ВВЕДЕНИЕ
Системная красная волчанка (СКВ) – хронический аутоиммунный воспалительный процесс, при котором задействованы генетические, гормональные, экологические и иммунорегуляторные факторы [1]. Заболевание сопровождается поражением многих органов и систем организма: кожи, суставов, сердца, почек, кроветворной, нервной и сосудистой систем. Это, наряду с разнообразием аутоантител, обнаруживаемых у пациентов с СКВ, заставляет задуматься, является ли она одним заболеванием с несколькими фенотипами или общим фенотипом, присутствующим при ряде различных заболеваний [2]. Волчаночный нефрит (ВН) служит диагностическим критерием СКВ и представляет собой иммунокомплексный гломерулонефрит (ГН).
Васкулиты, ассоциированные с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), – группа системных аутоиммунных заболеваний, которые характеризуются развитием некротизирующего малоиммунного воспаления стенок мелких сосудов и ассоциируются с наличием циркулирующих антител (АТ) к цитоплазме нейтрофилов, экспрессирующих миелопероксидазу (MПO) или протеиназу 3 (ПР3) [3]. АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит (АНЦА-ГН) – малоиммунный фокальный и сегментарный некротизирующий/полулунный ГН, который может развиваться одновременно с другими системными проявлениями АНЦА-ассоциированного васкулита (ААВ) или быть изолированным [4]. Клинически в большинстве случаев АНЦА-ГН развивается как быстропрогрессирующий (БПГН).
В отличие от других аутоиммунных заболеваний, у пациентов с СКВ обнаружены более 200 аутоантител, направленных на различные внутриклеточные и внеклеточные компоненты. При этом патогенетическая роль большинства аутоантител, ассоциированных с СКВ, остается неопределенной [5].
Согласно классификации EULAR/ACR 2019 г., обязательным критерием диагностики СКВ выступает наличие антинуклеарных антител (AНA) в титрах более 1:80; если они отсутствуют, СКВ не диагностируется [6]. При наличии АНА используются дополнительные клинические и иммунологические критерии. Обязательный критерий любого класса ВН – присутствие депозитов иммуноглобулинов при иммунофлюоресценции.
АНЦА можно обнаружить у 20–30% пациентов с СКВ [7]. Некоторые авторы считают, что наличие АНЦА, по-видимому, предрасполагает к развитию волчаночного ГН [8]. По другим данным, частота выявления АНЦА у пациентов с СКВ составляет 31%, но их наличие не имеет клинической значимости [9]. Антитела к МПО у пациентов с СКВ встречаются в 7–8 раз чаще, чем анти-ПР3, АТ к лактоферрину выявлены у трети АНЦА-позитивных пациентов [8].
Нижеприведенное клиническое наблюдение демонстрирует редкое сочетание СКВ с АНЦА-ГН.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ
Данные анамнеза пациентки П., 48 лет: наследственность по патологии почек, ревматическим заболеваниям не отягощена. Беременностей – 7, родов – 2, абортов – 5. Больной себя считает с ноября 2016 г., когда отметила «летучие» боли, припухлость мелких суставов кистей, в последующем — боли в локтевых суставах, выпадение волос. В июле 2017 г. появились отеки стоп, артериальное давление (АД) повысилось до 150/90 мм рт.ст. С сентября 2017 г. отмечалось нарастание отеков, был выявлен развернутый нефротический синдром: общий белок – 46 г/л, альбумин – 25 г/л, холестерин – 6,4 ммоль/л, суточная протеинурия – 3,8 г. Креатинин крови – 75 мкмоль/л.
При госпитализации: кожные покровы чистые, бледные, отеки до уровня коленных суставов. Тоны сердца ясные, ритм правильный, 86 ударов в мин. АД 150/90 мм рт.ст. Диурез 1,2 л/ сут. Гемоглобин (Нb) крови – 93 г/л, тромбоциты – 85×109/л, лейкоциты – 3,0×109/л, общий белок – 54 г/л, альбумин – 22 г/л, холестерин – 5,6 ммоль/л, креатинин – 136 мкмоль/л, мочевина – 9 ммоль/л, С-реактивный белок – 0,9 мг/л. Протеинурия – 4,5 г/сут, лейкоциты – 1000/мл, эритроциты – 4600/мл. По данным рентгенографии суставов кистей – артроз II стадии.
Предварительный диагноз: «хронический гломерулонефрит, смешанная форма, стадия обострения. Анемия легкой степени. Тромбоцитопения. Лейкопения».
Учитывая женский пол, молодой возраст пациентки, наличие панцитопении, алопеции, артралгий в анамнезе, требовалось исключение вторичного генеза нефропатии, в первую очередь СКВ.
Результаты дообследования: AНA – 1:180 (норма <1:160), АТ к двуспиральной ДНК – 583,4 МЕ/мл (норма – 25 МЕ/мл); обнаружены перинуклеарные АТ к лактоферрину (рАНЦА) в титре 1:5120 (норма <1:40).
С учетом критериев СКВ SLICC/ACR 2012 г. (наличие 7 критериев, два из которых – иммунологические) был сформулирован диагноз: «СКВ, подострое течение по началу заболевания, активность 3-й степени (SELENA /SLEDAI – 14 баллов), положительные ANA, АТ к ДНК. Нефрит, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, алопеция, полиартралгии в анамнезе. АНЦА +». Наличие АНЦА трактовалось в рамках СКВ.
С целью оценки класса ВН пациентке была выполнена диагностическая нефробиопсия.
Результаты нефробиопсии
Световая микроскопия. Проведены окраски: гематоксилин-эозин, ШИК-реакция, трихром по Массону. В препарате 27 клубочков, 3 из которых полностью склерозированы. В 6 клубочках наблюдались участки сегментарного склероза капиллярных петель по типу постнекротического рубцевания с образованием сегментарных фиброзных полулуний, еще в 5 клубочках – циркулярные (в 2 клубочках) и сегментарные фиброзно-клеточные полулуния. В одном из этих клубочков определялись дефекты капсулы Боумена. Оставшиеся клубочки немного увеличены в размерах, в части из них отмечалась мезангиальная пролиферация до 5–6 клеток на зону мезангия. Клубочки выглядели малоизмененными. Имелись диффузно-очаговый склероз интерстиция и атрофия канальцев, занимающая около 15–20% площади паренхимы. В просвете отдельных канальцев выявлялись белковые и эритроцитарные цилиндры. Отмечалась диффузно-очаговая инфильтрация интерстиция в зонах склероза. Артерии и артериолы без особенностей.
Иммунофлюоресценция. IgG, IgM, IgA, C3, C1q, Каппа, Лямбда, Фибрин – негативно.
Заключение. Экстракапиллярный малоиммунный гломерулонефрит с 62% фиброзных и фиброзно-клеточных полулуний.
Комментарий. Такая морфологическая картина наиболее характерна для поражения почек при АНЦА-ассоциированном васкулите.
С учетом полученного морфологического заключения был сформулирован окончательный диагноз: «СКВ, подострое течение по началу заболевания, активность 3-й степени (SELENA / SLEDAI – 14 баллов), положительные АНА, АТ к двуспиральной ДНК. Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, алопеция, полиартралгии в анамнезе. АНЦА – ГН. АНЦА + к лактоферрину».
Таким образом, при типичной клинико-иммунологической картине СКВ морфологически не был выявлен иммунокомплексный ВН. Поражение почек соответствовало АНЦА-васкулиту. Принимая во внимание признаки БПГН, больной была назначена программная терапия высокими дозами глюкокортикоидов (ГК) и цитостатических препаратов.
Пациентке проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном (МП) 1000 мг № 3, пульс-терапия циклофосфамидом (ЦФ) 1000 мг № 1, назначались преднизолон 1 мг/кг массы тела (55 мг/сут) внутрь, гидроксихлорохин 400 мг/сут, симптоматическое лечение. В дальнейшем пульс-терапия ЦФ и МП осуществлялась ежемесячно в течение 6 мес с последующим переходом на введение 1 раз в 2–3 мес. Суммарно к марту 2019 г. (за полтора года) пациентке было введено 10 г ЦФ. В течение первых 3 мес от начала лечения она принимала преднизолон внутрь 55 мг/сут, затем доза этого ГК постепенно снижалась и к марту 2019 г. составила 7,5 мг/сут.
Оценка эффективности терапии: ко второму месяцу от начала иммуносупрессивной терапии была достигнута гематологическая ремиссия (тромбоциты – 187 тыс. лейкоциты – 12×109/л, гемоглобин – 117 г/л), нормализовались иммунологические маркеры СКВ (АТ к ДНК – 5,2 МЕ/ мл, ANA – 1:45), однако сохранялись высокие значения pАНЦА (1:512), развернутый нефротический синдром на фоне нормализации креатинина крови. Снижение суточной протеинурии менее 3 г отмечалось спустя 7 мес от начала лечения, менее 1 г (0,8–0,7 г) – через год терапии, полная ремиссия была достигнута в марте 2019 г. С этого времени была прекращена терапия ЦФ, назначен азатиоприн 150 мг/сут с последующим снижением до 50 мг/сут, были продолжены прием преднизолона 7,5 мг/сут, гидроксихлорохина 200 мг/сут, симптоматическая терапия. На этом фоне до настоящего времени (начало 2023 г.) у пациентки сохраняется стойкая ремиссия нефрита, минимальная активность СКВ (SELENA/SLEDAI – 0 баллов). АТ к ДНК, АНА, АНЦА – в референсных интервалах.
Таким образом, тяжесть заболевания заключалась в наличии экстракапиллярного АНЦА-ГН с 62% полулуний в сочетании с длительно сохраняющимся нефротическим синдромом. Длительному персистированию нефротического синдрома (более полугода) на фоне быстрого купирования клинических и лабораторных проявлений СКВ (спустя 2 мес от начала терапии) могло способствовать параллельное с СКВ развитие АНЦА-ГН, требующего длительной терапии для достижения ремиссии.
ОБСУЖДЕНИЕ
Многообразие аутоиммунных механизмов патогенеза при ревматических болезнях часто становится причиной образования разных классов аутоантител у одного и то же индивида, что проявляется наличием признаков двух или более заболеваний. Данный феномен получил название перекрестного, или overlap-синдрома [10].
Перекрестный синдром СКВ с ААВ – относительно недавно описанное состояние: имеются лишь единичные работы, демонстрирующиетакое сочетание. Так, группа французских исследователей в рамках Национального исследования 1995– 2014 гг. выявила 8 случаев перекрестного синдрома СКВ/ААВ [11]. Все пациенты были женщинами, средний возраст – 40 лет. ААВ возник до СКВ у 3, после – у 3, одновременно – у 2 пациенток. У 6 больных имел место БПГН, у 3 – легочное кровотечение. У всех пациенток были обнаружены АНА, у 7 – анти-МПО АНЦА. Биопсия почек выявила ВН либо малоиммунный ГН.
Есть и другие сообщения о перекрестном СКВ/ААВ синдроме [12, 13], однако все эти случаи представляют собой сочетание как клинических симптомов СКВ и ААВ в разной комбинации, так и морфологических признаков ВН и АНЦА-ГН у одного и того же пациента.
В представленном нами случае у пациентки не было клинических признаков ААВ ни в дебюте заболевания, ни в течение 5 лет наблюдения. Кроме того, течение самого нефрита было типичным именно для ВН (нефротический синдром), а не для АНЦА-ГН (БПГН).
Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует редкий случай развития морфологически «не-волчаночного» и одновременно клинически «волчаночного» нефрита при достоверном диагнозе СКВ. Обращают на себя внимание яркие клинические проявления СКВ, что в совокупности с гематологическими и иммунологическими критериями делает диагноз неоспоримым. В то же время АНЦА-позитивность и развитие малоиммунного экстракапиллярного ГН, типичного для АНЦА-ГН, позволяют говорить о перекрестном аутоиммунном синдроме.
Сочетание двух иммуноопосредованных заболеваний у пациентки было установлено только после проведения морфологического исследования ткани почки. Относительно благоприятное течение СКВ и более тяжелое течение АНЦА-ассоциированного ГН – интересная особенность данного случая.
Лечение ВН зависит от его морфологического класса. Учитывая имеющиеся данные, при СКВ возможно поражение почек, обусловленное другими механизмами, в данном случае АНЦА-ассоциированными; это подчеркивает важность иммунологического скрининга и проведения биопсии почки у пациентов с СКВ и ВН. Согласно недавнему международному консенсусу по тестированию АНЦА, определение МПO-АНЦА и ПР3-АНЦА рекомендуется пациентам с СКВ, имеющим в почечном биоптате некротизирующие и/ или полулунные поражения или пролиферативный ВН [14].
Выявление АНЦА-ГН у пациентки с СКВ стало основой для выбора тактики лечения. В соответствии с международными рекомендациями по лечению ААВ [15] всем пациентам, независимо от тяжести течения заболевания, для индукции ремиссии показано назначение сочетанной терапии ГК и ЦФ в режиме пульс-терапии, что и легло в основу лечения пациентки.
Кроме того, всем пациентам с достоверной СКВ на любом этапе терапии показано назначение аминохинолиновых препаратов [16], и это также было учтено при лечении пациентки.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Накопление опыта ведения пациентов с перекрестными синдромами при СКВ позволит улучшить качество диагностики и лечения соответствующих больных в будущем. В то же время исследования в этом направлении помогут выявить новые клинические ассоциации, а возможно, и новые подтипы СКВ.
