ВВЕДЕНИЕ
Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом, системным поражением внутренних органов и приводящее к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов [1]. К наиболее распространенным симптомам РА относятся припухлость, выраженная болезненность, утренняя скованность в пораженных суставах более 30 мин, усталость, субфебрильная температура, потеря веса, а также ревматоидные узелки. Заболевание обычно начинается в возрасте от 35 до 60 лет с последующими периодами ремиссии и обострений [2]. Считается, что в мире РА болеет до 1% популяции [3]. В России, по официальной статистике, зарегистрировано около 300 тыс. пациентов с РА, в то время как, по данным Российского эпидемиологического исследования, этим заболеванием страдает около 0,61% от общей популяции [4].
Базовое лечение РА включает комбинацию базисных противовоспалительных препаратов (таких как метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин) совместно с глюкокортикостероидами или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в качестве bridge-терапии; в случае неэффективности базисной терапии используются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), например, ингибиторы ФНО-α, ингибиторы JAK, ритуксимаб [5]. Эти препараты способствуют замедлению прогрессирования РА, однако их применение сопряжено с рядом существенных рисков, главным из которых является иммуносупрессия, приводящая к реактивации латентных инфекций, таких как гепатиты, туберкулез [6, 7]. Реактивация латентных инфекций становится причиной отмены базисной противовоспалительной терапии в 1,7% случаев [8], причем гораздо чаще при использовании ГИБП [9], но в целом не является частым событием.
В опубликованной в 2019 г. статье по поводу распространенности цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса Эпштейн–Барр (ВЭБ) у пациентов с РА в Египте ДНК ЦМВ была обнаружена в сыворотке крови у 68% (34/50) пациентов, а ВЭБ – у 40% (20/50). У 14 (28%) пациентов в сыворотке была выявлена ДНК и ВЭБ, и ЦМВ [10]. В литературе описано несколько случаев реактивации ВЭБ-инфекции на фоне терапии ингибитором ФНО-α у пациентов с РА [11–12], однако подчеркивается, что это довольно редкое явление. Мы не нашли в базе Pubmed описания примера реактивации ВЭБ при приеме лефлуномида.
На фоне применения базисных противовоспалительных препаратов, согласно данным литературы, возможна реактивация ЦМВ. Наиболее часто развиваются острый цитомегаловирусный гепатит [13], пневмонит [14] при терапии тоцилизумабом и ретинит при использовании ингибитора ФНО-α [15]. Реактивация ЦМВ представляет собой довольно частую проблему при лечении пациентов с ревматологической патологией и особенно хорошо описана у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Наиболее распространенные симптомы такой реактивации – лихорадка, усталость, гастропептические проявления (тошнота и диарея), тромбоцитопения, лейкопения. Показано, что соответствующие пациенты хорошо отвечают на терапию валганцикловиром в режиме 900 мг/сут в течение 33 дней (в среднем) [16].
Далее мы предлагаем вашему вниманию клинический случай реактивации ЦМВ-инфекции у пациентки с РА, получающей иммуносупрессивную терапию.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациентка, 32 лет, с жалобами на фебрильную температуру тела, припухлость и симметричные боли в плечевых суставах, мелких суставах кистей, коленных суставах, до 5–6 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), утреннюю скованность в коленных суставах и суставах кистей продолжительностью более 30 мин, общую слабость была госпитализирована в терапевтическое отделение Медицинского научно-образовательного центра МГУ им. М.В. Ломоносова в сентябре 2020 г.
Данные анамнеза: со слов пациентки, жалобы на боли в плечевых суставах впервые возникли у нее в мае 2020 г., в дальнейшем отмечалось присоединение симметричных болей в мелких суставах кистей (проксимальных межфаланговых), коленных суставах до 6–7 баллов по ВАШ, утренняя скованность продолжительностью до 1 ч, отечность. У пациентки был диагностирован серопозитивный, АЦЦП-позитивный РА. В июле 2020 г. было начато лечение метотрексатом 10 мг/нед, однако в связи с развитием нежелательного явления (крапивницы) препарат был отменен. Назначенная терапия лефлуномидом 20 мг 1 раз/сут дала хороший эффект при удовлетворительной переносимости препарата.
Однако 08.09.2020 на фоне приема лефлуномида пациентка отметила фебрильную лихорадку (максимально до 38,7 °C), плохо снижающуюся НПВП. При обследовании по месту жительства данных в пользу инфекции получено не было, тем не менее с учетом фебрильной температуры врачом по месту жительства было принято решение об отмене лефлуномида и начале антибактериальной терапии азитромицином (в связи с неэффективностью отменен), левофлоксацином (в связи с неэффективностью отменен), цефтриаксоном (частичный эффект, в течение 5 дней – субфебрильная температура тела). Пациентка возобновила прием лефлуномида 21.09.2020, но уже на следующий день у нее вновь произошло нарастание температуры тела до 38,5 °C, в связи с чем препарат был вновь отменен.
Больная была обследована на предмет новой коронавирусной инфекции: антитела отрицательные. Выраженный болевой синдром купировала эторикоксибом 90 мг/сут с профилактическим приемом пантопразола 20 мг 1 раз/сут. При опросе наличие сахарного диабета, язвенной болезни желудка, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, инфекционных заболеваний (ВИЧ, сифилис, гепатит В, гепатит С), заболеваний, передающихся половым путем, пациентка отрицала.
Данные физикального осмотра: обращала на себя внимание сохраняющаяся субфебрильная температура тела (37,2 °C), измеренная в аксиальной области. Индекс массы тела (ИМТ) равнялся 23,4 кг/ м2. Отмечались отечность и болезненность в области проксимальных межфаланговых суставов кистей (до 3 баллов по ВАШ), коленных суставов (до 6 баллов по ВАШ), болезненность в области лучезапястных (до 4 баллов по ВАШ), плечевых суставов (до 5 баллов по ВАШ). Объем активных и пассивных движений в суставах был сохранен. Тест сжатия кистей и стоп положительный. Тест Ласега отрицательный. Число болезненных суставов = 14, число припухших суставов = 9. Суммарный результат оценки самочувствия по ВАШ составил 53. Частота дыхательных движений (ЧДД) 16 в мин. SpO2 99% при дыхании атмосферным воздухом. Тоны сердца приглушены, ритмичны. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 64/мин, ритм правильный. Артериальное давление (АД) справа – 105/65 мм рт.ст. АД слева – 100/60 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Стул регулярный, оформленный, без патологических примесей. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Результаты лабораторного обследования: лейкопения (3,6×109/л), лимфопения (0,62×109/л), относительный моноцитоз, увеличение белков острой фазы (скорость оседания эритроцитов – 49 мм/ч, С-реактивный белок – 32,5 мг/л), увеличенный ревматоидный фактор (121,2 МЕ/мл). Остальные показатели без отклонений.
Результаты электрокардиографии, эхокардиографии, компьютерной томографии органов грудной клетки, ультразвукового исследования органов брюшной полости: без отклонений.
Антитела к ВИЧ‑1, HBsAg, T. Pallidum, HCV: отрицательные.
Исходя из предположения о реактивации латентной инфекции, пациентке были выполнены QuantiFERON-TB-тест и иммуноферментный анализ на антитела к ВЭБ, ЦМВ: анти-ЦМВ IgM – отрицательно; анти-ЦМВ IgG – 70,5 Ед/мкл (0–6); анти-ВЭБ IgG-EBNA – >600 Ед/мкл (5–20); анти-ВЭБ IgM–VCA – <10 Ед/мкл; QuantiFERON-TB тест – отрицательный.
Учитывая полученные данные, пациентке была приостановлена иммуносупрессивная терапия (с сохранением базовой противовоспалительной терапии эторикоксибом 90 мг 1 раз/сут) для проведения этиотропного лечения и последующего профилактического приема валганцикловира 450 мг 2 раза/сут. Через 7 дней приема этого противовирусного средства пациентка отметила нормализацию температуры тела до 36 °C, еще через 3 дня на фоне применения валганцикловира было возобновлено лечение лефлуномидом 20 мг 1 раз/сут с учетом аллергии на метотрексат и ранее задокументированного хорошего ответа на терапию лефлуномидом. Через 2 мес на приеме у ревматолога было отмечено снижение баллов по шкале DAS28 до 1,2. Явления слабости, субфебрильной температуры не рецидивировали.
ОБСУЖДЕНИЕ
К сожалению, в условиях стационара невозможно было провести ПЦР-анализ для установления точного диагноза. Исходя из анамнеза пациентки и лабораторных данных (относительный моноцитоз, лейкопения, высокий титр анти-ЦМВ IgG), данных литературы, наиболее вероятной диагностической концепцией представлялась реактивация ЦМВ на фоне иммуносупрессивной терапии РА.
Пациентке был установлен диагноз «серопозитивный, АЦЦП положительный, ревматоидный полиартрит, очень ранняя стадия, высокой степени активности (DAS28=6,4), функциональный класс I с поражением мелких суставов кистей, стоп, плечевых и коленных суставов, леченный метотрексатом, лефлуномидом. Реактивация ЦМВ-инфекции на фоне иммуносупресии».
Как говорилось выше, была начата терапия валганцикловиром – L-валиловым эфиром ганцикловира, являющимся синтетическим аналогом 2’-дезоксигуанозина и подавляющим размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. Как известно, этот препарат эффективен в отношении ЦМВ, вируса простого герпеса 1 и 2, вируса герпеса человека типа 6, 7 и 8, ВЭБ, вируса ветряной оспы и вируса гепатита В. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы, включением ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению [17].
Принимая во внимание тот факт, что реактивация ЦМВ при лечении РА является хорошо изученным событием, а реактивация ВЭБ при использовании базисных противовоспалительных препаратов, по данным литературы, казуистическое событие [18], мы считаем, что у нашей пациентки с хорошим ответом на прием валганцикловира произошла именно реактивация ЦМВ (а не ВЭБ) на фоне иммуносупрессивной терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Хроническое повышение температуры у больных РА на фоне иммуносупрессивной терапии следует дифференцировать с активностью самого заболевания и реактивацией латентной инфекции. Существуют данные, согласно которым реактивация инфекции может приводить к ухудшению течения РА, что мы и наблюдали у нашей пациентки. Таким образом, у таких пациентов при подозрении на реактивацию ЦМВ или ВЭБ противовирусная терапия является обоснованной.
