ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время синдром раздраженного кишечника (СРК) рассматривается как хроническое биопсихосоциальное расстройство, возникающее на фоне дисфункции кишечника и мозга при отсутствии органического заболевания и сопровождающееся клиническими проявлениями рецидивирующей боли в животе, которая ассоциирована с дефекацией либо с изменением частоты или консистенции стула [1, 2]. При этом необходимо учитывать, что СРК не однородное заболевание, а общее название для ряда подтипов расстройств с общими чертами, но в то же время и с определенными клиническими различиями. Так, в зависимости от симптомов СРК подразделяют на 4 подтипа: с преобладанием диареи (СРК-Д) или запора (СРК-З), смешанный (СРК-С) и неклассифицированный (СРК-Н) [3, 4]. В клинической практике выделение подтипов во временном аспекте носит нестабильный характер: примерно у трети пациентов в течение года один подтип переключается на другой [5]. С учетом этого высказывается мнение о целесообразности разделять подтипы СРК в зависимости от наличия висцеросенсорных, внекишечных, соматических и психологических показателей, что подтверждают результаты кластеризации [6].
Кроме классических подтипов СРК, у части пациентов в соответствии с Римскими критериями IV выделяют относительно новый, называемый постинфекционным (ПИ-СРК). Этот подтип выступает лучшей естественной моделью, которая свидетельствует о том, что у рассматриваемой группы пациентов с СРК может иметься определенная его причина с органической основой; это может менять представление только о функциональном характере заболевания [7].
СРК часто сочетается с другими функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ФЗЖКТ), в связи с чем есть основания рассматривать его как базовую часть функциональной патологии всего пищеварительного тракта [8]. Многочисленные исследования продемонстрировали также тесную связь СРК с психическими расстройствами, что находит подтверждение в общегеномном ассоциативном исследовании GWAS (genome-wide association study), выявившем общие гены предрасположенности к СРК и психическим расстройствам [9].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СРК
Глобальная распространенность СРК достигает 10–15%. Это делает его одним из наиболее часто встречаемых желудочно-кишечных расстройств, которое оказывает существенное влияние на экономику многих государств [8]. Примерно 12–14% от общего числа обращений за первичной медицинской помощью и 28% обращений к гастроэнтерологу приходится как раз на случаи СРК [10]. При этом расходы на здравоохранение больных с СРК оцениваются в 2 млрд долларов в год в Китае, от 45,6 до 200 млн фунтов стерлингов в Великобритании и от 1562 до 7547 долларов на человека в США [11].
ЭТИОЛОГИЯ СРК
СРК традиционно рассматривается как хроническое желудочно-кишечное заболевание неизвестной этиологии. Согласно Бельгийскому консенсусу, этот синдром ассоциируется с многочисленными факторами, нередко с разной степенью воздействия на организм [12]. Так, возможные триггеры СРК включают стресс, определенные виды пищи, молодой возраст, женский пол, желудочно-кишечные инфекции, уровень образования, доход семьи, психологические расстройства, курение, боль в животе, соматизацию, семейный анамнез функциональных желудочно-кишечных расстройств и дисбиоз кишечника [12]. В связи с этим роль приведенных триггеров в генезе СРК неизбежно носит всеобъемлющий и, как следствие, проблемный характер, за исключением реального воздействия психологических расстройств и желудочно-кишечных инфекций в анамнезе. Вместе с тем выделение ПИ-СРК диктует настоятельную необходимость верификации инфекционного агента как основного этиологического фактора, так как риск манифестации СРК во многом зависит от типа патогена. Наиболее часто ПИ-СРК возникает после перенесенной протозойной инфекции. В меньшей степени его виновниками выступают бактериальные и вирусные агенты. В последние годы пандемия коронавирусной инфекции способствовала увеличению числа больных ПИ-СРК, протекающего обычно с сопутствующими заболеваниями внутренних органов.
Особого внимания заслуживает проведенное в Северной Америке крупномасштабное когортное исследование пациентов, перенесших COVID-19, с последующим наблюдением в течение 12–18 мес. [13]. В конце исследования авторы оценили частоту встречаемости стойких симптомов ЖКТ и их тяжести в контексте развития нарушений взаимодействия оси «кишечник – мозг» (Disorders of Gut-Brain Interaction, DGBI). Инструмент обследования включал диагностический опросник Rome IV для DGBI и опросник посттравматического стресса, связанного с пережитым заболеванием. Посттравматическое стрессовое расстройство было выявлено у 41,4% респондентов, и именно у этих лиц были более высокая распространенность DGBI и более выраженная тяжесть симптомов со стороны ЖКТ. Критериям для одного или более симптомов Rome IV соответствовали 60,3% пациентов, что превышает показатели распространенности СРК среди населения США (p < 0,0001). Высокий балл психологической травмы выступал самым сильным предиктором тяжести симптомов со стороны ЖКТ [14].
Существуют данные, что Helicobacter pylori может вызывать системное воспаление, висцеральную гиперчувствительность (ВГ) в верхних отделах ЖКТ и повышенную проницаемость кишечника. Это может объяснить нередкое сочетание СРК с функциональной диспепсией (ФД) [15].
ПАТОГЕНЕЗ СРК
Сегодня СРК рассматривается как результат нарушения взаимодействия между мозгом и кишечником со сдвигом патогенеза синдрома с психосоматического на микроорганическое расстройство [16]. На стыке микробиоты и организма-хозяина существует сеть кишечных нейронов, называемая кишечной нервной системой (Enteric Nervous System – ENS). Анатомически разделенная на подслизистое и миэнтериальное сплетения, ENS регулирует перистальтику кишечника и секрецию. Факторы, влияющие на развитие периферической и состояние центральной нервной системы (ЦНС), также могут воздействовать на целостность ENS. Кишечная микробиота влияет на функционирование ENS через рецепторы распознавания образов, включая Toll-подобные рецепторы (TLR), особенно TLR-2 и TLR-4, которые участвуют в распознавании микробных молекул [17].
Кишечные микробы способны вырабатывать большинство нейротрансмиттеров, обнаруженных в человеческом мозге. Хотя эти нейротрансмиттеры в основном действуют локально, модулируя кишечную нервную систему, они через ряд механизмов могут влиять и на ЦНС [18]. Так, бифидобактерии способны увеличивать количество триптофана, предшественника серотонина, а некоторые виды лактобацилл изменяют метаболизм гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), экспрессию и поведение ГАМК-рецепторов мозга [16].
Эксперты Римского фонда признают это в Римских критериях IV, где СРК рассматривается как нарушение «взаимодействия кишечника с мозгом», а не «взаимодействия мозга с кишечником» [17]. Поэтому есть основание утверждать, что между ЖКТ и ЦНС существует связь, которая опосредуется нейротрансмиттерами, воспалительными цитокинами, блуждающим нервом и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой. У пациентов с СРК наблюдается аномальная секреция серотонина и дофамина, при этом как степень, так и пропорция этих изменений могут играть определяющую роль в клинической картине заболевания. По существу, нарушение оси «кишечник – мозг» с формированием висцеральной гипералгезии служит доминирующей основой всех ФЗЖКТ, объясняющей наличие и выраженность всей палитры клинических проявлений [19].
Состав и функции кишечной микробиоты – основные области исследований ФЗЖКТ. Несмотря на определенные противоречия в результатах исследований, сделан общий вывод о снижении бактериального разнообразия у пациентов с СРК и увеличении временной нестабильности микробиоты [20]. Популяции микроорганизмов, таких как Lactobacillus, Bifidobacterium и Faecalibacterium, значительно истощены у пациентов с СРК, что оказывает негативное влияние на течение заболевания. У пациентов с СРК также часто отмечается увеличение популяции патогенных микроорганизмов, таких как Campylobacter jejuni, Campylobacter concisus, Clostridium difficile, H. pylori, Escherichia coli, Shigella spp. и Salmonella spp. При этом следует отметить, что Campylobacter jejuni и Campylobacter concisus способны разрушать кишечный барьер, способствуя гибели клеток и повышая проницаемость слизистой кишечника [21].
У пациентов с СРК часто наблюдается широкий спектр психоневрологических симптомов, которые ухудшают основные функции ЖКТ, формируя ВГ, измененную проницаемость мембран эпителия кишечника и моторную дисфункцию [22].
Особенности патогенеза ПИ-СРК
В патогенезе ПИ-СРК принимают непосредственное участие возбудитель, организм-хозяин и факторы, вовлеченные во взаимодействие «хозяин – агент». К патогенным организмам, часто выявляемым при развитии СРК, относятся норовирус, ротавирус, Campylobacter, Salmonella spp, Escherichia coli, Shigella spp, Clostridium difficile, Giardia, которые рекрутируют клетки, ассоциированные с воспалением (лимфоциты, цитокины, макрофаги и тучные клетки), вызывая тяжелый иммунологический ответ и тем самым увеличивая проницаемость слизистой кишечника и гиперчувствительность кишечника у пациентов с СРК [23].
Взаимодействие организма-хозяина с инфекционным агентом приводит к затяжному воспалению слизистой кишечника, которое может усугубляться неадекватными регуляторными реакциями, контролирующими воспаление [24]. Именно отсутствием понижающей регуляции воспалительной реакции после острой инфекции ЖКТ объясняют развитие ПИ-СРК. Приводятся данные, что во время инфекции также повышается содержание многочисленных клеток, связанных с иммунитетом, особенно тучных, макрофагов, Т-лимфоцитов, которому сопутствует гиперпродукция провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерферон гамма (ИФН-γ), интерлейкин 3 (ИЛ-3), ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. Повышение уровня этих иммуноопосредованных клеток обычно сопряжено с повышенной проницаемостью сосудов, активацией моторно-эвакуационной функции кишечника, увеличенной его секрецией и инициацией сигналов боли [25].
В пандемию коронавирусной инфекции остро встал вопрос о ее связи с развитием ПИ-СРК. Выполненные исследования продемонстрировали, что рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2, через которые вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки, также присутствуют в эпителиальных клетках кишечника, и вирус обнаруживается в кале примерно у половины пациентов. Симптомы диареи возникают примерно у пятой части пациентов с коронавирусной инфекцией и сопровождаются дисбиозом, повышением уровня кальпротектина и серотонина на фоне макроскопических и гистологических признаков повреждения слизистой оболочки ЖКТ [26, 27].
КЛИНИКА СРК
Ведущим симптомом СРК выступает боль в животе, ассоциированная с частотой и консистенцией стула, вздутием и повышенным газообразованием. У 90% пациентов с ПИ-СРК наблюдается СРК с преобладанием диареи либо смешанный его подтип, который перекрывается с другими функциональными проявлениями, такими как ФД. В литературе приводятся данные, что у пациентов с перекрывающимися заболеваниями ФД и СРК симптоматика заболевания отличается особой тяжестью и нередко рефрактерностью к проводимой терапии [28, 29].
Пациенты с СРК часто страдают от сопутствующих заболеваний, таких как тревога, депрессия, фибромиалгия, мигрень, головная боль, интерстициальный цистит и синдром височно-нижнечелюстного сустава. СРК может приводить к психосоциальному дистрессу, влияя на социальные взаимодействия, спонтанность и свободу, инициируя высокую частоту сопутствующих психологических заболеваний. При этом тяжесть проявлений СРК связана с такими психическими расстройствами, как катастрофизация и соматизация. Высокий уровень болезненного поведения, тревожность, нарушения сна – независимые предикторы возникновения и течения СРК. Иногда пациенты, страдающие этим синдромом, также сталкиваются со стигматизацией со стороны врачей, членов семьи и коллег, что еще больше ухудшает качество их жизни [22].
ДИАГНОСТИКА СРК
Поскольку СРК характеризуется сложным и многофакторным патогенезом, его диагностика требует поэтапного подхода с исключением органической патологии. Особые трудности представляет разграничение СРК-Д от хронической функциональной диареи (ХФД). Эксперты Объединенной европейской гастроэнтерологической организации (United European Gastroenterology, UEG) и Европейского общества нейрогастроэнтерологов и моторики (European Society of Neurogastroenterology and Motility, ESNM) согласились с потенциальным дублированием СРК-Д и ХФД [30]. Общность многих механизмов этиопатогенеза при СРК и ХФД, которые нередко носят гипотетический характер, характеризуется частыми рецидивами, сопровождающимися перманентными клиническими проявлениями и наличием резидуальной симптоматики даже в фазе ремиссии.
Американская гастроэнтерологическая ассоциация (American Gastroenterological Association, AGA) в своих рекомендациях по лабораторному обследованию пациентов с ХФД предлагает проводить тестирование только на определенные хронические инфекции, такие как хронический лямблиоз, но не рутинное тестирование на состав микробиоты [31]. Эти тесты остаются ценными исследовательскими инструментами до тех пор, пока не будет дан более четкий ответ относительно причинно-следственной связи, касающейся состава и функции микробиоты, а также их ассоциации со специфическими желудочно-кишечными симптомами.
Наличие диареи диктует необходимость исключения субклинических проявлений воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). В связи с этим заслуживают внимания данные систематического обзора, метаанализа и клинических исследований, которые показали, что уровень С-реактивного белка (СРБ) ≤ 0,5 мг/дл по существу исключает ВЗК у пациентов с симптомами диареи с вероятностью 99% [32].
Диарея с желчными кислотами недостаточно изучена и может составлять до трети предполагаемых случаев СРК-Д и ХФД. Первичная желчекислотная диарея, также известная как идиопатическая мальабсорбция желчных кислот/солей, часто ошибочно диагностируется как СРК-Д или ХФД. Считается, что она вызвана перепроизводством желчных кислот после нарушения их метаболизма. Диарея с желчными кислотами может быть вторичной по отношению к резекции подвздошной кишки или болезни Крона, а также часто выявляется после холецистэктомии или абдоминальной лучевой терапии.
Она может быть диагностирована с помощью теста SeHCAT (23-seleno-25-homotaurocholic acid, selenium homocholic acid taurine, or tauroselcholic acid – 23-селено-25-гомотаурохолевая кислота, селенгомохолевая кислота таурин, или таурозельхолевая кислота), теста ядерной медицины, который измеряет задержку 75 желчных кислот, меченных Se, в течение 7 дней. Также, по-видимому, полезны анализы кала на содержание общих или первичных желчных кислот [33]. Cцинтиграфическое исследование для исключения мальабсорбции желчных кислот может служить диагностическим методом у соответствующих пациентов.
Клинические наблюдения свидетельствуют, что по меньшей мере две трети случаев так называемой СРК-Д можно объяснить тремя механизмами [34]:
- пищевой непереносимостью (~30–40%);
- диареей с желчными кислотами (~20–30%);
- нарушением микробной флоры (~15–20%).
К другим состояниям, которые встречаются реже, но могут вызывать симптомы СРК или быть спутаны с СРК, относятся целиакия, микроскопический колит, мастоцитоз / активация тучных клеток и побочные эффекты лекарственной терапии. Таким образом, многие случаи СРК-Д имеют определенную причину, которая может быть купирована адекватной терапией.
ПИ-СРК диагностируется, когда у человека после острого гастроэнтерита развивается СРК, установленный по Римским критериям IV, который характеризуется одним или несколькими из следующих признаков: диареей, рвотой, лихорадкой и положительным посевом кала [37]. Однако эти критерии, возможно, потребуется изменить, учитывая предположение о том, что у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, отнюдь не всегда связанной с диареей, тоже может развиться ПИ-СРК [25].
Традиционно исследования у пациентов с ПИ-СРК включают общий и биохимический анализ крови, определение СРБ, фекального кальпротектина и микроскопию кала для поиска таких простейших, как Giardia [35]. Поскольку, согласно Rome IV, критерии СРК (в том числе ПИ-СРК) включают наличие характерных проявлений заболевания в течение последних 3 мес. при общей их длительности хотя бы 6 мес., многим пациентам, продолжающим предъявлять жалобы на эти симптомы по прошествии 3 мес., диагноз СРК не будет поставлен, если не пройдет 6 мес. с их возникновения для полного соответствия Римским критериям IV. Поэтому состояние, при котором симптомы СРК сохраняются в течение 3 мес., но при этом пациент в полной мере не соответствует критериям этого синдрома, ряд авторов предлагает обозначать как хроническую дисфункцию кишечника [17], с чем согласилась рабочая группа Римского фонда [34].
У лиц с подозрением на наличие целиакии следует проводить иммуноферментный анализ с определением антител к тканевой трансглутаминазе класса IgA во время приема пищи, содержащей глютен. Предварительные данные указывают на то, что сывороточный зонулин может быть полезным биомаркером, который позволяет отличить СРК-Д от нарушений, связанных с глютеном, включая целиакию и чувствительность к глютену у людей, не страдающих целиакией [35].
На сегодняшний день единственным проверенным диагностическим подходом для исключения микроскопического колита с приемлемой степенью достоверности является колоноскопия с биопсией [36]. В недавно вышедших гайдлайнах UEG по микроскопическому колиту рекомендуется брать биопсию по крайней мере из правой и левой половины ободочной кишки [37].
Исторически основным клиническим признаком, отличающим СРК-З от хронического функционального (идиопатического) запора (ХФЗ), была боль в животе. Полученные в исследованиях данные свидетельствуют о том, что ХФЗ и СРК-З имеют перекрывающуюся симптоматику, и эти расстройства все чаще признаются как сосуществующие в одном ключе с тяжестью запора [37]. В то же время, согласно Римским критериям IV, при СРК-З боль не проходит с устранением запора, а при ХФЗ при нормализации стула отмечается исчезновение и болевого синдрома [38].
ЛЕЧЕНИЕ СРК
Следует отметить, что из-за гетерогенных характеристик СРК и вариабельности его течения терапия пациентов с этой патологией остается сложной задачей. Установление доверительных отношений между врачом и пациентом и непрерывность лечения имеют решающее значение для достижения контроля над симптомами СРК. Традиционные рекомендации первого ряда включают реализацию здорового образа жизни с ограничением потребления алкоголя, кофеина, острой и жирной пищи. Диета с низким содержанием ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов (FODMAPs) в сочетании с эффективными пробиотиками, когнитивно-поведенческой терапией и специальными методами терапии, направленными на борьбу с диареей и запорами, носят приоритетный характер (табл.)1. Вместе с тем существуют данные в пользу ограничения трансплантации фекальной микробиоты и безглютеновой диеты (Бельгийский консенсус) [12].
Ремиссия при СРК-Д нередко достигается при использовании диеты FODMAPs, психологической терапии, периферических опиоидных агонистов, смешанных опиоидных агонистов/антагонистов, секвестрантов желчных кислот, антагонистов серотониновых 5-гидрокситриптаминовых рецепторов 3-го типа, антибиотиков, таких как рифаксимин [39]. В последнее время опубликованы данные о том, что СРК-Д проявляется низкодифференцированным воспалением с высоким уровнем фекального кальпротектина. В связи с этим эксперты полагают, что рифаксимин – потенциальное терапевтическое средство при СРК-Д из-за его способности снижать уровень фекального кальпротектина, который следует рассматривать как биомаркер для назначения этого антибиотика [40].
Наполнители и осмотические слабительные относятся к терапии первой линии при СРК. Некоторые методы терапии запоров, такие как стимулирующие слабительные, могут увеличивать частоту дефекации, но не эффективны в облегчении абдоминальных симптомов и даже могут усугублять их. Напротив, такие препараты, как агонисты гуанилилциклазы-С (не зарегистрированы в России), способны уменьшать симптомы со стороны кишечника и ВГ [41]. Вовлечение микробиоты ЖКТ в патогенез СРК представляет собой важную область исследований, поскольку ее можно регулировать с помощью пробиотиков. В последнее время роль пре- и пробиотиков расширилась и включает регулирование экосистемы путем модуляции иммунной системы, а также воздействия на метаболическое здоровье человека [42].
Препараты второго ряда для лечения глобальных симптомов и боли в животе при рефрактерных формах заболевания включают трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). При выборе наиболее подходящих антидепрессантов следует руководствоваться распространенной схемой терапии СРК: в случае диареи предпочтение отдают ТЦА [41], в то время как при запорах могут быть полезны СИОЗС вследствие их прокинетического эффекта [43].
Данные о лечении ПИ-СРК носят весьма ограниченный характер. Поэтому в настоящее время соответствующих пациентов лечат так же, как и любого пациента с СРК-Д [36]. Хотя 5-аминосалициловая кислота не была признана полезной при СРК-Д в рандомизированных контролируемых исследованиях, она показала положительный эффект в подгруппе больных с ПИ-СРК [44].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, результаты проведенных исследований дают основание полагать, что у пациентов с ПИ-СРК можно определенно высказаться об этиологии заболевания на основании анамнестических данных о перенесенной острой кишечной инфекции или же указать конкретный патоген. Вместе с тем при любых подтипах СРК патогенетическую основу заболевания составляет кишечно-мозговая ось. Именно ее динамичность, тесная связь с моторно-эвакуаторными нарушениями, иммунной, микробной, периферической и центральной нервной системами обусловливают клиническую картину заболевания с перетеканием одного подтипа в другой, частое сочетание СРК с ФД и психологическими нарушениями, непрерывно рецидивирующий характер заболевания с сохранением резидуальной симптоматики даже в период ремиссии. В связи с этим многочисленные попытки выявления единого биомаркера при всех подтипах СРК не привели к желаемому результату. Достаточно большой набор показателей, входящих в состав кишечно-мозговой оси, и многовариантная система ее дисфункции создают порой непреодолимые трудности в выборе наиболее эффективной терапии в достижении ремиссии и ее пролонгации. Отсюда и имеющаяся противоречивость в оценке эффективности той или иной терапии.
____________________
1) Клинический случай ведения «сложной» пациентки, страдающей СРК, с подбором результативной комплексной терапии в данном номере журнала представлен в статье Е.И. Бусалавевой и Л.В. Тарасовой «Трудности курации пациента с синдромом раздраженного кишечника» (с. 104–109).
