Результаты современных исследований показывают, что эндотелиальная дисфункция выступает первым этапом развития сердечно-сосудистой патологии. Эндотелий синтезирует вещества, регулирующие свертывание крови, сосудистый тонус, артериальное давление (АД), сократительную способность сердца, метаболическое обеспечение головного мозга. Среди веществ, которые вырабатывает эндотелий, наиважнейшим является оксид азота (NO).
Молекула NO выполняет множество функций. Это вазодилатация, дезагрегация, торможение адгезии моноцитов, что, в свою очередь, защищает сосудистую стенку от патологической перестройки с развитием атеросклероза. Отмечено, что при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) способность эндотелиальных клеток синтезировать NO значительно снижена; вследствие дефицита NO активно запускаются процессы атерогенеза с развитием и прогрессированием таких патологий, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая ишемия мозга (ХИМ), хроническая почечная недостаточность (ХПН), нарушение работы слухового и зрительного анализаторов. И если современные методы реваскуляризации способны восстановить ток крови в крупных артериях, прежде всего коронарных и сонных, то коррекция эндотелиальной дисфункции требует грамотных фармакологических подходов.
В 1970 г. в Латвии был синтезирован препарат мельдоний (Милдронат®, компания «Гриндекс»). Являясь одним из сильнейших обратимых ингибиторов гамма-бутиробетаингидроксилазы, мельдоний снижает карнитин-зависимый транспорт жирных кислот в митохондрии клеток, что особенно актуально в условиях ишемии. Наиболее важное значение этих механизмов действия мельдония раскрывается в условиях ИБС, что и было продемонстрировано в ряде исследований, в которых принимали участие пациенты со стенокардией (MILSS I, MILSS II) [1–3], инфарктом миокарда [4–6], больные, перенесшие аортокоронарное шунтирование [7], пациенты как с систолической, так и диастолической хронической сердечной недостаточностью [8, 9]. В эксперименте и клинике было показано, что Милдронат®, помимо всех остальных его эффектов, способен оказывать положительное влияние на дисфункцию эндотелия и соответственно приводить к нормализации сосудистого тонуса. Интерес клиницистов к этому так называемому некарнитиновому механизму действия препарата в последнее время существенно возрос.
Под влиянием мельдония в плазме крови увеличивается концентрация предшественника карнитина γ-бутиробетаина (ГББ), который способствует биосинтезу NO. Кроме того, было показано, что эфиры ГББ обладают мощным ацетилхолиноподобным эффектом на тонус кровеносных сосудов. Таким же эффектом обладают и эфиры мельдония.
На сегодняшний день исследования микроциркуляции можно проводить неинвазивным способом in vivo с применением капилляроскопов. Предметом изучения служат капилляры ногтевого ложа или капилляры бульбарной конъюнктивы и лимба. Изучение последних предпочтительно, так как капилляры ногтевого ложа хуже визуализируются и больше подвержены внешним влияниям.
Капилляроскоп офтальмологический «ОКО» (патент № 132699 от 2013 г). позволяет производить оценку кровотока в артериолах и венулах бульбарной конъюнктивы и лимба глаза. Офтальмологический капилляроскоп обеспечивает бесконтактную съемку капилляров, артериол и венул с возможностью определять скорость движения эритроцитов в артериолах и венулах конъюнктивы, артериовенозное соотношение, оценивать наличие эритроцитарных агрегатов (сладжей) и их стаза, а также наличие шунтов между артериолами и венулами, вызывающими прохождение крови, минуя капилляры («синдром обкрадывания»). Это позволяет сделать заключение о состоянии микроциркуляции, а также оценить эффективность воздействия медикаментозных средств на ее параметры.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациентка Х., 64 лет, наблюдается в центре терапевтической офтальмологии с диагнозом «ИБС: стенокардия I ФК. Атеросклероз коронарных артерий (50% стеноз в средней трети правой коронарной артерии). Цереброваскулярная болезнь: дисциркуляторная энцефалопатия I–II ст. Атеросклероз церебральных артерий (30% стеноз внутренней сонной артерии слева). Гипертоническая болезнь II степени, II стадии, риск IV. Дислипидемия 2A типа. Ожирение 1 ст. Сахарный диабет 2 типа. Начальная возрастная катаракта левого глаза».
Из анамнеза известно, что пациентка более 20 лет страдает гипертонической болезнью. Около 5 лет назад у нее впервые возникли боли за грудиной на фоне значительной физической нагрузки. В дальнейшем приступы загрудинных болей были редкими и возникали только при физических нагрузках, значительно превышающих обычную физическую активность пациентки. В 2018 г. при проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) сосудов сердца с контрастированием выявлен 50% стеноз средней трети правой коронарной артерии. В анализах крови тогда же была выявлена дислипидемия 2А типа, повышение уровня глюкозы; после консультации у эндокринолога пациентке был установлен диагноз сахарного диабета (СД) 2 типа легкого течения.
С этого момента пациентка находится на постоянной терапии бисопрололом (2,5 мг/сут), аторвастатином (20 мг/сут), ацетилсалициловой кислотой (100 мг/сут), метформином (1000 мг/сут). По поводу гипертонической болезни в течение последних 2 лет принимает амлодипин (10 мг/сут) и периндоприла аргинин (10 мг/сут): цифры АД стабилизированы на уровне 130–140/80 мм рт.ст., отмечает редкие подъемы АД до 160–170/100 мм рт.ст. на фоне психоэмоционального напряжения.
В течение последних 5–6 лет пациентка стала отмечать снижение физической и умственной работоспособности, быструю утомляемость, снижение памяти, эпизоды головокружения. Обратилась к неврологу: по данным УЗИ брахиоцефальных артерий от 2018 г. выявлен 30% стеноз внутренней сонной артерии слева, утолщение комплекса интима-медиа общих сонных артерий (ОСА) до 0,9 мм, в области бифуркации ОСА до 1,1 мм. Диагностирована цереброваскулярная болезнь: дисциркуляторная энцефалопатия I–II ст. на фоне атеросклероза церебральных артерий и гипертонической болезни. Постоянной терапии по поводу цереброваскулярной болезни не имела, курсами принимала винпоцетин (в форме диспергируемых таблеток в полости рта) по 1–1,5 мес весной и осенью.
Результаты общего анализа крови при обследовании в центре терапевтической офтальмологии в апреле 2019 г.: гемоглобин – 125 г/л; эритроциты – 4,4×1012/л; лейкоциты – 5,55×109 /л; формула без особенностей; СОЭ – 12 мм/ч.
Биохимический анализ крови: общий белок – 74,4 г/л; альбумин – 43 г/л; креатинин – 1,15 мг/дл; мочевая кислота – 369 мг/дл; глюкоза – 5,8 ммоль/л; гликированный гемоглобин – 7,3%; АЛТ – 16 ед./л; АСТ – 20 ед./л.
Липидный спектр крови: общий холестерин – 3,71 ммоль/л; ЛПНП – 1,8 ммоль/л; ЛПВП – 1,33 ммоль/л; ТГ – 1,27 ммоль/л; индекс атерогенности – 1,79.
На ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 72/мин, отклонение ЭОС влево. Начальные признаки гипертрофии миокарда левого желудочка.
При осмотре: рост 164 см, вес 81 кг, индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Тоны сердца приглушены, ритм правильный с ЧСС 74/мин, АД 142/85 мм рт.ст. Над легкими дыхание жесткое, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.
Таким образом, к нам обратилась пациентка со множественными факторами и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений согласно Фрамингемской шкале. Обращает на себя внимание, что ей была подобрана адекватная гиполипидемическая и гипогликемическая терапия: достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП и гликированного гемоглобина. Учитывая жалобы пациентки на быструю утомляемость, снижение работоспособности, памяти и способности к концентрации внимания, ей было предложено заполнить европейский опросник качества жизни (EQ–5D), а также опросник по оценке когнитивных нарушений MoCA (Montreal Cognitive Assessment scale). Пациентка оценивала состояние своего здоровья по аналоговой шкале опросника EQ-5D на 55%, суммарный балл после заполнения опросника MoCA составил 24 («нормальный показатель» соответствует 26 баллам и выше), что свидетельствует о наличии легких когнитивных нарушений.
Дополнительно к базовой терапии пациентке был назначен мельдоний (Милдронат®) в дозе 1 г в день (первые 10 дней парентерально капельно, далее 30 дней в капсулах per os, дважды в день по 500 мг).
До начала курса внутривенного введения препарата Милдронат® пациентке была проведена оценка кровотока в артериолах и венулах бульбарной конъюнктивы и лимба на обоих глазах на капилляроскопе офтальмологическом «ОКО», которая выявила следующие отклонения: значимое сужение диаметра артериол с обеих сторон, снижение скорости кровотока как по артериолам, так и по венулам, наличие сладжей эритроцитов, удлинение времени стаза крови (табл., рис. 1).
Результаты интерпретировались исследователями как нарушение процессов микроциркуляции на фоне признаков сосудистого ремоделирования, подтвержденных УЗИ брахиоцефальных артерий (утолщение КИМ до 0,9–1,1 мм), которые являются следствием эндотелиальной дисфункции у пациентки со множественными факторами риска (артериальная гипертензия, СД 2 типа, дислипидемия, ожирение, курение).
После окончания курса терапии мельдонием пациентке повторно проводилась капилляроскопия, которая выявила (см. табл., рис. 2):
- увеличение диаметра артериол (на 30–50%) с обеих сторон и венул на 25% справа;
- увеличение скорости кровотока по артериолам с обеих сторон в 1,7 раза до референсных значений;
- увеличение скорости кровотока по венулам в 1,6 раза;
- снижение длительности стаза крови в 1,7–2,8 раз.
Кроме того, пациентка повторно самостоятельно заполнила европейский опросник качества жизни (EQ-5D) и опросник по оценке когнитивных нарушений MoCA (Montreal Cognitive Assessment scale). Состояние своего здоровья по аналоговой шкале пациентка оценила на 65%, суммарный балл по шкале MoCA составил 27 баллов, что соответствует нормальным показателям.
Следует отметить, что прием мельдония (Милдронат®) хорошо переносился пациенткой. Побочных явлений отмечено не было.
Этот опыт применения препарата Милдронат® у пациентки с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и множественными факторами риска позволяет нам говорить о наличии выраженного эндотелиотропного эффекта в его механизме действия, который наглядно был продемонстрирован при использовании капилляроскопа офтальмологического «ОКО», и целесообразности его применения у данной категории пациентов. Наш опыт подтверждается и данными литературы.
Так, в исследовании [11] на модели белых крыс линии Wistar с эндотелиальной дисфункцией установлено, что мельдоний проявляет более выраженное эндотелиопротективное и кардиопротективное действие по сравнению с триметазидином. Интегральный анализ совокупности гемодинамических, биохимических и морфологических показателей продемонстрировал, что эффективность фармакологического действия мельдония и триметазидина, а также их комбинации с L-аргинином на фоне моделирования L-NAME-индуцированного дефицита NO расположена в следующей последовательности: мельдоний + L-аргинин > мельдоний > L-аргинин > триметазидин + L-аргинин > триметазидин.
Кроме того, эффекты препарата Милдронат® являются универсальными. Он хорошо зарекомендовал себя не только в кардиологии, но и других терапевтических областях, в частности, в неврологической практике. Так, было показано, что применение мельдония эффективно как у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения [12, 13], так и профилактике когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией [14, 15].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, использование капилляроскопа «ОКО» подтвердило и позволило получить наглядную картину эндотелиотропного эффекта мельдония (Милдронат®) in vivo в режиме онлайн. Это дает нам дополнительное основание говорить о нем как об эффективном и безопасном препарате, способном влиять на патогенетические механизмы развития и прогрессирования хронических ишемических заболеваний сердечно-сосудистой системы. Данный факт, несомненно, позволяет нам рассматривать Милдронат® как дополнительный эффективный инструмент комплексного лечения и профилактики ССЗ.
