ВВЕДЕНИЕ
Сосудистые заболевания головного мозга, или цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ), являются важной проблемой современного здравоохранения с неуклонно возрастающими масштабами и значительными медицинскими и социально-экономическими последствиями. Так, наличие ЦВЗ значимо снижает качество жизни и вызывает ограничения функционирования и жизнедеятельности пациентов [1]. Бремя цереброваскулярной патологии возрастает с каждым годом на фоне увеличения распространенности в популяции сердечно-сосудистых факторов риска, в числе которых артериальная гипертензия (АГ), ожирение (ОЖ), сахарный диабет (СД), дислипидемия [2].
Атеросклероз артерий брахиоцефального ствола – одна из ведущих причин гетерогенных ишемических инсультов [3]. ОЖ и СД значимо влияют на риск развития ЦВЗ, активируя патофизиологические процессы атерогенеза и генерируя различные поражения мозга [4]. Воспаление, неоваскуляризация, гипоксия и микрокальцификация могут способствовать формированию и активации протромбогенности атеросклеротических бляшек, приводя к инсульту [5].
Решения о тактике ведения пациентов с атеросклеротическим поражением церебральной артерии основаны на связи с недавним клиническим событием (симптоматическим/бессимптомным стенозом и степенью стеноза). Эти параметры, возможно, не являются наиболее полными предикторами риска инсульта, поскольку включают лишь структурные изменения экстракраниальных сосудов. Это требует поиска биомаркеров ЦВЗ, позволяющих стратифицировать пациентов цереброваскулярного риска.
Чрезвычайно важным аспектом ангионеврологии являются когнитивные нарушения (КН), часто сопровождающие СД 2-го типа (СД 2). Механизмы, определяющие связь между СД 2 и когнитивной дисфункцией, остаются не в полной мере уточненными. В связи с этим не существует диагностических и терапевтических инструментов для адекватной коррекции когнитивного снижения при СД 2. Некоторые из предполагаемых патофизиологических механизмов, лежащих в основе постепенного снижения когнитивных функций у пациентов с диабетом, включают гипергликемию, инсулинорезистентность (ИР) и нарушение инсулинового сигналинга, нейровоспаление, церебральное сосудистое повреждение, а также накопление β-амилоида и тау-белков [6]. Частота постинсультных КН у больных с СД 2 повышается в 5,8 раза (отношение шансов (ОШ) 5,825; 95% доверительный интервал (ДИ): 2,068–16,412) [7]. В качестве биомаркеров риска постинсультных КН выступают гликированный гемоглобин (HbA1c), вариабельность гликемии, а также рецептор конечных продуктов гликирования (КПГ) [8].
Распространенность ОЖ в мире быстро растет, кроме того, в последние десятилетия наблюдается экспоненциальный рост заболеваемости СД 2. Проблема тесной взаимосвязи между пандемическим распространением ОЖ и СД, которую отражает предложенный более двух десятилетий назад термин «диаожирение» (diabesity), не теряет своей актуальности [9, 10].
Учитывая стремительное увеличение частоты встречаемости этих метаболических расстройств, существует острая необходимость в обнаружении новых биомаркеров для определения будущих диагностических и лечебных подходов к ведению соответствующих пациентов. Данный обзор посвящен представлению как уже изученных, так и перспективных лабораторных параметров, ассоциированных с развитием сосудистой патологии головного мозга у больных с СД 2 и ОЖ.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что СД служит независимым фактором риска развития инсульта [11]. Для течения СД 2 характерен агрессивный атерогенез c более высокой частотой окклюзии и гемодинамически значимого стеноза не только экстракраниальных отделов церебральных артерий, но и интракраниальных артерий, т. е. тандемные стенозы. Показано, что в группах пациентов с СД 2 и без него степень выраженности стеноза артерий мозга составляла в основном менее 50%, однако количество атеросклеротических бляшек, определяющих стенозы артерий на 50% и более, было почти в 4 раза большим в группе с СД 2. При этом атеростенозы просветов экстракраниальных и интракраниальных артерий 50% и более также в 2 раза чаще регистрировались у больных СД 2 [4]. Для таких пациентов типичны трехсосудистое вовлечение артериальных бассейнов, диффузное дистальное атеросклеротическое поражение сосудов с большей кальцификацией и меньшим развитием коллатералей, а также большая распространенность атеросклеротических поражений с неадекватным компенсаторным ремоделированием сосудистой стенки [12]. Атеросклеротические бляшки при СД 2 характеризуются большим объемом липидного ядра и воспалительной инфильтрацией, увеличением количества трещин, изъязвлений, что способствует реализации повышенного риска ишемических событий [13]. ИР, хроническая гипергликемия и дислипидемия влекут за собой целый ряд изменений, включая образование атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), КПГ и активацию провоспалительных сигналов, которые воздействуют на артериальную стенку, провоцируя и потенцируя атеросклеротическое поражение [14].
МАРКЕРЫ, СВЯЗАННЫЕ С УГЛЕВОДНЫМ ОБМЕНОМ
В качестве потенциально значимых маркеров церебрального атеросклероза при СД могут выступать молекулы, связанные с углеводным обменом. К ним можно отнести КПГ, их рецепторы (рКПГ) и другие (галектин-3, глюкагоноподобный пептид-1).
Вещества, называемые КПГ, образуются при взаимодействии белков, нуклеиновых кислот и аминофосфолипидов с редуцирующими сахарами или активными карбонильными соединениями. Они приводят к повышенной проницаемости сосудов, увеличению артериального давления (АД), ингибируют вызванную оксидом азота (NO) сосудистую дилатацию, запускают процесс окисления ЛПНП в стенках артерий, связываются с эндотелиальными и мезангиальными клетками и вызывают секрецию цитокинов, усиливают влияние оксидативного стресса на клетку [15].
В качестве специфических рКПГ рассматриваются различные мембранные белки суперсемейства иммуноглобулинов, которые выполняют функцию рецепторов для гликозилированных молекул. Ускоренное гликирование белков и накопление КПГ играют важную роль в развитии повреждении сосудистой стенки, нейродегенерации, канцерогенезе, амилоидозах и др. [16]. Уровни КПГ в сыворотке были повышены у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями, причем этот рост был обратно связан с общими когнитивными характеристиками и ассоциирован с увеличением риска умеренных когнитивных расстройств на 72% у пациентов с СД 2. В то же время для рКПГ указанная связь имела противоположный характер [17]. В настоящее время изучается потенциал уровней КПГ и их рецепторов в сыворотке крови в качестве прогностических биомаркеров снижения когнитивных функций, связанного с СД.
Эндотелиальные клетки, регулирующие тромбоз, воспаление, ангиогенез, а также баланс между вазоконстрикцией и вазодилатацией, уязвимы для высокого уровня глюкозы и ее модифицированных продуктов, таких как КПГ, что приводит к двунаправленной активации провоспалительных и эпигенетических механизмов в эндотелиоцитах, опосредуя хроническое воспаление и сосудистые осложнения. Клинические и экспериментальные исследования продемонстрировали, что, несмотря на терапевтическую нормализацию уровня глюкозы, у пациентов с СД 2 наблюдаются сосудистые осложнения в результате «метаболической памяти», которая обусловлена значительным эпигенетическим перепрограммированием эндотелиальных клеток. В физиологических условиях эндотелиальные клетки сосудов находятся в состоянии покоя, в ответ на физиологический или патологический стимул они подвергаются пролиферации. При СД 2 метилирование ДНК, метки гистонов и некодирующие РНК, формирующие эпигенетический ландшафт, нарушаются и активируют покоящиеся эндотелиальные клетки, вызывая развитие эндотелиальной дисфункции [18].
В исследовании The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) было подтверждено, что ИР служит независимым предиктором повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у лиц без СД (в течение периода наблюдения 6,9 года после поправки на курение, АГ, индекс массы тела и наличие толерантности к глюкозе). Клинико-лабораторные проявления ИР включают нарушение углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе, СД), центральное ОЖ с дислипидемией (повышение уровня триглицеридов, ЛПНП), снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), АГ, увеличение концентрации компонентов свертывающей системы крови, а также индукцию ускоренного атеросклеротического процесса и ассоциированной с ним сердечно-сосудистой патологии.
Нарушение чувствительности к инсулину требует лабораторной оценки. Разработан целый ряд методов оценки ИР, наиболее широкое применение в клинической практике получила модель HOMA (Homeostasis Model Assessment) [19]. Однако все большее значение в прогнозировании ССЗ и церебрального атеросклероза приобретает индекс «триглицериды – глюкоза» (ИТГ), показавший свою предикторную роль при прогнозировании стеноза сонных артерий [20]. Наряду с этим установлена связь ИТГ с ЦВЗ. Согласно результатам метаанализа, включившего 18 исследований и 592 635 пациентов, более высокий ИТГ был связан с повышенным риском ишемического инсульта (ОШ 1,37; 95% ДИ: 1,22–1,54) [21].
Известно, что воспаление имеет ключевое значение в развитии атеросклеротических бляшек, а СД 2 – состояние, которое как раз характеризуется хроническим вялотекущим воспалением [22]. Повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) – чувствительного маркера системного воспаления – может служить одним из возможных маркеров прогрессирования СД 2. Понимание связи между инсулином и воспалением может быть полезным при формировании новых клинических подходов [6].
К биомаркерам, связанным с углеводным обменом, можно отнести и галектин-3, обладающий провоспалительным эффектом и влияющий на течение и прогноз кардиальной патологии [23, 24]. Галектин-3 широко распространен по всему организму: его экспрессия обнаружена в макрофагах, эозинофилах, нейтрофилах, тучных клетках, эпителии, эндотелии, сенсорных нейронах и других типах клеток. Также галектин-3 экспрессируется в эпендимальных клетках и астроцитах субвентрикулярной зоны, играет роль в миграции нейробластов. Было показано, что экспрессия галектина-3 увеличивается после перенесенного инсульта, прежде всего в микроглии, в олигодендроцитах и астроцитах [25]. Из возможных клеточных и молекулярных эффектов галектина-3, потенциально промотирующих церебральную ишемию, можно выделить провоспалительное действие, активацию микроглии, влияние на ангиогенез и миграцию нейронов [25]. Галектин-3 связывает КПГ и конечные продукты липоксидации, которые аккумулируются и оказывают токсическое действие, запуская провоспалительные и прооксидантные пути.
Еще одним потенциально весьма значимым биомаркером для ЦВЗ может быть инкретин глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), синтезируемый L-клетками слизистой оболочки подвздошной кишки и в меньшей степени нейронами головного мозга [26]. Рецепторы ГПП-1 представлены не только в β-клетках поджелудочной железы, но и в структурах головного мозга, сердца, сосудов и других органов. Обнаружено, что агонисты рецепторов ГПП-1 обладают свойствами церебропротекции [27].
Вопрос о метаболических маркерах КН при СД недостаточно изучен. Убедительные научные исследования, в которых предпринимались попытки найти конкретные биомаркеры, ограниченны. Возраст, качество гликемического контроля и гипогликемия, депрессия и сосудистые осложнения ассоциированы с повышенным риском развития деменции. Однако наиболее частые сообщения в таких исследованиях связаны с С-реактивным белком, тау-белком, BDNF, КПГ, HbA1c и адипокинами [6].
ОЖИРЕНИЕ
ОЖ, в свою очередь, может способствовать развитию эндотелиальной дисфункции в результате метаболических воздействий, включающих нарушение баланса между вазоконстрикторами и вазодилататорами, рост-стимулирующими и ингибирующими, проатерогенными и антиатерогенными, а также прокоагулянтными и антикоагулянтными факторами [11].
Абдоминальный фенотип распределения жировой ткани при ОЖ вносит значительный вклад в прогрессирование атеросклероза, увеличивая вероятность инсульта. Повышенный риск нарушения мозгового кровообращения связан с наличием висцерального ОЖ (увеличением окружности талии) и метаболических расстройств (2 или более из перечисленных ниже): АГ, снижения уровня ЛПВП, увеличения содержания триглицеридов, а также повышения значений глюкозы крови или наличия СД 2 [28].
Жировая ткань – крупный биохимически активный секреторный орган. При энергетическом балансе гуморальная и метаболическая активность жировой ткани определяет нормальную функцию многих органов.
Белая жировая ткань, преобладающая у человека, разделяется на подкожную и висцеральную. Это своеобразный эндокринный орган, где вырабатывается множество веществ (медиаторов, цитокинов, хемокинов и др.), действующих как паракринно, так и эндокринно. К регуляторным субстанциям, продуцируемым висцеральной жировой тканью, относят гормоны (лептин, адипонектин, резистин, висфатин), цитокины (интерлейкины 1b, 6, 18, фактор некроза опухоли-альфа), C-реактивный белок. Провоспалительные факторы (такие как фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин 1b) способны модулировать функции различных гомеостатических механизмов, включая активацию липолиза, ингибирование глюконеогенеза и повышение проницаемости сосудов [29]. Избыточный адипогенез сопровождается вялотекущим воспалением и иммунным ответом, секрецией адипокинов и высвобождением жирных кислот, которые могут поддерживать активацию иммунных клеток [30]. В ряде исследований подтверждена связь абдоминального ОЖ с прогрессированием атеросклеротического стеноза как экстракраниальных, так и интракраниальных артерий [31, 32].
ГОРМОНЫ БЕЛОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Адипонектин в норме оказывает инсулиносенсибилизирующее и противовоспалительное действие, выступает ингибитором фактора роста, тормозит индуцированную фактором некроза опухоли-альфа (ФНО-α) адгезию моноцитов к эндотелию, фагоцитоз и продукцию макрофагов, образование пенистых клеток в стенке артерий и атерогенез. Потенциально важной является эндотелиопротекция адипонектина, осуществляемая за счет стимуляции продукции оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках. В отличие от других адипокинов, уровень адипонектина в крови обратно пропорционален ОЖ и ИР [33].
Резистин – провоспалительный адипоцитокин, который продуцируется мононуклеарными клетками (адипоцитами и макрофагами) и рассматривается как посредник между жировой тканью, воспалением и иммунитетом. Уровни резистина коррелируют с молекулами клеточной адгезии и положительно связаны с другими маркерами воспаления, такими как липопротеин-ассоциированная фосфолипаза и растворимый рецептор ФНО. Так, повышение уровня резистина ассоциировано с развитием ИР, дисфункцией эндотелия, пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов и воспалением артерий, способствует ангиогенезу, стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов, а также снижает выработку NO эндотелиального происхождения (eNOS), приводя в конечном итоге к проатерогенным изменениям [34].
Итак, изменение уровней адипокинов при ОЖ влечет за собой развитие хронического воспаления и повреждение эндотелия, прогрессирование атеросклеротического поражения артерий, а также снижает гемостатический баланс в сторону повышения свертывания крови, увеличивая риск атеротромбоза [34].
Помимо этого, адипокины могут быть связаны с различными векторами риска инсульта и перспективами клинических исходов. Данные метаанализа 52 исследований (62 428 пациентов) показали разнонаправленное влияние гормонов белой жировой ткани на риск инсульта: большие значения адипонектина сопровождались снижением этого риска (скорректированное отношение шансов (сОШ/aOR) 0,48; ДИ: 0,30–0,77, p < 0,01), тогда как высокие уровни лептина (сОШ/aOR 1,10; ДИ: 1,01–1,20, p = 0,04) и резистина (сОШ/aOR 1,06; ДИ: 1,04– 1,08, p < 0,01) – его повышением. Белок, связывающий жирные кислоты -4 (FABP-4), независимо предсказывал худшие функциональные результаты в течение 6 мес. у пациентов с инсультом (скорректированный коэффициент риска (сКР/aHR) 1,09; ДИ: 1,06–1,12; p < 0,01), при этом как FABP-4 (сКР/aHR 1,17; ДИ: 1,03–1,34; p = 0,01), так и висфатин (сКР/aHR 1,24; ДИ: 1,00–1,55; p = 0,05) были предикторами повышения 6-месячной летальности [35].
ОЖ вызывает не только метаболические осложнения в органах, связанных с энергетическим обменом, но и невыраженное хроническое воспаление во всем организме, включая центральную нервную систему (ЦНС). Показана роль адипокинов в прогрессировании когнитивных расстройств. Дисфункция жировой ткани сопряжена с изменением метаболизма головного мозга, нарушением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), нейровоспалением, дисфункцией нейронов, атрофией мозга, нарушением настроения и снижением когнитивных функций [36]. В условиях хронического воспаления повышенный выброс провоспалительных адипокинов/цитокинов в кровоток может располагать к инфильтрации лейкоцитов в ЦНС через ГЭБ, способствуя нейродегенерации [37]. У пациентов с СД 2 и когнитивными нарушениями отмечались более высокие уровни лептина (лептинорезистентность) и низкие концентрации адипонектина [6].
Установлена связь жировой ткани (адипокинов) и сосудистой системы посредством их влияния на регуляцию ренин-ангиотензиноген-альдостероновой системы. Жировая ткань модулирует эту систему в нескольких точках (в частности, продукция ангиотензиногена и альдостерона), что приводит к развитию негативных эффектов, включая эндотелиальную дисфункцию, повышение жесткости сосудов и АД [38–40]. Следовательно, опосредованное ОЖ повреждение сосудов можно рассматривать как терапевтическую мишень не только при метаболических, но и неврологических заболеваниях.
ГОРМОНЫ БУРОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ (БАТОКИНЫ)
Бурая жировая ткань содержит адипоциты с большим количеством митохондрий. Кроме роли в адаптивном термогенезе, бурые адипоциты секретируют сигнальные молекулы – батокины, которые имеют большое значение в регуляции метаболизма всего организма посредством паракринного и эндокринного действия.
Фактор роста фибробластов-21 (ФРФ21), благодаря своей слабой аффинности связывания с гепарином, потенциально является единственным из известных факторов роста фибробластов, который способен преодолевать ГЭБ. Эффекты ФРФ21 могут быть обусловлены его противовоспалительными свойствами, опосредованием сосудистого гомеостаза, энергетического метаболизма и окислительного стресса, а также восстановления поврежденных тканей [41].
Еще одним батокином является нейрегулин 4 (НРГ4), влияющий на прогрессирование атеросклеротического процесса. Нейрегулин 4 – член семейства внеклеточных лигандов эпидермального фактора роста (EGF). Экспрессия НРГ4 снижается в жировой ткани при ОЖ [42]. Есть указания на связь содержания нейрегулина-4 с АГ и СД 2 [43].
Норадренергический цАМФ-опосредованный термогенез в бурой жировой ткани увеличивает экспрессию и высвобождение гена фактора роста/дифференцировки 15 (ФРД15). Этот фактор роста оказывает защитную функцию, поддерживая функционирование эндотелия и участвуя в восстановлении тканей, уменьшает окислительный стресс и ингибирует накопление активных форм кислорода. Кроме того, ФРД15 может подавлять воспаление, ингибируя опосредованный конечными продуктами гликирования воспалительный сигнальный путь. По некоторым данным, уровень батокина ФРД15, являющегося эндотелиопротективным цитокином, повышается при эндотелиальной дисфункции и ССЗ; есть и указания на его связь с поражением вещества мозга [44].
Провоспалительные факторы, ассоциированные с СД и ОЖ – интерлейкины 1b и 6, ФНО -α, С-реактивный белок, способны модулировать функции гомеостаза, включая активацию липолиза, ингибирование глюконеогенеза и повышение проницаемости сосудов. Воспаление вызывает увеличение выработки прокоагулянтных факторов, способствует экспрессии тканевого фактора на лейкоцитах и эндотелиоцитах. При ОЖ усиливается активация тромбоцитов и экспрессируется тканевой фактор, что создает условия для протромботических изменений [45]; гипертрофические и гиперплазированные адипоциты рекрутируют и поляризуют провоспалительные иммунные клетки (нейтрофилы, лимфоциты TH1 и TH17 и макрофаги M1), которые секретируют провоспалительные адипокины [46].
Воспалительные маркеры также могут быть ассоциированы с метаболизмом глюкозы при СД 2. Воспалительные медиаторы могут играть роль в развитии эндотелиальной дисфункции и ускоренном прогрессировании атеросклеротического поражения артерий у пациентов с СД 2 [47].
Микроглия, резидентные макрофаги ЦНС играют большую роль в физиологических и патологических процессах. Изменения фенотипов микроглии отражаются на их морфологии, мембранных маркерах и секретируемых веществах, стимулирующих глиальные клетки и управляющих их ответами на контрольные позывы. ОЖ как хроническое воспалительное состояние низкой интенсивности, которое постепенно поражает ЦНС, располагает к развитию нейровоспаления. Жировая ткань в норме секретирует гомеостатические адипокины, в том числе адипонектин, сохраняющие неактивный фенотип микроглии. Пациенты с ОЖ могут иметь худший прогноз церебрального инфаркта за счет активации микроглиальных клеток и промотирования их нейротоксической реакции [46].
МОЗГОВЫЕ, СОСУДИСТЫЕ И МЫШЕЧНЫЕ ФАКТОРЫ
Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) участвует в дифференцировке, созревании нейронов, их защите от ишемии, нормальном функционировании, формировании синапсов и взаимодействии между собой, а также выполняет функцию нейропротектора. Понижение уровня BDNF в крови указывает на повреждение нервной ткани и позволяет дать прижизненную оценку состояния ЦНС. Так, в исследовании Bi C. et al. было выявлено, что экспрессия BDNF инактивировала путь STAT3 (сигнальный белок и активатор транскрипции, участвующий в процессе воспаления и клеточной трансформации) и способствовала поляризации макрофагов, в конечном итоге подавляя прогрессирование атеросклероза. Уменьшение содержания BDNF оказывало обратный эффект за счет активации процессов воспаления, тем самым обеспечивая прогрессирование атеросклеротического процесса [48]. Необходимо подчеркнуть, что уровни BDNF в сыворотке взаимосвязаны с углеводным обменом, его значения ниже у пациентов с СД 2, при этом данные изменения ассоциированы с депрессией и микрососудистыми диабетическими осложнениями [49].
В ряде исследований [50] описана роль иризина (полипептидного гормона мышечной ткани – миокина), синтез и секреция которого возрастают на фоне физических нагрузок. Он участвует в ингибировании окислительного стресса, улучшении показателей липидного обмена, реализации противовоспалительного эффекта, уменьшении повреждения клеток и восстановлении эндотелиальной функции. Кроме того, иризин может выступать не только биомаркером ССЗ, связанного с ОЖ и кардиометаболическими расстройствами, но и потенциальной терапевтической мишенью при церебральном атеросклерозе [51, 52].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мы попытались подытожить сложные взаимосвязи в новом концептуальном поле научных исследований – в мультидисциплинарной области цереброметаболического здоровья. На рисунке приведены биомаркеры, ассоциированные с СД и ОЖ, а также механизмы, через которые они могут приводить к прогрессированию ЦВЗ.
ОЖ и СД влияют на развитие сосудистой патологии мозга через общие механизмы, что подчеркивает их потенциал в качестве модифицируемых факторов риска ЦВЗ. Биомаркерный профиль пациентов представляет собой перспективный специфичный инструмент для своевременного выявления ассоциированных цереброметаболических расстройств. Его оценка может не только дать характеристику сосудистых и нейрональных процессов, но и помочь в их ранней диагностике. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования сложной взаимосвязи между ОЖ, СД и сосудистым повреждением головного мозга. Совместные усилия в этой области обещают разработку инновационных стратегий для решения задачи поиска эффективных методов профилактики и лечения цереброметаболических нарушений.
