ВВЕДЕНИЕ
Хроническая ишемия мозга (ХИМ) – одна из самых часто диагностируемых неврологических патологий в клинической практике [1]. Развитие ХИМ определяет сочетание множества факторов, включая артериальную гипертензию (АГ), атерогенную дислипидемию, ожирение, сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром и хроническую болезнь почек [2–3]. Одним из важных патогенетических звеньев ХИМ служит церебральная микроангиопатия [4], в генезе которой ключевую роль играет АГ как предиктор развития эндотелиальной дисфункции [5]. Последняя, в свою очередь, приводит к ремоделированию сосудов, предрасполагает к агрегации тромбоцитов, снижению выраженности вазодилатации, потенцирует вялотекущее воспаление и рост гладкомышечных клеток, в результате чего развиваются липогиалиноз, фибриноидный некроз или микроатероматоз мелких пенетрирующих артерий и артериол [6].
ХИМ клинически дебютирует многими синдромами. Основные среди них – снижение когнитивных функций, нарушение походки, развитие тревожности, астении, депрессивного симптомокомплекса [4, 7]. Актуальность проблемы ХИМ и ассоциированных с ней синдромов заключается как в ухудшении прогноза для пациента в целом, так и снижении качества его жизни, негативном влиянии на приверженность к терапии ввиду прежде всего когнитивных нарушений (КН), что в конечном итоге ведет к снижению эффективности лечения пациента [8, 9]. Подобные факты диктуют необходимость совершенствования стратегий ведения пациентов с ХИМ и поиска препаратов, способных оказывать максимально широкое комплексное терапевтические действие, необходимое для купирования всего спектра связанных с ней нарушений.
В лечении ХИМ, помимо контроля перечисленных выше причин ее развития, основополагающее значение имеет нейропротекторная терапия [10, 11]. Одним из ярких представителей препаратов данной группы является этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол®, ООО «НПК «Фармасофт», Россия). Его отличает мультимодальный механизм действия, который реализуется благодаря антиоксидантным, антигипоксантным, мембранопротекторным и ноотропным свойствам препарата. Благодаря антиоксидантному эффекту, Мексидол® препятствует различным процессам свободно-радикального повреждения клеточных мембран и внутреннего содержимого клеток. Нейропротекторное действие препарата способствует уменьшению глутаматной эксайтоксичности. Также Мексидол® обладает анксиолитическим и мембраностабилизирующими эффектами [12–14]. Эффективность терапии этим препаратом доказана во многих клинических исследованиях.
ВОЗМОЖНОСТИ ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА В НЕЙРОПРОТЕКЦИИ ПРИ СОПУТСТВУЮЩЕЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Одной из ключевых работ последних лет стало исследование МЕМО (МЕксидол – хроническая ишемия МОзга) – международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности последовательной терапии препаратами Мексидол® (парентерально по 500 мг/сут в течение 14 дней) и Мексидол® ФОРТЕ 250 (перорально по 1 таблетке 250 мг 3 раза/сут на протяжении 2 мес) у пациентов с ХИМ [15]. Поскольку АГ служит одним из важнейших факторов в развитии ХИМ и ведет к когнитивным нарушениям, отдельно был выполнен субанализ исследования МЕМО в зависимости от наличия у пациентов АГ [16].
Согласно результатам исследования МЕМО [15] и его субанализа по АГ [16], на фоне последовательного приема препаратов Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 по завершении периода наблюдения (общая длительность – 75 дней) статистически значимая положительная динамика по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (МоСА) была отмечена как в общей группе пациентов, так и в группе больных с АГ. MoCA-тест представляет собой валидизированный инструмент диагностики когнитивных нарушений, в том числе сосудистого генеза, который оценивает внимание, планирование и контроль (так называемые управляющие или исполнительные функции), память, зрительнопространственные способности, абстрагирование, способность к счету и ориентацию [17–19]. Полученные в исследовании МЕМО результаты по данным МоСА-теста свидетельствуют о регрессе когнитивных нарушений на фоне изучаемой терапии. Нижняя граница 95% доверительного интервала для разности средних основного показателя эффективности в группах Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 и плацебо была положительной величиной, что позволило констатировать превосходящую эффективность последовательной терапии этими препаратами над плацебо как в целом в исследовании, так и среди пациентов с АГ [16].
Аналогичным образом и в общей популяции, и среди пациентов с АГ при выполнении теста замены цифровых символов у участников, принимавших Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250, медиана абсолютной динамики баллов была статистически значимо выше по сравнению с группой плацебо (рис. 1). Такие результаты свидетельствуют о положительном влиянии препаратов Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 на когнитивные функции, в частности на скорость обработки зрительно-пространственной информации, рабочую память, концентрацию и поддержание внимания, в том числе на самых начальных этапах развития когнитивных расстройств [20–23].
Кроме того, в исследовании МЕМО была показана статистически значимая положительная динамика по шкале астении MFI-20 (рис. 2) и шкале тревоги Бека (рис. 3) у пациентов, получавших препараты Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250, как в общей популяции пациентов, так и у больных с АГ, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо [15, 16]. Это свидетельствует о регрессе астенического и тревожного синдромов на фоне терапии рассматриваемыми препаратами.
Согласно результатам опросника для выявления признаков вегетативных изменений Вейна, в общей популяции у пациентов, которым назначались Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250, медиана абсолютной динамики баллов по завершении исследования была статистически значимо выше, чем в группе плацебо, что говорит об уменьшении проявлений вегетативной дисфункции. В подгруппе пациентов с АГ, получавших последовательную терапию препаратами Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250, отмечалась тенденция к снижению числа баллов по опроснику Вейна в сравнении с группой плацебо [15, 16].
По шкале двигательной активности у пожилых Тинетти после завершения исследования в общей популяции и в подгруппе пациентов с АГ медиана абсолютной динамики баллов аналогичным образом была статистически значимо выше в группе Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 по сравнению с плацебо. Такие результаты позволяют констатировать, что последовательная терапия Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 уменьшает выраженность двигательных расстройств, положительно влияет на статику, включая улучшение показателей равновесия и ходьбы [15, 16].
При сопоставлении результатов МЕМО и его субанализа в группах пациентов с наличием/ отсутствием АГ [15, 16] обращает на себя внимание более выраженная положительная динамика в состоянии когнитивных функций в группе пациентов с АГ в сравнении с общей популяцией пациентов, включенных в исследование. Так, по шкале MoCA среднее значение разницы баллов между группами активной терапии препаратом Мексидол® и плацебо среди участников с АГ и в общей популяции составляло 2,26 и 2,05 балла соответственно, а согласно результатам теста замены цифровых символов, разница между медианами баллов в группах Мексидола и плацебо среди пациентов с АГ и в общей популяции больных была соответственно 4 и 3 балла. Сходная закономерность была обнаружена и в отношении положительной динамики симптомов астении и тревожных расстройств. В частности, по шкале астении MFI-20 среднее значение разницы баллов между группой терапии препаратом Мексидол® и группой плацебо и среди пациентов с АГ и в общей популяции равнялось соответственно 4,15 и 3,53 балла. По шкале тревоги Бека разница между медианами баллов в группах активной терапии и плацебо среди больных АГ и в общей популяции составляла соответственно 3 и 2 балла. Согласно результатам тестирования по опроснику качества жизни SF-36, при анализе психологического компонента здоровья разница между медианами баллов в группах терапии препаратом Мексидол® и плацебо среди участников с АГ и в общей популяции была равна соответственно 4,5 и 4 балла. Следовательно, можно сделать вывод, что Мексидол® по симптомокомплексам, ассоциированным с ХИМ, демонстрирует превосходящую терапевтическую эффективность именно у пациентов с наличием АГ в анамнезе.
ОБЗОР ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ БАЗЫ ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА
В настоящее время проведен ряд исследований препарата Мексидол®, доказывающих его высокую эффективность в комплексной коррекции симптомов ХИМ [24–30].
Так, в соответствии с результатами исследования Е.И. Чукановой с соавт. [26] у пациентов с ХИМ при приеме Мексидола улучшается когнитивное функционирование и характер двигательной активности, уменьшается выраженность симптомов депрессии, тревоги и астении. Целью рассматриваемой работы была оценка эффективности и безопасности применения препаратов Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 у пациентов с ХИМ и сопутствующими АГ и атеросклерозом (n=60). Больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (основная) вместе с базовой терапией получала Мексидол® 500 мг внутривенно капельно 14 дней, и далее – Мексидол® ФОРТЕ 250 перорально по 1 таблетке (250 мг) 3 раза/сут в течение 60 дней; во 2-й группе (контрольной) применялась только базовая терапия сопутствующих заболеваний (АГ и атеросклероз). Динамика состояния пациентов оценивалась по модифицированному опроснику субъективных неврологических симптомов, шкале астении MFI-20, МоСА-тесту, шкалам Тинетти и тревоги и депрессии Гамильтона; кроме них, использовалась шкала общего клинического впечатления (англ. Clinical Global Impression Scale). Период наблюдения составлял 74 дня, в процессе которого пациенты совершали 3 визита: исходный, на 14-е и на 74-е сутки. По окончании исследования на третьем визите согласно модифицированному опроснику субъективных неврологических симптомов на фоне терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 в сравнении с контрольной группой наблюдалось статистически значимо более выраженное уменьшение головокружения (медиана баллов в конце периода наблюдения 1,5 и 3,00 соответственно), шаткости походки (1,00 и 3,00 балла), шума в ушах (1,00 и 3,00 балла) и утомляемости (2,00 и 3,00 балла). В соответствии со шкалой МоСА на фоне последовательной (сначала инъекционной, затем пероральной) терапии Мексидолом у пациентов в конце периода наблюдения на 3,3 балла улучшилось когнитивное функционирование. Авторами было отмечено положительное влияние Мексидола на выраженность тревоги и депрессии: в группе последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 в конце периода наблюдения медиана общего балла по подшкалам тревоги и депрессии уменьшилась соответственно с 8,00 и 7,00 до 5,00 балла по каждой из подшкал, и эта динамика в группе активной терапии была статистически значимо более выраженной (p <0,01) по сравнению с контролем. Сходным образом лечение препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 ассоциировалось с регрессом симптомов астении по шкале MFI-20 – с исходных 66 до 45 баллов (р <0,01) на заключительном визите. При анализе результатов по шкале Тинетти было продемонстрировано статистически значимое положительное влияние препаратов на двигательную активность: на фоне их приема средний балл возрос с исходных 25,9±1,9 до 38,7±2,1 балла (р <0,01 по сравнению с исходным уровнем). В отличие от этого в группе контроля динамика балльной оценки по шкале Тинетти статистически значимо не изменилась. Изучаемая схема последовательной терапии Мексидолом, согласно шкале общего клинического впечатления, также характеризовалась высокими показателями удовлетворенности лечением как со стороны пациентов (в 100% случаев), так и врачей (93,3%; аналогичный показатель в контрольной группе составил лишь 36,7%). Таким образом, данное исследование доказало положительное влияние последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 на когнитивные функции, двигательную активность, астению, проявления тревожных и депрессивных синдромов у пациентов с ХИМ на фоне АГ и атеросклероза.
Терапевтическая эффективность препарата Мексидол® у пациентов с ХИМ и АГ также изучалась Е.В. Болотовой с соавт. [27]. Вошедшие в проведенное ими исследование пациенты были разделены на две группы: 1-я (n=21) получала только антигипертензивные препараты, участникам 2-й (n=21) вместе с базовой антигипертензивной терапией назначался Мексидол® (в течение первых 10 сут препарат вводился внутривенно струйно по 200 мг/сут, а затем еще 6,5 нед пациенты принимали его в таблетированной форме по 500 мг/сут). После завершения исследования (через 8 нед) на фоне терапии Мексидолом была выявлена статистически значимая положительная динамика в спектре жалоб больных: у 90% была купирована головная боль, у 55% улучшилась память, у 50% повысилась способность к концентрации внимании, у 67% регрессировала тревожность (p <0,001 во всех случаях). Терапия препаратом Мексидол® обеспечила статистически значимое улучшение когнитивного функционирования пациентов как по данным краткой шкалы оценки психического статуса (баллы возросли с исходных 26,85±1,1 до 28,71±0,8; p <0,001), так и при оценке по результатам MоCA-теста (исходно 24,4±0,7 балла, в конце периода наблюдения – 26,5±0,9 балла; p <0,001). В контрольной группе статистически значимых изменений в когнитивном функционировании в динамике обнаружено не было.
Эффекты последовательной терапии препаратом Мексидол® (внутривенно капельно 500 мг 1 раз/сут в течение 14 дней) с последующим приемом Мексидола ФОРТЕ (таблетки, 750 мг/сут на протяжении 60 дней) у пациентов с ХИМ I–II ст. и сопутствующими АГ и атеросклерозом (n=57) изучались и в другой работе [28]. В рамках исследования было сформировано две группы: в 1-й (основной) 27 пациентов, помимо базисного лечения коморбидных состояний, получали Мексидол® по указанной выше схеме, во 2-й (контрольной) у 30 человек применялась только базисная терапия. По окончании исследования отмечался выраженный положительный эффект препаратов Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 на когнитивные функции, уровень тревожности, депрессии, астении и двигательную активность. У пациентов основной группы статистически значимо возросла медиана баллов по шкале МоСА (с 25 до 29 баллов; p <0,05), уменьшилась выраженность астении согласно шкале MFI-20 (с 44 до 32 баллов; p <0,05), тревоги (медиана баллов исходно 7, в динамике – 6 баллов; p <0,05), депрессии (с 13 до 11 баллов; p <0,05). Также в группе последовательной терапии Мексидолом наблюдалось улучшение аспектов двигательной активности пациентов по шкале Тинетти (p <0,05). Интересно отметить, что на фоне последовательного применения препаратов Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 было установлено статистически значимое снижение систолического артериального давления (медиана исходно – 130 мм рт. ст., в динамике – 125 мм рт. ст.; р <0,05). Вероятно, это связано с регрессом тревоги под влиянием данной схемы терапии.
Схожие данные были получены и в исследовании Щепанкевич Л.А. с соавт. [29], где изучалось влияние аналогичной схемы применения препарата (Мексидол® 500 мг внутривенно капельно в течение 14 дней с последующим приемом таблетированного препарата Мексидол® ФОРТЕ 250 750 мг/сут на протяжении 60 дней) на эмоциональный статус, когнитивную сферу, симптомы астении и качество жизни пациентов с ХИМ пожилого возраста в условиях сопутствующей АГ и атеросклеротического поражения экстра-/интракраниальных артерий. Участники исследования (n=60) были разделены на две группы по 30 человек в каждой. 1-я группа (основная) получала, помимо базисной терапии, Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 по описанной выше схеме, 2-я (контрольная) находилась только на лечении базисными препаратами для контроля сопутствующих заболеваний. В конце периода наблюдения (через 74±5 сут) на фоне терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 отмечалось статистически значимое улучшение когнитивного функционирования (результаты тестирования по МоСА возросли с 24,0±2,4 до 27,2±2,0 балла), регресс астенического синдрома (по шкале MFI20 балльная оценка астении снизилась с 56,4±3,5 до 32,0±4,1 балла) и тревоги (по шкале тревоги Гамильтона исходные 13,2±2,1 балла уменьшились до 9,6±1,3 балла), благоприятное влияние на двигательную сферу (по шкале Тинетти исходный уровень в 34±1,8 балла возрос до 37±1,3 балла) и качество жизни (по опроснику SF-36 суммарный балл увеличился с 87,6±3,8 до 98,2±4,1; p <0,05 во всех случаях). В отличие от этого в контрольной группе статистически значимых изменений ни по одной из шкал обнаружено не было.
Эффективность и безопасность Мексидола у пациентов с ХИМ, АГ и признаками атеросклероза анализировались еще в одной работе [30], которая представляла собой открытую наблюдательную программу. В нее были также включены 60 человек, разделенных на две равные группы: участники основной группы в дополнение к базисной терапии (антигипертензивные, липид-/сахароснижающие препараты) получали Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 по схеме, аналогичной в цитированном выше исследовании [29], в контрольной группе у пациентов применялась только базисная терапия. Период наблюдения составлял 74 дня. По завершении исследования на фоне терапии Мексидолом было установлено статистически значимое снижение астении (медиана баллов по MFI-20 исходно равнялась 17 [14; 19] баллам, в конце наблюдения – 6 [5; 9] баллам, р <0,05; при этом статистически значимая положительная динамика на фоне активной терапии наблюдалась в регрессе как психических, так и физических аспектов астении), а также выраженности вегетативных расстройств (медиана баллов по шкале Вейна исходно 24 [21; 25] балла, в динамике – 15 [13; 21] баллов, р <0,05).
Подобные благоприятные эффекты последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 обеспечили улучшение качества жизни пациентов: в конце периода наблюдения в группе терапии этими препаратами в сравнении с пациентами контрольной группы были статистически значимо лучше показатели суммарных психологического и физического компонентов здоровья (р <0,001 в обоих случаях). Как уже говорилась, АГ выступает одним из основных факторов развития ХИМ: в частности, имеются исследования, продемонстрировавшие прямую корреляцию между уровнем когнитивных нарушений и степенью АГ [31, 32]. Здесь следует отметить, что в спектр мультимодальных эффектов Мексидола входит и некоторое положительное влияние на уровень артериального давления (АД), заключающееся в его нормализации, вероятно, на фоне уменьшения выраженности тревожности и вегетостабилизации. Этот эффект очень важен для больных с ХИМ и сопутствующей АГ, поскольку уровень АД входит в число определяющих факторов поражения органов-мишеней, в том числе головного мозга [33]. Помимо упомянутого выше исследования [28], снижение АД на фоне применения этилметилгидроксипиридина сукцината было показано и в ряде других работ [34, 35]. В частности, изучались [34] возможности применения Мексидола в комплексной терапии АГ 1–2-й степени у пациентов молодого возраста (n=120; средний возраст 27,0±5,5 года). Все участники этого исследования в зависимости от получаемого лечения были разделены на 4 группы: 1-я – монотерапия Мексидолом по 1 таблетке (125 мг) 3 раза/сут; 2-я – комбинированная терапия бисопрололом (2,5–5 мг) и Мексидолом по 1 таблетке (125 мг) 3 раза/сут; 3-я – монотерапия бисопрололом 2,5–5 мг; 4-я – интервенция по коррекции образа жизни без применения медикаментозной терапии. Период наблюдения составлял 90 дней. В конце периода наблюдения наиболее выраженное снижение среднесуточного систолического и диастолического АД наблюдалось в группе комбинированной терапии Мексидолом и бисопрололом – на 20 и 27% соответственно. Аналогичные показатели в 1-й группе (монотерапия этилметилгидроксипиридина сукцинатом) составили соответственно 17 и 12,5%, в 3-й (монотерапия бета-адреноблокатором) – 17,5 и 21% соответственно. В 4-й группе положительной динамики АД по результатам его суточного мониторирования выявлено не было.
Заслуживает внимания и еще одно исследование [35], где среди прочего оценивалось влияние Мексидола на уровень АД у пациентов пожилого и старческого возраста (средний возраст около 72 лет) с АГ II–III стадии в комбинации с антигипертензивной терапией. Всего в это исследование были включены 67 пациентов, разделенных на две группы. В обеих группах исходно назначались один или два антигипертензивных препарата, причем на протяжении первых 8–10 дней терапия в группах была сходной по количеству, классам и дозам антигипертензивных средств. Пациентам основной группы дополнительно назначался Мексидол® по 100 мг внутримышечно 2 раза/сут на протяжении 10 дней, далее – по 125 мг внутрь 3 раза/сут в течение 2–4 мес. По результатам терапии АД статистически значимо снизилось как в основной, так и контрольной группах (p <0,001). Вместе с тем в группе, где дополнительно назначался Мексидол®, наблюдалось более выраженное снижение систолического и диастолического АД в целом за сутки и в ночное время, а также статистически значимое снижение вариабельности систолического АД в течение суток (p <0,05).
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ВЛИЯНИЯ ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА НА КОГНИТИВНОЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ
Положительное влияние Мексидола на когнитивные функции можно объяснить его мультимодальным спектром терапевтических эффектов, проявляющихся выраженным антиоксидантным, мембраностабилизирующим и антигипоксантным действием [15]. Кроме того, влияя на физико-химические процессы, Мексидол® повышает активность мембраны, в результате чего увеличивается активность синапсов, что также обусловливает улучшение когнитивного статуса пациентов [25, 29]. Как следует из представленных выше данных, в комплекс эффектов препарата Мексидол® входит и анксиолитическое действие, которое, в свою очередь, можно объяснить непрямым влиянием этилметилгидроксипиридина сукцината на ГАМК-рецепторы [36]. Препарат обеспечивает также прямую нейропротекцию за счет непосредственного влияния на дыхательную цепь митохондрий, реализуя ее восстановление при ишемии и гипоксии и стимулируя энергообмен в нейроне [37]. Препарат также подавляет глутамат-индуцируемую эксайтотоксичность, НАДФН2-аскорбат-зависимое и перекисное окисление липидов, происходящее при участии ионов железа, сорбирует супероксидный анион-радикал, стимулирует активность селен-зависимой глутатионпероксидазы, обеспечивая подавление свободно-радикального окисления [38]. Также у Мексидола выявлена способность угнетать АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и повышать соотношение простациклин/тромбоксан А2, тем самым улучшая эндотелиальную функцию и реологию крови [39]. При использовании Мексидола улучшаются показатели эндотелий-зависимой вазодилатации и антиагрегационный профиль сосудистой стенки [40].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, согласно результатам исследования и субанализа МЕМО на фоне приема препарата Мексидол® у пациентов с ХИМ, особенно при наличии сопутствующей АГ, статистически значимо улучшаются когнитивные функции, уменьшается уровень тревожности, снижается уровень астении, улучшается качество жизни. Можно предположить, что более выраженный клинический эффект Мексидола в подгруппе пациентов с АГ достигается за счет нескольких точек приложения его действия: регресса изменений в головном мозге, ассоциированных с АГ, на фоне мультимодальных эффектов препарата, повышения эффективности антигипертензивной терапии и прямой нейропротекции [41].
Исходя из представленных данных, можно сделать вывод о том, что Мексидол® может быть рекомендован для применения в комплексной медикаментозной терапии ХИМ, в особенности у пациентов с сопутствующей АГ. При этом наиболее эффективной является последовательная схема терапии: Мексидол® по 500 мг внутривенно или внутримышечно в течение 14 дней, с последующим переходом на Мексидол® ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза/сут в течение 2 мес. Именно такая схема применения, продемонстрировавшая высокую клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности, позволит максимально раскрыть терапевтический потенциал препарата Мексидол®.
