоту приступов стенокардии, увеличивая переносимость физической нагрузки; при этом частота нежелательных явлений, связанных с его приемом, сопоставима с группой плацебо. Отечественные исследователи показали эффективность триметазидина в таких крупных исследованиях, как ТРИУМФ, ПРИМА, ПАРАЛЛЕЛЬ, ПЕРСПЕКТИВА. В настоящее время убедительно показана целесообразность назначения этого миокардиального цитопротектора в комплексной терапии больных хроническими формами ИБС, т.е. пациентов с клиникой ХКС.
В экспериментальных и клинических работах установлено, что назначение триметазидина больным ИБС, в том числе перенесшим ИМ, повышает физическую работоспособность, уменьшает выраженность ишемии миокарда, оказывает «антиаритмическое» действие, снижая число желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, влияет на содержание ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах, увеличивает биодоступность оксида азота, улучшает обмен мембранных фосфолипидов, уменьшает агрегацию тромбоцитов и т.д. [17–19]. Препарат может подавлять воспаление и развитие фиброза миокарда, угнетая образование свободных радикалов кислорода, которые способны стимулировать рост гладкомышечных клеток, отложение коллагена и увеличение фактора роста соединительной ткани [20]. В последнее время появились факты положительного влияния триметазидина на дисперсию QT – предиктора аритмогенности [21]. В ранних работах Д.М. Аронова с соавт. (2002) было продемонстрировано, что прием этого лекарственного средства может служить частичной альтернативой программам физической реабилитации у пациентов с противопоказаниями к физическим тренировкам [17]. Все это создает предпосылки к исследованию клинической эффективности триметазидина в реабилитации больных с ХКС, что позволит оптимизировать ведение таких пациентов на стационарном и амбулаторно-поликлиническом этапе.
В рамках сравнительного рандомизированного клинического исследования научно обоснована целесообразность включения триметазидина в реабилитационную терапию больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий с первых дней после радиочастотной аблации, в том числе в качестве частичной альтернативы физической реабилитации при невозможности ее проведения по тем или иным причинам. Обнаружено позитивное влияние триметазидина, назначаемого дополнительно к антиаритмической терапии, на физическую работоспособность, сократительную способность сердца, коагуляцию (фибриноген), маркеры фиброза (трансформирующий фактор роста бета-1, альдостерон), качество жизни и психологический статус больного. Доказано, что 6-месячный прием препарата сокращал частоту постаблационных предсердных аритмий и рецидивов фибрилляции предсердий. Согласно исследованиям, наилучший клинический эффект триметазидина в этом случае наблюдается у больных старше 50 лет и с длительным анамнезом фибрилляции предсердий [22].
Назначение триметазидина у больных ИБС II и III ФК (ФК) оказывает антиишемический эффект, повышает показатели физическую работоспособность, предупреждает развитие стенокардии напряжения, постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда [23]. Результаты ряда исследований свидетельствуют, что лечение триметазидином вызывает снижение частоты приступов стенокардии и потребности в приеме нитроглицерина (на 50–66%), а также повышение толерантности к физической нагрузке у больных стенокардией напряжения [24, 25]. Данные ряда исследований показали, что прием триметазидина при ишемической кардиомиопатии увеличивает фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), уменьшает полости ЛЖ и повышает толерантность к физической нагрузке [24, 26, 27]. Использование триметазидина у пациентов с ИБС и экстрасистолией приводило к достоверному снижению выраженности нарушений ритма сердца – как желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии, так и количества эпизодов тахикардии [28].
Важнейшая проблема в терапии больных с ХКС – выбор не только оптимального лекарственного препарата, но и его дозировки, кратности и длительности приема. На сегодняшний день имеется достаточно длительный опыт применения в широкой клинической практике триметазидина в дозе 35 мг, который рекомендован к приему 2 раза/сут. Лекарственная форма триметазидина в препарате Депренорм ОД (70 мг) характеризуется модифицированным высвобождением активного вещества, равномерно распределенного в объеме гидрофильного матрикса, что обеспечивает замедленное контролируемое его поступление в кровь. Все это позволяет увеличить плато концентрации триметазидина в крови в течение суток и создает условия для поддерживания антиангинальной эффективности препарата в течение 24 ч.
Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования VASCO-angina позволяют рассматривать суточную дозу триметазидина 70 мг как стандартную терапевтическую при лечении пациентов с ИБС. В этом исследовании оценивалась эффективность двух доз триметазидина (70 и 140 мг/сут) по влиянию на длительность выполнения физической нагрузки и на время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм у пациентов с симптомами стабильной стенокардии напряжения, получающих бета-блокатор [27]. Было обнаружено, что обе дозировки триметазидина статистически значимо увеличивали длительность выполнения физической нагрузки (р=0,0044 и р=0,0338 для 140 и 70 мг/сут препарата соответственно), способствовали уменьшению индуцированной нагрузки ишемии миокарда и улучшению функциональной способности пациентов, продемонстрировав при этом благоприятный профиль безопасности.
Крайне важным для клинической практики стало открытое рандомизированное многоцентровое исследование КАРДИОКАНОН с участием 120 пациентов в возрасте от 40 до 72 лет (58,7±7,7 года) с ИБС и стабильной стенокардией напряжения II–III ФК длительностью 12 нед [29]. Это одно из первых исследований, в котором сравнивались два варианта комплексной терапии ИБС стабильного течения, направленной на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и включавшей триметазидин либо в виде оригинального препарата (Предуктал® МВ), либо в виде его дженерика (Депренорм® МВ, нынешнее торговое название – Депренорм® ОД). Результаты исследования, показавшие клиническую эквивалентность сравнивавшихся средств, позволяют рассматривать оригинальный и воспроизведенный триметазидин как препараты с одинаковым клиническим эффектом при вторичной профилактике ИБС и ее осложнений [29].
ДОЗИРОВКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА КАК ВАЖНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Применявшийся в исследовании КАРДИОКАНОН препарат Депренорм® МВ 70 мг, который в настоящее время производится под торговым наименованием Депренорм® ОД (ЗАО «Канонфарма продакшн», Россия, евразийский патент № 009810), – единственный в России триметазидин с модифицируемым высвобождением (МВ), выпускаемый в дозировке 70 мг [30]. Рандомизированное открытое исследование однократной возрастающей дозы (35, 70, 105 мг) триметазидина МВ (по 6 участников – здоровых добровольцев в каждой группе) оценивало фармакокинетику и безопасность разных доз препарата. Пик концентрации лекарственного средства в крови составил 79,32±23,08, 153,17±23,08 и 199,67±23,08 нг/мл для 35, 70 и 105 мг соответственно, время достижения максимальной концентрации вещества в плазме крови 5,42±0,49; 4,51±1,27 и 4,57±0,96 ч, период полувыведения 7,75±1,62; 6,40±1,23 и 6,50±1,18 ч, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» 1116,89±378,35; 1838,39±284,50 и 2504,84±348,35 нг/мл×ч. Были подтверждены хорошая переносимость и безопасность разовой дозы триметазидина 70 мг в форме МВ [31].
Также установлено, что одноразовый прием триметазидина МВ 70 мг перед процедурой чрескожной васкуляризации способствует более редкому возможному повреждению миокарда и характеризуется хорошим профилем переносимости [32].
Триметазидин в основном выводится из организма почками в неизменном виде. Почечный клиренс лекарственного средства коррелирует с клиренсом креатинина, печеночный клиренс снижается с возрастом. Пик концентрации препарата в крови достигается через 5 ч, при этом прием пищи не влияет на его биодоступность. Период полувыведения после приема однократной дозы триметазидина составляет 6,5 ч. Следует отметить, что лицам старшего возраста, а также пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекция его дозы. В то же время следует быть осторожным при выраженном снижении функции почек.
Позитивный терапевтический эффект триметазидина в суточной дозе 70 мг начинает определяться уже через 1 мес приема препарата [33].
ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТРИМЕТАЗИДИНА
Кроме антиангинального действия триметазидин обладает и рядом плейотропных свойств: антиатеросклеротическим, противовоспалительным, нефропротективным, нейропротективным, лимитирующим эффекты стресса; это позволяет расширить сферу его применения в клинической практике [34–37]. В исследовании Shehata M. изучалось влияние приема триметазидина в дозе 70 мг в течение 72 ч перед проведением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в плановом порядке у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек на риск развития контраст-индуцированной нефропатии и повреждения миокарда [38]. В исследование вошли 100 пациентов (68% мужчин) в возрасте 59±6 лет со скоростью клубочковой фильтрации 48±16 мл/мин/1,73 м2, которые были рандомизированы в группу приема триметазидина 70 мг (n=50) и группу контроля (без приема триметазидина, n=50). На фоне лечения уровень креатинина в группе контроля статистически значимо увеличился спустя 3 дня после ЧКВ и снизился к 10-му дню. Контраст-индуцированное повреждение почек было выявлено у 12% лиц в группе приема триметазидина и у 28% – группы контроля (р <0,05). Уровень тропонина I статистически значимо уменьшился в группе триметазидина по сравнению с контролем (через 6 ч после ЧКВ: 8±0,3 против 16±0,2 пг/ мл; через 12 ч: 13±0,9 против 24±0,8 пг/мл; через 24 ч: 7±0,7 против 14±0,3 пг/ мл соответственно; p <0,001). Авторы исследования сделали вывод, что применение триметазидина до проведения ЧКВ у пациентов с сахарным диабетом со сниженной функцией почек легкой и умеренной степени ассоциировано с уменьшением контраст-индуцированного острого повреждения почек и повреждения миокарда. Данный феномен имеет принципиально важное значение, поскольку, помимо прямого цитотоксичного действия рентгеноконтрастных препаратов, нельзя исключать вклад в развитие контраст-индуцированной нефропатии и повреждения сердечной мышцы воспаления, оксидативного стресса, гипоксического и ишемического повреждения, спазма пре- и ренальных сосудов [39].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты многочисленных клинических исследований подтверждают актуальность триметазидина в качестве необходимого компонента комбинированной терапии хронических ишемических синдромов с целью улучшения внутриклеточного энергетического метаболизма, снижения тяжести и длительности периодов ишемии. Определяя роль и место триметазидина в терапии пациентов с хроническими формами ИБС, совет экспертов [35] пришел к заключению, что метаболическая миокардиальная цитопротекция служит неотъемлемым компонентом комплексного лечения пациентов со стабильным течением ИБС независимо от механизма развития ишемии миокарда. Лечение триметазидином в качестве препарата второй линии дополнительно к приему бета-блокаторов или антагонистов кальция должно проводиться длительно, начиная с ранних этапов развития болезни, в целях улучшения качества жизни. При этом использование лекарственной формы триметазидина с модифицированным высвобождением в дозировке 70 мг (Депренорм® ОД), которая способствует сохранению плато концентрации действующего вещества в крови в течение суток при однократном приеме, значительно повышает приверженность пациентов к лечению по сравнению с 2- и 3-кратным приемом обычной формы этого лекарственного средства [40].
