В медицине существует такое явление, как перекрестный аутоиммунный синдром, или overlap-синдром. В гепатологии одним из его вариантов является наличие у одного пациента признаков, характерных для аутоиммунного гепатита (АИГ) и аутоиммунного холестатического заболевания [1]. Как правило, перекрестный синдром представляет собой сочетание АИГ с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и АИГ с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Причем если первое сочетание – прерогатива взрослых пациентов, то второе наблюдается преимущественно в педиатрической практике. Впрочем, случаи перекрестного сочетания АИГ/ПСХ описаны и у взрослых [2].
Заболеваемость ПСХ в Европе составляет 1–16 на 100 000 человек [3]. В то же время распространенность АИГ составляет 16–18 случаев на 100 000 жителей [4]. Процентные показатели распространенности АИГ/ПСХ варьируют в пределах 7–14% и в основном встречаются у значительной части пациентов молодого возраста с аутоиммунным поражением печени [1, 5]. Стоит отметить, что в 60–80% случаев наблюдается сочетание ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК): в 80% – с неспецифическим язвенным колитом, в 10–15% – с болезнью Крона [5].
Перекрестный синдром АИГ/ПСХ является иммуноопосредованным заболеванием; в развернутой стадии он характеризуется гистологическими чертами АИГ, представленными перипортальным гепатитом со ступенчатыми или мостовидными некрозами и массивной лимфомакрофагальной инфильтрацией портальной и перипортальной областей, а также типичными для ПСХ изменениями в виде негнойного деструктивного воспаления, облитерацией и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков [5, 6].
Четкие диагностические критерии для установления АИГ/ПСХ не разработаны в связи с редкой частотой его встречаемости [4, 7].
Согласно данным доступной литературы, отношение к термину «перекрестный синдром» весьма неоднозначно, так как отсутствуют стандартизованные диагностические критерии, ясное понимание основных патогенетических механизмов таких состояний и не разработаны четкие стратегии лечения/ведения соответствующих больных. Так, международная группа по изучению аутоиммунного гепатита (IAIHG) рекомендует подразделять больных с аутоиммунными заболеваниями печени (АИЗП) по имеющимся основным диагнозам и говорить о ПБЦ (или ПСХ) с чертами АИГ [4, 7]. В то же время термин «перекрестный синдром» вошел в рекомендации ведущих гепатологических ассоциаций – Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD и др.). Мировые эксперты обсуждают различные варианты течения перекрестного синдрома: одновременное течение двух АИЗП и их «последовательное» перекрытие, например, смена картины ПБЦ на признаки АИГ или АИГ на ПСХ.
На сегодняшний день overlap-синдромы остаются плохо изученными, так как в их отношении имеется много противоречивых сведений об этиологии, патогенезе и эффектах используемой терапии. Так, статистические данные свидетельствуют о том, что на фоне лечения иммуносупрессорами умирают или подвергаются трансплантации печени более 30% пациентов [1, 8]. Необходимо учитывать, что пациенты с ПСХ относятся к категории повышенного риска билиарного сепсиса, а это значительно ограничивает возможности применения в терапии кортикостероидов и азатиоприна [4, 9]. Знание этих особенностей требует привлечения большего внимания к проблеме перекрестного аутоиммунного синдрома.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Больной С., 28 лет, поступил в 3 терапевтическое отделение НМИЦ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России 02.03.2020 с направительным диагнозом «гепатит неясной этиологии. Язвенный колит».
Жалобы при поступлении: незначительный кожный зуд, слабость, периодически кашицеобразный стул, высыпания на коже груди, спины.
Анамнез заболевания: в середине 2018 г. в течение 3 нед отмечал частый жидкий стул, спустя 6 мес – вновь частый жидкий стул с примесью слизи, крови, повышение температуры тела до гектических цифр. Находился на лечении в Инфекционной больнице г. Липецка (медицинская документация не предоставлена). Со слов больного, тогда же у него отмечалось повышение уровня печеночных показателей. Был выписан с рекомендациями приема препаратов Уросан, Фосфоглив. В октябре 2019 г. вновь отметил появление частого жидкого стула, примесь крови, слизи в кале, повышение температуры тела до гектических цифр, кожный зуд. В октябре 2019 г. проходил обследование в ЦКБ РАН.
По данным представленной медицинской документации, в биохимическом анализе крови наблюдалось повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ, 507 Ед./л), аланинаминотрансферазы (АЛТ, 1132 Ед./л), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ, 754 Ед./л), щелочной фосфатазы (ЩФ, 1165 Ед./л), общего билирубина (21 мкмоль/л). Антитела к гельминтам (описторхи, лямблии, трихинелла, токсокара, аскарида, эхинококк, амеба дизентерийная) не обнаружены. Уровень церрулоплазмина составлял 48,5 мг/дл, отмечалось снижение витамина D (11 нг/мл).
Данные эзофагогастродуоденоскопии: недостаточность кардии, поверхностный гастрит, хронические эрозии антрального отдела желудка вне обострения.
Данные магнитно-резонансной (МР) холангиографии: МР-картина S-образной извитости желчного пузыря, МР-данных за наличие билиарной гипертензии нет, наблюдаются МР-признаки умеренной гепатоспленомегалии на фоне пограничного размера воротной вены и структурных изменений верхнего полюса правой почки.
21.10.2019 больному была также проведена видеоколоноскопия. Результаты: баугиниева заслонка губовидной формы, устье сомкнуто, ориентировано в купол слепой кишки; просвет осмотренных отделов толстой кишки сужен и выпрямлен за счет отека слизистой, в просвете небольшое количество мутного содержимого, содержимое частично аспирировано; складки сглажены, местами практически отсутствуют, плохо расправляются, тонус кишки снижен; слизистая оболочка толстой кишки тусклая, отечная, во всех отделах, от ануса до купола слепой кишки, с множественными геморрагиями, сливными эрозиями под фибрином; биопсия (1 флакон 6 фрагментов) – ткани ригидные, кровоточивость повышенная, остановилась самостоятельно, экспозиция 3 мин.
Заключение: неспецифический язвенный колит (НЯК), тотальное поражение, средняя активность, острое течение; биопсия. Результаты биопсии: фрагменты слизистой оболочки толстой кишки с умеренной диффузной лимфоплазмоцитарной, очаговой сегментоядерной лейкоцитарной инфильтрацией, в том числе покровного эпителия и эпителия отдельных крипт (криптит), наличием солитарных лимфоидных фолликулов; крипты распределены равномерно, местами неправильной формы, с реактивными изменениями эпителия, очаговой редукцией бокаловидных клеток; отдельные фрагменты с участками эрозированной поверхности; морфологическая картина не противоречит клиническому диагнозу.
В анализе крови от 20.10.2019 выявлены положительные антитела к гладкой мускулатуре (АSMA) 1:160 (N менее 1:40).
У пациента был заподозрен аутоиммунный гепатит, начата терапия преднизолоном (пульс-терапия с переходом на 60 мг перорально с постепенным снижением дозы и отменой в середине января 2020 г.), месалазином (по 4 г/сут), урсосаном (по 1,5 г/сут), рабепразолом (по 20 мг утром). На фоне терапии отмечалась положительная динамика в виде нормализации температуры тела, частоты и характера стула, менее выражен кожный зуд.
Результаты повторной видеоколоноскопии от 05.11.2019: баугиниева заслонка губовидной формы, устье ее сомкнуто, ориентировано в купол слепой кишки; просвет осмотренных отделов толстой кишки не деформирован, в просвете небольшое количество полупрозрачного содержимого, содержимое полностью аспирировано; складки расширены, деформированы, хорошо расправляются при инсуффляции, тонус кишки снижен; слизистая оболочка толстой кишки умеренно гиперемирована, отечна, зерниста, с множественными сливными геморрагиями, эрозий нет, множественные рубцовые изменения.
Заключение: НЯК, минимальная активность, тотальное поражение; положительная динамика.
Лабораторные данные к моменту отмены преднизолона: АЛТ – 269 Ед./л, АСТ – 95 Ед./л, ЩФ – 243 Ед./л. В динамике отмечался рост уровня трансаминаз: по данным от 27.02.2020, АЛТ – 707 Ед./л, АСТ – 279 Ед./л, ЩФ – 314 Ед./л, общий билирубин – 21,0 мкмоль/л.
МР-холангиография от 07.02.2020: деформация шейки и тела желчного пузыря; в протоках билиарного дерева видимых дефектов наполнения и наличия блокирующих факторов на момент исследования не выявлено; диаметры протоков в пределах нормы.
На момент госпитализации в 3 терапевтическое отделение НМИЦ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России пациент принимал месалазин (по 4 г/сут), урсосан (по 1,5 г/сут), аквадетрим (по 20 капель в неделю).
Данные анамнеза жизни: среди перенесенных заболеваний – вирусные гепатиты, туберкулез. Сахарный диабет пациент отрицает. Травмы, операции отрицает. Аллергоанамнез не отягощен. Вредные привычки отрицает.
Наследственный анамнез: мать – 1973 г.р., здорова, отец – 1967 г.р., здоров, сестра – 20 лет, здорова.
Данные объективного осмотра: состояние пациента удовлетворительное. Телосложение нормостеническое. Температура тела 36,7 °C. Рост 177 см, вес 76 кг, индекс массы тела (ИМТ) 24,3 кг/м2. Кожные покровы, видимые слизистые нормальной окраски и влажности, чистые. Подкожно-жировая клетчатка развита правильно. Периферические лимфоузлы не увеличены. Отеков нет. Пульсация периферических сосудов сохранена. Поверхностные вены нижних конечностей не расширены. Щитовидная железа не увеличена. Грудные железы развиты правильно, узловые образования не определяются. Костно-мышечная система: активные и пассивные движения в суставах и позвоночнике безболезненны, мышечный тонус не нарушен, грубой деформации суставов нет. Органы дыхания: дыхание через нос свободное, форма грудной клетки нормостеническая, частота дыхания (ЧД) 16/мин, перкуторный звук легочный, аускультативно – дыхание везикулярное, хрипов нет. Органы кровообращения: область сердца и крупных сосудов не изменена, над сонными артериями шумы не выслушиваются; границы сердца в норме, тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) 72/мин, артериальное давление (АД) 115/70 мм рт.ст. Органы пищеварения: язык чистый, влажный, живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги, размеры по Курлову 9×8×7 см, стул регулярный, без патологических примесей. Органы мочевыделения: симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон, дизурии нет. Неврологический статус: сознание ясное, общемозговых и менингеальных симптомов нет, очаговой неврологической симптоматики не выявлено.
Данные лабораторных исследований:
- белок и белковые фракции от 13.03.2020: альбумин – глобулиновый коэффициент 1,01; глобулины – 49,67%; альбумин – 50,33%; альфа1-глобулин – 4,03%; альфа2-глобулин – 9,15%; бета-глобулин – 12,96%; гамма-глобулин – 23,52%; общий белок в сыворотке крови – 93 г/л;
- RW (метод реакции пассивной гемагглютинации) от 03.03.2020: реакция Вассермана (иммуноферментный анализ, ИФА) отрицательная;
- ВИЧ (ИФА) от 03.03.2020: антитела к ВИЧ (ИФА) – отрицательно;
- HCV (ИФА) от 03.03.2020: антитела к вирусу гепатита С – отрицательно;
- HbsAg (ИФА) от 03.03.2020: HBs-антиген – отрицательно;
- общий анализ крови от 02.03.2020: лейкоциты – 5,90×109/л; эритроциты – 5,14×1012/л; гемоглобин – 154 г/л; гематокрит – 45,7%; средний объем эритроцита – 89,00 f; среднее содержание гемоглобина – 29,9 pg; средняя концентрация гемоглобина в эритроците – 336 г/л; коэффициент анизотропии эритроцитов – 12,6%; тромбоциты – 346,0×109/л; скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 10 мм/ч;
- коагулограмма от 02.03.2020: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 31,30 с; тромбиновое время – 13,40 с; протромбин – 79,35%; международное нормализованное отношение (МНО) – 1,13; фибриноген – 3,10 г/л;
- биохимический анализ крови от 03.03.2020: тиреотропный гормон (ТТГ) – 1,140 мМЕ/л; альбумин – 51,1 г/л; железо – 14,1 мкМ/л; ферритин – 24,0 нг/мл; общий белок – 93 г/л; мочевина – 5,9 ммоль/л; креатинин – 87 мкМ/л; холестерин – 6,22 ммоль/л; общий билирубин – 18,7 мкМ/л; прямой билирубин – 8,57 мкМ/л; ЩФ – 930 Ед./л; АСТ – 304,5 Ед./л; АЛТ – 260,8 Ед./л; ГГТ – 244,4 Ед./л; глюкоза – 5,39 ммоль/л; калий – 5,05 ммоль/л; натрий – 138,8 ммоль/л;
- антитромбин III от 03.03.2020: 116,16 %;
- общий анализ мочи от 03.03.2020: удельная плотность – 1019 г/л; прозрачность – полная; цвет – соломенно-желтая; кислотность (рН) – 5,0 (pH кислая); белок – 0,000 г/л (не обнаружен); глюкоза – 0,00 ммоль/л (не обнаружена); кетоны – 0 ммоль/л (отрицательно); уробилиноген – 0 ммоль/л (отрицательно); билирубин – 0 ммоль/л (отсутствует); эпителий плоский – незначительное количество; эпителий переходный – отсутствует; эпителий почечный – отсутствует; лейкоциты – в поле зрения 1–2; эритроциты неизмененные – 0 в поле зрения (отсутствуют); эритроциты измененные – в поле зрения отсутствуют; цилиндры – отсутствуют; слизь – незначительное количество; соли – отсутствуют; бактерии – отсутствуют; дрожжевые клетки – отсутствуют; мицелий гриба – отсутствует; примеси спермы в моче – отсутствуют; простейшие – не обнаружены;
- биохимический анализ крови от 06.03.2020: общий билирубин – 16,4 мкМ/л; прямой билирубин – 7,23 мкМ/л; ЩФ – 965 Ед./л; АСТ – 197,9 Ед./л; АЛТ – 315,0 Ед./л; ГГТ – 212,7 Ед./л;
- иммуноглобулины A, М, G от 10.03.2020: IgA – 2,60 г/л; IgM – 1,00 г/л; IgG – 1,00 г/л;
- биохимический анализ крови от 16.03.2020: общий билирубин – 8,9 мкМ/л; прямой билирубин – 4,38 мкМ/л; ЩФ – 450 Ед./л; АСТ – 65,9 Ед./л; АЛТ – 178,6 Ед./л; ГГТ – 202,3 Ед./л;
- клинический анализ крови с микроскопией лейкоцитарной формулы от 16.03.2020: лейкоциты – 10,20×109/л; лимфоциты – 34% ; моноциты – 9%; эритроциты – 4,97×1012/л; гемоглобин – 148 г/л; гематокрит – 43,7%; средний объем эритроцита – 88,00 fL; среднее содержание гемоглобина – 29,9 pg; средняя концентрация гемоглобина в эритроците – 340 г/л; коэффициент анизотропии эритроцитов – 12,8%; тромбоциты – 317,0×109/л; эозинофилы – 1,0%; палочкоядерные нейтрофилы – 1,0%; сегментоядерные нейтрофилы – 55,0%; СОЭ – 4 мм/ч.
Данные инструментальных исследований:
- электрокардиография (ЭКГ): синусовый ритм, ЧСС – 62/мин, вертикальное положение электрической оси сердца;
- ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости комплексное (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка), щитовидной железы, почек: щитовидная железа с четкими, ровными контурами, симметрична, не увеличена (перешеек толщиной 0,4 см, правая доля размерами 2,0×1,2×5,4 см, левая доля размерами 1,9×1,1×5,4 см). Ткань железы обычных структуры и эхогенности, без узловых образований, васкуляризация ее средняя, не усилена. Желчный пузырь обычной, изогнуто овоидной формы, не увеличен, не напряжен, стенка тонкая, содержимое его гомогенное. Вне- и внутрипеченочные желчные протоки не расширены (гепатикохоледох диаметром 0,5 см, веретенообразной формы, осмотрен на всем протяжении – содержимое его анэхогенное). Печень не увеличена, с четкими, ровными контурами, нижний ее край острый. Ткань печени обычных структуры и эхогенности, без очаговых изменений, сосудистый рисунок не изменен. Воротная и селезеночная вены не расширены (1,1–1,2 и 0,8 см соответственно). Поджелудочная железа с ровными, четкими контурами, не увеличена, обычных структуры и эхогенности. Вирсунгов проток не расширен. Селезенка умеренно увеличена (размерами 15,2×5,8 см), однородна, обычной эхогенности. В брюшной полости свободной жидкости не обнаружено. В проекции толстой кишки патологических объемных образований не выявлено. Почки расположены симметрично в типичных местах, с четкими, ровными контурами, средних размеров, подвижность их не изменена. Почечные синусы не расширены, обычных структуры и эхогенности. Паренхима почек обычных толщины и структуры. Чашечно-лоханочная система почек не расширена, конкрементов в почках не выявлено. Заключение: эхографическая картина умеренно выраженной спленомегалии, в остальных зонах исследования – без патологических изменений;
- чрескожная пункционная трепанобиопсия печени под УЗИ-контролем. Под местной анестезией 0,5% раствора новокаина под УЗ-контролем с помощью биопсийного автомата иглой типа «Трокат» диаметром 18 G больному произведена пункционная трепанобиопсия 7-го сегмента сегментов печени. Получен материал для гистологического исследования удовлетворительного качества: не менее 3 фрагментов ткани размерами до 1,5×0,1 см, которые помещены в контейнер с нейтральным формалином. Материал направлен на гистологическое исследование. Асептическая наклейка. Заключение: состояние после чрескожной пункционной трепанобиопсии печени под УЗИ-контролем;
- патологогистологическое исследование: микроскопическое описание – в биоптате единичные обрывки мышечных волокон, фрагменты ткани печени с явлениями минимально выраженной мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов с участками пылевидного ожирения, участками расширения просветов синусоидов, часть из которых полнокровна, явлениями умеренного фиброза портальных трактов с выраженной воспалительной инфильтрацией, представленной лимфоцитами, многочисленными полиморфноядерными лейкоцитами, распространяющейся вдоль просветов синусоидов (лобулярный гепатит). Достоверных гистологических признаков АИГ в представленном биоптате не выявлено. Заключение: хронический активный гепатит;
- фиброэластометрия: стеатоз 0, фиброз 2;
- рентгеноскопия органов грудной полости: на рентгенограммах органов грудной клетки в 2 стандартных проекциях легочные поля прозрачны, легочный рисунок не изменен. Корни легких структурны, не расширены. Диафрагма обычно расположена. Плевральные синусы свободны. Тени сердца и аорты не изменены. Краткое заключение: очаговые и инфильтративные изменения не выявлены;
- эзофагогастродуоденоскопия: пищевод свободно проходим, просвет его не деформирован, при инсуффляции свободно расправляется воздухом, слизистая чистая, розовая, блестящая. Розетка кардии смыкается полностью. В желудке натощак умеренное количество секрета. Складки среднего размера, эластичные, извитые, направлены продольно, хорошо расправляются при инсуффляции воздухом. Слизистая желудка гладкая, блестящая, очагово гиперемирована. Угол желудка осмотрен ретроградно – не изменен. Перистальтика равномерная, ритмичная, прослеживается до привратника. Привратник свободно проходим, сомкнут, слизистая не изменена. Луковица двенадцатиперстной кишки широкая, расправляется хорошо. Слизистая ее бархатистая, розовая, чистая. Постбульбарный отдел проходим, расправляется полностью. Слизистая розовая, чистая. В просвете светлая желчь. Большой дуоденальный сосок при осмотре аппаратом с торцевой оптикой не визуализируется. Заключение: поверхностный гастрит;
- ректосигмоидоколоноскопия: качество подготовки адекватная – 9 баллов (3–3–3 по Бостонской шкале). Аппарат проведен до купола слепой кишки и на 10 см в терминальный отдел тонкой кишки, просвет хорошо расправляется при инсуффляции воздухом, слизистая бархатистая, розовая. Баугиниева заслонка губовидной формы, ориентирована в просвет толстой кишки, функция ее не нарушена. Просвет кишки хорошо расправляется при инсуффляции воздухом. Тонус кишки нормальный. Гаустрация соответствует отделам. Слизистая гладкая, розовая, сосудистый рисунок сохранен. Слизистая в восходящей кишке и печеночном изгибе очагово гиперемирована – биопсия. Прямая кишка не изменена, слизистая гладкая, розовая. Анальный сфинктер тоничен. Заключение: колит;
- консультация гастроэнтеролога. Заключение: с учетом клинической картины (сочетание с НЯК), лабораторных данных (высокий уровень цитолиза, холестаза, выявление положительных ASMA, отрицательные маркеры вирусных гепатитов), ответа на терапию глюкокортикостероидами (снижение трансаминаз до 2–3 норм с последующим значительным постепенным повышением на фоне отмены глюкокортикостероидов, независимо от приема урсосана), несмотря на полученную гистологическую картину (отсутствие убедительных данных за аутоиммунный гепатит и первичный склерозирующий холангит, наличие «лобулярного активного гепатита»), у пациента, вероятно, имеет место перекрестный синдром (сочетание аутоиммунного гепатита и первичного склерозирующего холангита). Рекомендовано подключение к терапии глюкокортикостероидов и азатиоприна по схеме.
Проводимое лечение:
- режим – общий;
- стол – основной вариант диеты;
- лекарственные препараты: гептрал (по 400 мг 2 раза/сут внутривенно капельно), урсосан (по 250 мг по 2 капсулы 3 раза/сут), месалазин (по 1,5 г/ сут), преднизолон (по 5 мг 8 таблеток утром, 6 таблеток в обед, с последующим снижением дозы по схеме), рабепразол (по 20 мг утром).
Результаты лечения: на фоне подключения глюкокортикостероидов отмечается положительная лабораторная динамика в виде снижения активности АЛТ до 178 Ед./л, АСТ – до 65 Ед./л, ЩФ – до 450 Ед./л, ГГТП – до 202 Ед./л, общего билирубина – до 17 мкмоль/л. Состояние пациента стабильное. В удовлетворительном состоянии больной был выписан под наблюдение гастроэнтеролога поликлиники.
Диагноз при выписке: основное заболевание – перекрестный синдром: аутоиммунный гепатит, высокая активность + первичный склерозирующий холангит. Сопутствующие заболевания – язвенный колит, ремиссия (клиническая и эндоскопическая).
Рекомендации:
1. Режим труда и отдыха – избегать физических перегрузок.
2. Диета – исключение жирной, жареной, острой пищи, копченостей, алкоголя.
3. Прием преднизолона по 5 мг в следующем режиме:
- до 21.03.2020 – 5 таблеток утром, 5 таблеток в 12:00;
- с 21.03.2020 до 28.03.2020 – 4 таблетки утром, 4 таблетки в 12:00 + азатиоприн 50 мг;
- с 28.03.2020 до 04.04.2020 – 4 таблетки утром, 2 таблетки в 12:00 + азатиоприн 50 мг;
- с 04.04.2020 до11.04.2020 – 3 таблетки утром, 2 таблетки в 12:00 + азатиоприн 100 мг;
- с 11.04.2020 до18.04.2020 – 4 таблетки утром + азатиоприн 100 мг;
- с 18.04.2020 до 02.05.2020 – 3 таблетки утром + азатиоприн 100 мг;
- с 02.05.2020 до 16.05.2020 – 2,5 таблетки утром + азатиоприн 100 мг;
- с 16.05.2020 – 2 таблетки утром + азатиоприн 100 мг.
4. Прием других препаратов:
- рабепразол по 20 мг утром;
- урсосан по 250 мг по 2 таблетки 3 раза/сут;
- кальций Д3 никомед по 1 таблетке 2 раза/сут;
- месалазин по 1,5 г/сут.
5. Контроль клинического и биохимического анализов крови (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, билирубин общий и прямой, глюкоза, общий белок, альбумин, протромбин); анализ крови 1 раз в 2 нед.
6. Наблюдение гастроэнтеролога по месту жительства.
ОБСУЖДЕНИЕ
Перекрестный синдром – нозология, при которой у одного больного имеются признаки двух различных аутоиммунных заболеваний печени с общими патогенетическими механизмами формирования. Вопрос о том, являются ли перекрестные синдромы самостоятельными заболеваниями или вариантами АИГ, остается дискутабельным по настоящее время, так как характерные проявления АИГ присутствуют при любом из типов перекрестного синдрома. Диагностика перекрестных синдромов в гепатологии, в частности АИГ/ПСХ, представляет собой достаточно сложную задачу, поскольку у пациентов с этой патологией, как правило, наблюдается смешанная клиническая, биохимическая и серологическая картина, характерная как для АИГ, так и аутоиммунного холестатического заболевания (синдрома холестаза и фиброзных изменений протоков в биоптатах печени). Существующие к настоящему моменту данные указывают, что для АИГ/ПСХ-перекреста характерна частая ассоциация с воспалительными заболеваниями кишечника, которая и отмечалась в представленном клиническом случае. В связи с низкой распространенностью перекрестного синдрома АИГ/ПСХ количество рандомизированных контролируемых клинических исследований у этих пациентов ограниченно и представлено по большей части в педиатрической практике. Клинические проявления заболевания в рамках перекрестного синдрома могут проявиться одновременно, но возможно и раздельное их проявление, с преобладанием того или иного компонента синдрома [6, 7].
Своевременная диагностика любого варианта перекрестного синдрома очень важна, так как лечение и исход заболевания могут отличаться от таковых при классическом АИГ. Следовательно, доскональное обследование каждого взрослого пациента со столь нечасто встречаемой патологией, а также оценка течения заболевания на фоне терапии в каждом конкретном случае представляет собой ценный опыт, необходимый для выработки оптимальных диагностических и терапевтических методик.
Перекрестный синдром АИГ/ПСХ в дебюте чаще всего проявляется отдельными компонентами. В начале, как и было в представленном клиническом случае, выявляются клинические, биохимические и серологические признаки АИГ (чаще типа 1), в последующем возникают клинические и биохимические признаки ПСХ (синдрома холестаза и фиброзные изменения протоков при гистологическом исследовании печени), на разных этапах могут присоединяться воспалительные заболевания кишечника. В нашем случае симптомы холестаза и цитолиза были подтверждены лабораторными показателями, однако при проведении гистологического исследования биопсийного материала классическая картина, указывающая на АИГ и ПСХ, обнаружена не была. По данным литературы, на ранней стадии АИГ/ПСХ, наряду с картиной перипортального гепатита, могут выявляться лишь изменения мелких внутрипеченочных протоков, которые при гистологическом исследовании представлены пролиферацией и отеком в одних портальных трактах и исчезновением в других, часто в сочетании с фиброзными изменениями [8]. В нашем клиническом случае присутствовала гистологическая картина хронического активного гепатита с воспалительными изменениями, отеком и фиброзными изменениями портальных трактов. По-видимому, полученный результат биопсии печени можно рассматривать как диагностически значимый в данном случае с учетом того, что исследование проводилось на ранней стадии заболевания, а также на фоне предшествовавшей достаточно длительной терапии глюкокортикостероидами (преднизолоном). В конечном итоге, несмотря на отсутствие классической гистологической картины, совокупность клинических проявлений, данных лабораторных и инструментальных исследований позволила нам установить наличие у пациента перекрестного синдрома (сочетание АИГ и первичного склерозирующего холангита).
Рекомендации по лечению данного заболевания, как правило, основываются на опыте лечения AИГ и ПСХ. Наиболее часто в терапии ПСХ используется урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в достаточно высоких дозах (до 20 мг/кг/сут), хотя влияние препарата на долгосрочный прогноз остается недоказанным. Ряд авторов [9] рекомендует прием УДХК в средних дозах, а при снижении ЩФ до 1,5 нормы – отмену препарата. Стандартные дозы УДХК, как правило, используются в комбинации с иммуносупрессорами. Четкие критерии и доказательная база, указывающие на необходимость назначения иммуносупрессивной терапии при АИГ/ПСХ, отсутствуют. Однако, по данным Floreani A. et al. [4], а также других многочисленных исследований, при применении комбинации УДХК, преднизолона и азатиоприна был получен выраженный биохимический ответ и достигнута более высокая выживаемость больных. Таким образом, использование УДХК в комбинации с иммуносупрессивными препаратами (преднизолон и азатиоприн) в настоящее время рассматривается как адекватная схема лечения для большинства больных с перекрестным синдромом АИГ/ПСХ. Эта схема и была применена нами в лечении пациента; на фоне терапии была получена положительная лабораторная динамика, позволившая выписать больного под наблюдение гастроэнтеролога по месту жительства. Стоит отметить, что адекватный долгосрочный контроль за эффективностью терапии и течением заболевания крайне важен для данной группы пациентов, поскольку такие ситуации, как прогрессирование заболевания, снижение или отсутствие эффективности глюкокортикостероидов, побочные эффекты, связанные с их приемом, требуют своевременной коррекции терапии для предупреждения осложнений. Помимо прочего, все формы хронического холестаза, как правило, осложняются развитием прогрессирующей остеопении/остеопороза, в связи с чем следует рассматривать возможность профилактической терапии бисфосфонатами, а наличие у ряда пациентов воспалительных заболеваний кишечника требует соответствующей терапии и адекватного лабораторно-инструментального контроля. При неэффективности адекватной медикаментозной терапии единственным эффективным методом лечения подобных больных остается трансплантация печени.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленный клинический случай демонстрирует сложность и клиническую гетерогенность заболевания. Клинический полиморфизм перекрестного синдрома АИГ/ПСХ, тяжелый прогноз и недостаточная его изученность определяют значительный интерес к проблемам диагностики и лечения этого заболевания, а также необходимость поиска новых диагностических и фармакологических подходов к ведению пациентов.
