ВВЕДЕНИЕ
Инциденталомы (ИН) – объемные образования надпочечников диаметром 1 см и более, случайно выявленные при интраскопических исследованиях по поводу ненадпочечниковых заболеваний [1, 2]. Из приведенного определения следует, что данный термин не обозначает нозологическую единицу, и если в надпочечниках что-то «случайно выявлено», то перед врачом стоят следующие вопросы: чем такое образование может оказаться, имеет ли оно гормональную активность, какова вероятность его злокачественности.
Широкое применение лучевых методов исследований в последние годы привело к более частому обнаружению ИН. В большинстве случаев (85– 90%) ИН представляют собой нефункционирующие аденомы коры надпочечников [3], подлежащие динамическому наблюдению, однако некоторые опухоли могут потребовать терапевтического вмешательства, в том числе карциномы коры надпочечников (0,3–2%), гормон-продуцирующие аденомы (14–27,5%) и другие злокачественные образования: метастазы, саркомы, лимфомы (4–8,6%). Об этом говорят работы Bancos I. et al. [4], Cuthbertson D.J. et al. [2], Sherloc M. et al. [5] и Sconfienza E. et al. [6]. До 7% ИН оказываются образованиями из ненадпочечниковой ткани (миелолипомы, липомы, кисты, псевдокисты, гемангиомы и др.), среди которых наиболее часто (до 6,5% случаев) обнаруживаются миелолипомы [4, 7].
В результате мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) ИН регистрируются приблизительно у 4% обследованных. Среди лиц старше 50 лет частота развития опухолей равняется 3–7%, тогда как у обследованных моложе 30 лет – только 0,2% [3, 5]. По данным аутопсийных исследований, распространенность случайно выявленных новообразований надпочечников находится в пределах 1,4–8,7%.
Для выбора стратегии ведения ИН необходимо определить онкологический, или злокачественный, потенциал (ЗП) и наличие гормональной активности опухоли.
В 2023 г. Европейская ассоциация эндокринологов (European Society of Endocrinology) опубликовала пересмотренный вариант первого международного междисциплинарного руководства по ИН. В данной статье представлен краткий обзор этих клинических рекомендаций и литературных источников последних лет.
ОЦЕНКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА ИНЦИДЕНТАЛОМ
При первичном обнаружении опухоли надпочечника следует установить с максимально возможной достоверностью, является ли она доброкачественной или злокачественной. В качестве метода первичной визуализации рассматривается неконтрастная МСКТ. Если при ее выполнении определяются признаки, соответствующие доброкачественному образованию надпочечников (однородный внешний вид и нативная плотность ≤ +10 HU), то дополнительной визуализации не требуется. Если по данным МСКТ образование надпочечников имеет однородную структуру с нативной плотностью от 11 до 20 HU и размеры < 4 см, а результаты гормонального обследования не указывают на значительный избыток гормонов, тогда рекомендуется провести дополнительную визуализацию с контрастированием. Альтернативой может служить повторная визуализация – неконтрастная МСКТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) с интервалом 6–12 мес. Когда же образование надпочечника характеризуется неоднородной структурой, нативной плотностью > 20 HU, размерами ≥ 4 см, существует определенный риск того, что поражение является злокачественным. Такие случаи предлагается обсуждать на заседании мультидисциплинарной команды экспертов (МДК) – консилиуме эндокринологов и смежных специалистов: хирурга, радиолога, специалиста по лабораторной диагностике и при необходимости врачей других специальностей. В большинстве случаев предпочтительным методом лечения будет немедленное хирургическое вмешательство, но некоторым пациентам может потребоваться дополнительная визуализация. При опухолях, которые не подпадают ни под одну из перечисленных категорий (например, размер опухоли ≥ 4 см при плотности 11–20 HU; размер опухоли < 4 см при плотности > 20 HU; размер опухоли < 4 см при неоднородном внешнем виде), необходим индивидуальный подход к пациенту с обсуждением вопроса на совещании МДК.
В большинстве случаев предпочтительна немедленная дополнительная визуализация опухоли в соответствии с опытом персонала медицинского центра. Существенным дополнением к МСКТ при этом может стать позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с МСКТ (ПЭТ-КТ) надпочечников с 18F-дезоксиглюкозой. Принцип метода основан на том, что злокачественная опухоль характеризуется повышенным метаболизмом и активно поглощает меченую глюкозу. Количественно эта активность выражается показателем SUV (Standardized Uptake Volume – стандартизированный уровень захвата) – отношением интенсивности излучения изотопа над опухолью к усредненной интенсивности над различными отделами тела (показатель рассчитывается автоматически программой аппарата ПЭТ). Значение SUV > 3 свидетельствует в пользу злокачественности образования. Если опухоль по-прежнему оценивается неопределенно и операция не проводится, то рекомендуется интервальная визуализация через 6–12 мес. (неконтрастная МСКТ/МРТ).
Проведение биопсии надпочечников при обследовании пациентов с опухолями этого органа малоинформативно и нецелесообразно, если в анамнезе нет вненадпочечниковых злокачественных новообразований (см. ниже).
При подозрении на карциному надпочечника следует измерить уровень половых стероидов и предшественников стероидогенеза (с использованием тандемной масс-спектрометрии).
ОЦЕНКА ГОРМОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ИНЦИДЕНТАЛОМ
Каждому пациенту с ИН необходимо тщательное клиническое и лабораторное обследование с целью исключения признаков гормональной активности.
Всем больным с ИН предлагается выполнить тест на подавление с 1 мг дексаметазона на ночь, чтобы исключить автономную секрецию кортизола (АСК). Уровень кортизола крови после приема 1 мг дексаметазона ≤ 50 нмоль/л (≤ 1,8 мкг/дл) принят в качестве диагностического критерия для исключения АСК. При интерпретации результатов теста необходимо учитывать условия, которые изменяют результаты ночного дексаметазонового теста. К таковым относятся прием барбитуратов, пиоглитазона, рифампицина, эстрогенов, корня солодки, почечная недостаточность, острые инфекционные заболевания, тяжелая соматическая патология и психические расстройства, алкоголизм, беременность. В сомнительных случаях надо повторить тест для подтверждения АСК.
У пациентов без признаков и симптомов явного синдрома Иценко – Кушинга концентрация кортизола в сыворотке крови после приема дексаметазона > 50 нмоль/л (> 1,8 мкг/дл) интерпретируется как АСК без какой-либо дальнейшей стратификации на основе степени подавления кортизола. Следующий шаг при обследовании таких пациентов – подтверждение независимости от адренокортикотропного гормона (АКТГ). «Точкой отсечения» при этом считается уровень кортикотропина < 10 пг/мл. Недавние исследования представили доказательства того, что большинство пациентов без клинических признаков явного синдрома Кушинга, но с уровнем кортизола крови после приема дексаметазона > 50 нмоль/л (> 1,8 мкг/дл) подвержено повышенному риску заболеваемости и смертности [4, 8]. Для обозначения этого состояния в последних рекомендациях предлагается термин «умеренная автономная секреция кортизола» (mild autonomous cortisol secretion). Все соответствующие пациенты должны быть обследованы на наличие потенциальных сопутствующих заболеваний, потенциально связанных с избыточным уровнем кортизола (артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа, переломов позвонков). При клиническом ведении пациента наличие и динамика таких заболеваний, а также его возраст и общее состояние выступают основными факторами для принятия решений. Хирургическое лечение у данных больных должно рассматриваться в рамках индивидуального подхода, при этом необходимо соответствующее обсуждение на консилиуме (МДК).
Пациенты с умеренной АСК (согласно определению, без специфических клинических признаков синдрома Кушинга) не должны рассматриваться как лица, подверженные высокому риску развития явного синдрома Кушинга.
У пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией или необъяснимой гипокалиемией необходимо установить соотношение альдостерон/ ренин для исключения первичного гиперальдостеронизма.
Всем больным, имеющим новообразование надпочечников с признаками, не характерными для доброкачественной аденомы, требуется исключить феохромоцитому путем определения содержания свободных метанефринов плазмы крови или мочи.
РОЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ МЕТАБОЛОМИКИ СТЕРОИДОВ В ОЦЕНКЕ ИНЦИДЕНТАЛОМ
В последние годы особое значение для диагностики заболеваний надпочечников приобретают хроматографические методы исследования, которые позволяют идентифицировать низкомолекулярные соединения и получать стероидные профили крови и мочи, служащие наиболее ценными диагностическими тестами при нарушениях стероидогенеза. Опубликованы результаты исследований, показывающих, что газовая хромато-масс-спектрометрия (ГХ-МС) является мощным инновационным средством для изучения стероидной метаболомики и оценки сложных заболеваний надпочечников, прежде всего адренокортикального рака (АКР) на ранних этапах развития [9, 10]. Оценка ЗП ИН надпочечников – чрезвычайно актуальная задача для выбора тактики ведения пациента. АКР встречается у 0,3–2% (по некоторым данным, до 12%) больных с ИН и в 60% случаев характеризуется неблагоприятным прогнозом [11]. На сегодняшний день основными показателями для оценки злокачественности ИН считаются размер и денситометрические параметры опухоли. Тем не менее они имеют не очень высокую специфичность, поскольку у 25% доброкачественных аденом нативная плотность составляет 10–19 HU, а еще у 15% – > 20 HU.
Исследование стероидных профилей мочи (СПМ) методом ГХ-МС расширяет возможности лабораторной диагностики за счет определения метаболитов и промежуточных продуктов адреналового стероидогенеза. Более того, ряд исследователей утверждает, что анализ стероидного метаболома отличает более высокая прогностическая ценность в сравнении с любым визуализирующим тестом [4, 12]. Авторы рекомендуют сочетать исследование стероидных профилей крови и мочи с диагностикой МСКТ и ПЭТ-КТ для улучшения специфичности диагностики АКР [13–15].
Для оценки ЗП опухоли и гормональной активности мы изучили стероидный профиль мочи методом ГХ-МС 303 у пациентов с ИН надпочечников, обследованных в Центре патологии надпочечников ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России (табл. 1). Исследуемые (возраст от 18 до 76 лет, большинство женщины) имели случайно выявленные при проведении визуализирующих методов исследований опухоли надпочечников размерами от 4 до 63 мм. У пациентов, которым была выполнена адреналэктомия, патоморфологические данные послеоперационного материала сопоставлялись с результатами исследований СПМ.
В нашем исследовании чаще всего выявлялось нарушение кортизолпродуцирующей функции, что согласуется с данными мировой литературы [9, 16, 17]. АСК была диагностирована у 87 пациентов (28,7%). В ходе ГХ-МС у участников были обнаружены дополнительные признаки АСК, такие как увеличение экскреции с мочой 5β-метаболитов глюкокортикоидов (ГКС), уменьшение экскреции с мочой андрогенов: дегидроэпиандростерона (DHEA) и его метаболитов, метаболитов андростендиона.
Наиболее актуальным аспектом исследования был поиск ранних признаков злокачественности новообразований надпочечников. Для этого с помощью ГХ-МС были изучены СПМ у 28 (9,2%) оперированных пациентов с адренокортикальной аденомой (АКА) с ЗП 1–3 балла по шкале Weiss L.M. У больных АКА с ЗП методом ГХ-МС было установлено увеличение экскреции с мочой андрогенов: метаболитов андростендиона (Еt, 11-OH-An, 11-OH-Et и 11-охо-Еt), дегидроэпиандростерона и его метаболитов (16-ОН-DHEA2, dA2-17β, 16-охо-dA2, dA3). Также было обнаружено повышение экскреции с мочой прогестагенов (17-ОНР, P2, P3, dP2, dP3, 16-ОН-dP2), ГКС (THE, ТНF, 5α-ТНF, THB, 5α-THB, 5α-THА, α- и β-кортолонов) и тетрагидро-11-дезоксикортикостерона (ТНDOC). У больных с ИН повышение экскреции с мочой ТНS (> 200 мкг/ сут.), 16-ОН-dP2-3β (> 200 мкг/сут.) и снижение соотношения 16-ОН-dP2-3α/16-ОН-dP2-3β (< 2,0) с чувствительностью и специфичностью более 95% указывают на ЗП образования (табл. 2).
Хроматографические методы исследований у пациентов со случайно выявленными опухолями надпочечников позволяют диагностировать субклинические, мягкие формы патологии, идентифицировать различные нарушения стероидогенеза, в том числе неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников, представляющие особую сложность в диагностике. Полученные биомаркеры недостаточности 21-гидроксилазы, ранние признаки злокачественности опухоли имеют высокую чувствительность и специфичность при оценке характера новообразования надпочечника. Исследование метаболомики стероидов позволяет провести дифференциальную диагностику ИН надпочечников, что важно для выбора тактики ведения таких пациентов, а также вносит свой вклад в изучение нарушений метаболизма стероидов и процессов туморогенеза.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНЦИДЕНТАЛОМ
Целесообразность хирургического лечения ИН надпочечников должна определяться вероятностью злокачественного новообразования, наличием и степенью избытка гормонов, возрастом, общим состоянием здоровья и предпочтениями пациента. Хирургическое вмешательство обычно не показано больным с бессимптомным, нефункционирующим односторонним образованием надпочечников и очевидными доброкачественными признаками при визуализационных исследованиях.
Рекомендуется обсуждение тактики ведения пациента с ИН на заседании МДК, если есть хотя бы один из следующих критериев: изображения опухоли на МСКТ не соответствуют доброкачественному поражению, имеются признаки избытка гормонов, рассматривается возможность операции на надпочечниках, зафиксирован значительный рост опухоли за время наблюдения. Основу МДК должны составлять эндокринолог, хирург и рентгенолог, каждый из которых обладает опытом лечения опухолей надпочечников.
В качестве стандарта лечения односторонних опухолей с клинически значимым избытком гормонов целесообразно проведение адреналэктомии. При определении показаний к хирургическому вмешательству у больных с умеренной АСК предлагается индивидуальный подход: при этом учитываются характер течения сопутствующих заболеваний, возраст, риск операции и анестезии и желание пациента.
Пациентам с бессимптомным, нефункционирующим односторонним образованием и очевидными доброкачественными признаками при визуализационных исследованиях хирургическое вмешательство не показано независимо от размера ИН. Однако после тщательного обсуждения МДК может быть рассмотрен индивидуальный подход к лечению пациента, в том числе с выполнением хирургического вмешательства для устранения симптомов воздействия опухоли на окружающие ткани (например, большой миелолипомы с прогрессивно увеличивающимся размером).
При наличии показаний к оперативному вмешательству у пациента с доброкачественным образованием, вызывающим избыточную продукцию гормонов (включая умеренную АСК), рационально использовать минимально инвазивный подход. Доброкачественные образования, вызывающие умеренную АСК, обычно имеют размеры < 6 см и могут быть безопасно удалены с помощью малоинвазивного хирургического вмешательства. Открытая адреналэктомия должна выполняться опытным хирургом при односторонних опухолях с подозрением на злокачественное новообразование и признаками местной инвазии. К пациентам, которые не подпадают ни под одну из упомянутых категорий, требуется индивидуальный хирургический подход с обсуждением возможного вмешательства на заседании МДК.
Всем пациентам с умеренной АСК (аналогично больным с синдромом Иценко – Кушинга) рекомендовано периоперационное лечение ГКС в хирургических стрессовых дозах. При этом лица, перенесшие операцию, должны наблюдаться у эндокринолога до тех пор, пока не будет задокументировано восстановление функции гипофизарно-надпочечниковой системы. Наличие умеренной АСК может привести к надпочечниковой недостаточности после удаления источника гиперсекреции кортизола в надпочечниках; вероятность этого тем выше, чем выше уровень кортизола после дексаметазонового теста и чем ниже содержание АКТГ в плазме (или дегидроэпиандростерона сульфата). После операции дозы ГКС корректируются индивидуально врачом, имеющим опыт работы с этой категорией пациентов.
ДВУСТОРОННИЕ ИНЦИДЕНТАЛОМЫ
У пациентов с двусторонними или множественными поражениями надпочечников нужно оценивать каждое поражение индивидуально при первоначальном обнаружении в соответствии с тем же протоколом визуализации, что и при односторонних образованиях, чтобы установить, является ли каждый узел доброкачественным или злокачественным. Клиническое и гормональное обследование выполняется аналогично алгоритму у пациентов с односторонним поражением. При этом дополнительно предлагается измерение уровня 17-ОН-прогестерона (больным без АСК) с целью исключения врожденной гиперплазии надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы.
При выявлении двусторонних метастазов, лимфомы, инфильтративных воспалительных заболеваний и кровоизлияний необходимо обследование для исключения надпочечниковой недостаточности.
ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ ИНЦИДЕНТАЛОМ У МОЛОДЫХ ЛЮДЕЙ, БЕРЕМЕННЫХ И ЛИЦ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМ АНАМНЕЗОМ
У лиц в возрасте до 40 лет и беременных женщин более высока вероятность образования злокачественных и гормон-продуцирующих опухолей, поэтому в данной группе требуется срочная оценка ЗП ИН и клинически значимого избытка гормонов. Как метод выбора при визуализации надпочечников у детей, подростков и беременных женщин предлагается использовать МРТ, а не МСКТ. Учитывая недостаточную диагностическую точность МРТ для определения ЗП, исследование СПМ методом газовой хроматографии / масс-спектрометрии у таких пациентов представляется весьма перспективным.
Пациентам с онкологическим анамнезом, у которых ИН может быть метастазом первичной опухоли, можно провести пункционную биопсию объемного образования, если подтверждение метастатической природы ИН повлечет за собой изменение схемы противоопухолевого лечения. Обязательное условие для этого исследования – исключение гормональной активности ИН, в первую очередь феохромоцитомы.
ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Что касается динамического наблюдения, то пациентам с ИН с явными доброкачественными признаками при первичной оценке дальнейшее наблюдение (визуализация) не требуется.
Больным с неопределенной интраскопической картиной ИН, которые не подверглись хирургическому лечению после первичного обследования, рекомендуется выполнить неконтрастную МСКТ или МРТ через 6–12 мес., чтобы исключить значительный рост. Если в течение этого периода опухоль увеличивается в максимальном диаметре более чем на 20% (в дополнение к увеличению максимального диаметра по крайней мере на 5 мм), следует обсудить вариант хирургического лечения. Если же увеличение очага поражения ниже этого порога, то через 6–12 мес. можно рассмотреть вопрос о повторной визуализации.
Нет необходимости в повторном гормональном обследовании у пациентов, если результаты первого обследования (при первичном скрининге) находятся в пределах референтного диапазона; к числу исключений относятся случаи появления новых клинических признаков эндокринной активности или утяжеления сопутствующих кортизол-ассоциированных заболеваний – артериальной гипертензии, сахарного диабета, остеопороза.
Для пациентов с умеренной АСК, которым не делалась адреналэктомия, рекомендуется ежегодная оценка кортизол-ассоциированных заболеваний.
Мониторинг сопутствующих заболеваний, потенциально связанных с кортизолом, могут осуществлять врачи первичного звена медицинской помощи. При ухудшении течения кортизол-ассоциированных состояний следует направить пациента к эндокринологу для повторной оценки клинических, лабораторно-инструментальных показателей и определения дальнейшей тактики ведения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, ИН – это разнородная и достаточно широко распространенная группа заболеваний. При обследовании соответствующих больных должны быть решены основные вопросы: является ли образование гормонально-активным и велика ли вероятность его злокачественной природы. Для этого используются как традиционные лабораторные и инструментальные исследования (иммуноферментный и иммунохемилюминесцентный анализ гормонов в биологических жидкостях, МСКТ, МРТ, ультразвуковое исследование и др.), так и инновационные высокотехнологичные методы: ПЭТ-КТ и газовая хроматография / масс-спектрометрия. На основании применения этих методов собирается информация, определяющая дальнейшую тактику ведения больных. Важным является тот факт, что решение о хирургическом лечении пациента с ИН должен принимать консилиум специалистов (МДК). Необходимость такого подхода подчеркнута в обоих изданиях европейских клинических рекомендаций [3, 18].
