ВВЕДЕНИЕ
Рак молочной железы (РМЖ) – наиболее распространенный вид рака у женщин во всем мире [1–3]. Согласно литературным данным, во всем мире в 2020 г. было зарегистрировано 19,3 млн новых случаев рака и почти 10 млн смертей от него. РМЖ у женщин превзошел рак легких как наиболее часто диагностируемый рак [1, 3].
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В развитых странах показатели заболеваемости РМЖ по-прежнему высоки в связи с распространенностью среди таких женщин основных гормональных и репродуктивных факторов риска (позднее деторождение, раннее менархе, меньше число детей, отсутствие грудного вскармливания, заместительная гормональная терапия, оральная контрацепция), факторов, связанных с образом жизни (наличие вредных привычек, ожирение, отсутствие достаточной двигательной активности). Кроме того, выявляемости рака способствует наличие скрининга на данных территориях. В развивающихся странах показатель распространенности РМЖ среди женщин стал расти из-за происходящих изменений в их обычном укладе и образе жизни (избыточная масса тела, рождение меньшего числа детей и др.) [4, 5].
Возраст женщины – основной фактор риска РМЖ. В государствах с высоким экономическим потенциалом средний возраст женщин с РМЖ составляет 50–69 лет, тогда как в африканских странах этот возраст составляет менее 50 лет. Это может быть связано с тем, что в этих странах более молодое население, а средняя продолжительность жизни на 10 лет меньше, чем в экономически развитых государствах [6].
Отмечается тенденция к повышению числа случаев РМЖ в пременопаузе. Нет доказательств того, что рак «молодеет», но существует мнение, что бόльшая осведомленность, доступность медицинских исследований и увеличение факторов риска способствуют более частому обнаружению РМЖ у женщин младше 39 лет [7].
В настоящее время значительно снизился уровень смертности от РМЖ в связи с улучшением профилактики и методов лечения, включая хирургическое лечение, химиотерапию, лучевую и эндокринную терапию [1, 8–10].
ТЕРАПИЯ
Химиотерапия – один из основных методов лечения РМЖ, способный продлить жизнь пациента. Однако есть много данных, свидетельствующих о том, что химиотерапия может вызывать не только серьезные физические побочные реакции, такие как тошнота, рвота, миелосупрессия и вторичная инфекция, но и связанные с химиотерапией когнитивные нарушения, которые также известны как «хемомозг» [1–3, 11, 12]. Тяжесть известных симптомов «хемомозга» варьирует от легких до более тяжелых. Исследователи указывают, что частота когнитивных проблем после лечения составляет от 18 до 78% [1–3, 13, 14]. В некоторых случаях эти дефициты малозаметны, а тесты обычно предназначены для выявления более серьезных нарушений когнитивных функций. По этой причине когнитивные изменения часто не обнаруживаются или недооцениваются на медицинском уровне [15, 16].
Онкологические пациенты предъявляют большое количество жалоб, и те из них, которые относятся к когнитивным функциям, имеют все большее значение в клинической практике [1, 17, 18].
Качество жизни онкологических больных является одним из аспектов, вызывающих наибольшую заинтересованность у медицинских работников, особенно в последние два десятилетия. Это повысило интерес к влиянию терапии онкологической патологии на когнитивное функционирование пациентов [1, 18–23].
Целью настоящего обзора стал анализ данных литературы, посвященных влиянию химиотерапии на когнитивную функцию больных РМЖ.
ОСОБЕННОСТИ ОЦЕНКИ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ У ЖЕНЩИН С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Большинство исследований когнитивного функционирования было проведено у женщин с РМЖ, так как частота этой патологии высока, когнитивные функции таких пациенток находятся в лучшем состоянии, у них меньше прочих сопутствующих симптомов, чем у пациенток с другими онкологическими патологиями. Когнитивные нарушения могут оставаться незамеченными при других видах онкопатологии, таких как рак легкого, опухоли головы и шеи или рак желудка, поскольку у соответствующих пациентов есть другие приоритетные симптомы. Преимущественно исследования были поперечными, а оценка когнитивных функций проводилась одномоментно. Такая вариабельность измерений затрудняла сравнение результатов [24].
Многие исследования включают требование оценки исходных когнитивных функций до лечения для сравнения будущих результатов. Такие оценочные исследования необходимы для контроля и достоверного выявления когнитивных изменений после химиотерапии. Важность первичной оценки когнитивных функций до лечения была доказана в лонгитюдном исследовании, где было продемонстрировано, что когнитивные нарушения могут присутствовать и до начала терапии. Результаты показывают, что 35% выборки имеют когнитивные нарушения до лечения. Вербальное обучение (18%) и память (25%) являются наиболее затронутыми областями [24].
Другие исследования показали наличие сопутствующих когнитивных нарушений, что можно объяснить наличием личностных или физиологических переменных, таких как эмоциональное состояние, уровень гемоглобина или низкий образовательный уровень [1, 3, 24].
Существует шкала самооценки, специально разработанная для выявления когнитивных нарушений у больных раком посредством интервью. Она содержит 37 пунктов, среди которых имеется 4 параметра: воспринимаемые когнитивные нарушения, комментарии других, воспринимаемые когнитивные способности и влияние когнитивных изменений на качество жизни [23, 25, 26].
Женщины после химиотерапии отмечают когнитивные изменения, такие как «провалы» в памяти, трудности в обучении и проблемы с концентрацией внимания, планированием и многозадачностью, которые влияют на их личную и профессиональную жизнь [1, 3, 9, 21, 25, 27].
Существует понятие «когнитивного резерва». Так, было выявлено, что когнитивные нарушения более выражены в группах лиц с более низким уровнем образования, пожилых людей, имеющих метаболические сопутствующие заболевания. И, наоборот, повседневная деятельность, уровень образования и коэффициент интеллекта, по-видимому, оказывают прямое влияние на мозговой кровоток и могут изменять когнитивный резерв. Эти гипотезы предлагают объяснение не только различий в нейропсихологических характеристиках, но и восприимчивости к когнитивным изменениям, вызванным химиотерапией [9, 26, 28].
ФАКТОРЫ РИСКА КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ЖЕНЩИН С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Проблема выявления и влияния факторов риска на когнитивные функции у женщин с РМЖ после химиотерапии способствовала проведению различных исследований этой патологии [29]. Так, подавление функции яичников может усиливать когнитивные жалобы у больных РМЖ, но без существенного влияния на объективные когнитивные функции [29]. Также в качестве фактора риска возникновения когнитивных нарушений рассматриваются усталость и бессонница [29–32].
Было установлено, что старение выступает важным фактором, влияющим на когнитивные нарушения у женщин после лечения онкологической патологии. У пациенток с РМЖ в возрасте ≥65 лет наблюдалось достоверное снижение когнитивных функций в сравнении с более молодыми пациентками. Результаты предполагают значительную связь между показателями биологического старения и когнитивными функциями у выживших пациенток после РМЖ [29, 33, 34].
К наиболее значимым факторам риска, которые способствуют возникновению когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, относятся:
- прямые нейротоксические эффекты. Проходя через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), цитостатики могут влиять на жизненный цикл клетки, вызывая ее гибель [15, 35–37];
- индуцированные гормональные изменения. Происходит нарушение секреции гормонов, вызывающее когнитивные дисфункции. Тестостерон и эстроген считаются нейропротекторными гормонами, а химиотерапия влияет на их уровень в организме [15];
- окислительный стресс. После онкологического лечения снижается антиоксидантная защита, что увеличивает риск повреждения ДНК в клетке [15, 35–37];
- нарушение регуляции иммунной системы. Высвобождаясь, воспалительные цитокины способны проникать через ГЭБ, вызывая иммунологические изменения или аутоиммунные реакции, которые приводят к когнитивным нарушениям, проявляющимся в снижении скорости обработки информации, исполнительной функции, пространственных способностей и времени реакции [15, 35, 36];
- сосудистое поражение. Химиопрепараты могут повреждать кровеносные сосуды, вызывать аутоиммунные явления и коагуляцию в мелких сосудах центральной нервной системы (ЦНС), снижая кровоток в них [15, 38];
- стресс. Этот фактор имеет негативное влияние на память, увеличивая выброс кортизола надпочечниками. Данный гормон непосредственно воздействует на гиппокамп (часть лимбической системы), отвечающий за рабочую и кратковременную память [15, 39];
- депрессия. Это заболевание может быть сопряжено с проблемами внимания, которые влияют на фазу получения и кодирования информации [15, 25, 39, 40].
Изучалась роль известных генетических факторов, возможно, вызывающих когнитивные нарушения. Они включают гены, кодирующие аполипопротеин Е (АРОЕ), катехол-О-метилтрансферазу (COMT) и мозговой нейротрофический фактор (BDNF). Химиотерапию можно рассматривать как тип повреждения головного мозга, поэтому носители АРОЕ e4 более уязвимы для развития когнитивных дисфункций после химиотерапии [25, 41–43].
В последние годы стала активно изучаться роль кишечного микробиома, модулирующего нейрохимические пути и функции мозга через ось кишечник–мозг. Доподлинно неизвестно, какие именно механизмы участвуют во взаимосвязи микробиома кишечника и головного мозга, но существуют несколько теорией о том, как кишечник может влиять на функцию мозга. Различия в микробиоме кишечника наблюдаются при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и расстройствах аутистического спектра. Следовательно, кишечная микрофлора способна участвовать и в развитии когнитивных дисфункций у женщин, получающих химиотерапию. Однако патогенетические механизмы когнитивных нарушений могут отличаться при нейродегенеративных заболеваниях и раке. Терапия рака способна вызывать цитотоксическое или радиационное повреждение физиологического микробиома кишечника, что влечет за собой дисбиоз кишечника и повышенное высвобождение липополисахаридов из клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Последующее изменение кишечного барьера приводит к перемещению целых бактерий или бактериальных липополисахаридов, молекулярных паттернов, связанных с повреждением, и метаболитов, полученных из микробиоты, а также бесклеточной ДНК в кровоток. Эти процессы вызывают провоспалительный иммунный ответ и активацию микроглии в гиппокампе, следствием чего становятся развитие нейровоспаления, окислительного стресса и потеря нейронов, а данные механизмы связаны с когнитивными нарушениями [25, 44].
ДИАГНОСТИКА КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ЖЕНЩИН С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Информацию о биологических процессах в ЦНС у онкологических больных можно оценить посредством анализа спинномозговой жидкости. Исследователи оценивали уровни пальмитиновой и стеариновой кислот (соотношение между мононенасыщенной/насыщенной) в спинномозговой жидкости детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших метотрексат более 3 лет. Полученные результаты демонстрируют значительное увеличение отношения мононенасыщенности к насыщению обеих жирных кислот, что положительно коррелирует с количеством интратекальных доз метотрексата, полученных в течение первого года, и отрицательно коррелирует со снижением общей интеллектуальной способности [25, 45]. Также рассматривалась связь между изменениями фосфолипидов в спинномозговой жидкости и нейрокогнитивной функцией у детей, проходящих химиотерапию по поводу острого лимфобластного лейкоза. Концентрации сфингомиелина и лизофосфатидилхолина были повышены в ликворе после индукции химиотерапии и были связаны со снижением скорости движений, зрительной и вербальной рабочей памяти [25, 45]. Другие исследования показали значительное повышение уровня тау-белка в спинномозговой жидкости после индукции и во время консолидации метотрексатом у пациентов с острым лимфобластным лейкозом в сравнении с исходными уровнями. Кроме того, уровни тау-белка отрицательно коррелировали с вербальными способностями [25, 45].
Был проведен анализ когнитивных функций у пациенток с РМЖ после химиотерапии с разным уровнем образования. Результаты исследования демонстрируют наличие связи между этим параметром и когнитивными нарушениями. У женщин с более высоким уровнем образования выше когнитивный потенциал. Это выражается в большей осведомленности о заболевании у женщины, умении коммуницировать с медицинским персоналом; кроме того, пациентки с более высоким уровнем образования стремятся к социальной поддержке и стараются контролировать свои негативные эмоции (с помощью психотерапии, медикаментозной поддержки). Женщины с более низким уровнем образования тяжелее переносят такие ситуации в связи с возникновением психологического давления, поэтому врачам приходится больше внимания уделять их когнитивно-психологическому состоянию. Зачастую уровень образования среди женщин коррелирует с их уровнем дохода [46].
Исследователи анализировали влияние типа и стадии рака на когнитивные функции. Было выявлено, что показатели когнитивных функций у больных карциномой in situ были выше, чем у пациентов с инвазивным и метастатическим раком. Это свидетельствует о том, что когнитивная функция пациентов с легкими патологическими типами рака лучше [46].
В недавнем исследовании выжившие женщины после РМЖ, получавшие химиотерапию, предъявляли большее количество когнитивных жалоб в сравнении со здоровыми женщинами (группа контроля). Субъективные когнитивные нарушения, вызванные химиотерапией, были более частыми и более тяжелыми, чем у пациенток, не получавших химиотерапию, но эти симптомы не ухудшались с течением времени [20, 22, 47].
Пациенты, принимавшие психотропные препараты, имели более высокие показатели когнитивных дисфункций. Помимо этого, проблемы со сном, о которых сообщали сами пациенты, были тесно связаны с жалобами на когнитивные нарушения. Установлено, что вероятность наличия когнитивных жалоб была выше, когда пациенты сообщали о проблемах со сном. Известно, что нарушение сна – основной фактор снижения когнитивных функций, и такие состояния можно корректировать посредством медикаментозной терапии или парамедицинских вмешательств [32, 47].
Неспособность вернуться на работу вследствие онкотерапии и ее последствий также может усилить когнитивные жалобы. Исследования показали, что когнитивные нарушения были ассоциированы с более низкой работоспособностью. Работа означает возвращение к обычной жизни, поэтому ранняя реабилитация может помочь ограничить когнитивные нарушения у выживших после рака [20, 22, 47].
ВЛИЯНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Механизмы, которые вызывают индуцированные химиотерапией когнитивные нарушения у онкологических больных, получающих химиотерапию, еще недостаточно известны и, вероятно, являются многофакторными [15, 16, 47].
Провоспалительные цитокины относятся к основным факторам, предрасполагающим к возникновению когнитивных дисфункций. Они опосредуют нейровоспалительные процессы, которые нарушают ГЭБ с последующим нарушением функции нейронов и активацией астроцитов, миотоксичностью и возможным апоптозом [12, 36]. У женщин, выживших после РМЖ и получавших химиотерапию, в сыворотке крови были обнаружены повышенные уровни интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли-альфа [12, 37], которые коррелировали со стойкими структурными изменениями гиппокампа и снижением обработки вербальной памяти во время курсов химиотерапии [43, 47, 48]. Имеются ограниченные данные о нейропротекторном лечении для противодействия нейротоксическому воздействию на процессы нейропластичности, что связано с когнитивными и эмоциональными функциями [40,47,48].
Рассматривалось значение внеклеточных везикул в патогенезе когнитивных изменений у женщин с РМЖ после химиотерапии. Внеклеточные везикулы представляют собой секретируемые клетками сферические везикулы, окруженные двойным липидным слоем, диаметром от 30 до 1000 нм. Обладая способностью переносить биологически активные молекулы (например, белки и микроРНК) между соседними и отдаленными клетками, внутриклеточные везикулы позиционируются как важные медиаторы межклеточных взаимодействий, участвующие в поддержании нормальной клеточной физиологии и влияющие на прогрессирование заболевания. Опухолевая способность внутриклеточных везикул модулировать воспалительную реакцию, воздействовать на неврологические процессы и влиять на проницаемость ГЭБ может частично способствовать патогенезу когнитивной дисфункции после химиотерапии у женщин с РМЖ. Помимо воспаления и нарушения ГЭБ, внеклеточные везикулы потенциально могут взаимодействовать с нервной системой, влияя на неврологические процессы, такие как нейропластичность и реакцию на стресс, что отрицательно сказывается на когнитивных способностях выживших после рака [48].
Ближняя инфракрасная спектроскопия – неинвазивный метод нейровизуализации, широко применяемый в последние годы. Она позволяет измерять гемодинамические изменения на поверхности коры двусторонних лобно-височных областей путем измерения концентрации оксигенированного гемоглобина (окси-Hb) и деоксигенированного гемоглобина (дезокси-Hb), которые, как предполагается, отражают мозговой кровоток. Согласно литературным данным, этот метод исследования достаточно чувствителен, чтобы обнаруживать также небольшие метаболические изменения во время выполнения когнитивных задач. Отмечены структурные, перфузионные и функциональные изменения в головном мозге у женщин с РМЖ после химиотерапии (до 6 мес) [3].
Исследования на лабораторных животных позволили подтвердить наличие связанных с раком когнитивных нарушений. Химиотерапия вызывает умеренно тяжелые и часто длительные когнитивные нарушения у грызунов [29].
В экспериментальном исследовании было выявлено, что препараты полихимиотерапии (циклофосфамид, доксорубицин, 5-фторурацил) подавляют образование новых клеток в гиппокампе, а угнетение нейрогенеза непосредственно сопряжено с сопутствующей потерей зависимых от гиппокампа когнитивных функций. Наблюдается частичная митохондриальная дисфункция и нарушение регуляции активности цитокинов [29, 37].
У выживших после РМЖ через 10 лет после лечения мультимодальная магнитно-резонансная томография (МРТ) выявила дозозависимые эффекты химиотерапии на объем серого вещества, микроструктуру белого вещества и зоны, ответственные за активацию задач. Между этими показателями существует отрицательная корреляция (чем больше срок после последнего курса химиотерапии, тем лучше результаты нейропсихологического теста) [15, 25, 49]. Более позитивные результаты свидетельствуют о том, что через 6 мес когнитивные нарушения полностью исчезают или имеют тенденцию к прогрессивному восстановлению. Это мнение свидетельствует о том, что когнитивная дисфункция с большей вероятностью будет преходящей у женщин с меньшим количеством циклов химиотерапии в более низких дозах [15, 16, 25].
Когнитивные нарушения у женщин с РМЖ после химиотерапии специфичны для определенных когнитивных областей. Исследования активности разных частей головного мозга во время химиотерапии посредством выполнения функциональной МРТ дали возможность выявить уязвимые зоны. Различные авторы имеют разные точки зрения, но предполагается, что наиболее часто снижается функция префронтальной коры – области мозга, отвечающей за такие навыки, как продолжительность концентрации внимания, вербальная память, рабочая память, скорость обработки и моторика. У таких пациенток также было больше ошибок и более низкая скорость обработки. Кроме того, сниженная активация левой каудально-латеральной префронтальной коры значительно коррелировала с более высокой тяжестью заболевания [49, 50]. Это может быть связано с тем, что процессы внимания и памяти связаны с нейрогенезом гиппокампа у взрослых. Новые нейроны, генерируемые гиппокампом, необходимы для памяти и обучения, а мозговой нейротрофический фактор необходим для роста. Напротив, исполнительные функции остаются сохраненными [49, 50].
Оптимальное функционирование скорости обработки, относящееся к количеству информации, которое может быть обработано в единицу времени, было связано с диаметром нервных путей, целостностью миелиновой оболочки, степенью миелинизации, количеством ионных каналов и эффективностью работы синапсов [37, 50]. Существует связь использования некоторых химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ с их токсичным влиянием на ЦНС, что может оказывать повреждающее действие на клетки и способствовать разрыву цепей ДНК, что, в свою очередь, приведет к апоптозу и последующей потере синапсов [37].
Данные нейровизуализационных исследований после химиотерапии коррелируют с церебральными изменениями с точки зрения потери объема серого вещества, снижения целостности белого вещества и изменения организации церебральной сети, кальцификации коры и снижения метаболической активности [42].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Динамическая оценка когнитивного функционирования у пациенток с РМЖ, проходящих химиотерапию, имеет важное значение. Каждая вторая пациентка сообщает о когнитивных дисфункциях после проведения химиотерапии, что связано с непосредственным токсическим эффектом применяемых препаратов, а также с сопутствующими тревогой, депрессией и нарушением сна. Активный скрининг когнитивных нарушений может служить первым шагом к выявлению и поддержке пациентов с потенциальным снижением когнитивных функций. Это обстоятельство диктует необходимость раннего начала мероприятий по реабилитации: использования когнитивно-поведенческой терапии, медикаментозной терапии и активации собственных резервов когнитивной сферы. Комплексные лечебно-реабилитационные мероприятия пациентов с РМЖ после химиотерапии позволят уменьшить когнитивный дефицит и улучшить качество их жизни.
