ВВЕДЕНИЕ
Цирроз печени (ЦП) – диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию большинства хронических диффузных заболеваний печени. Естественное течение ЦП характеризуется бессимптомной компенсированной фазой, за которой следует фаза декомпенсации с развитием явных клинических признаков, к числу которых относят печеночную энцефалопатию (ПЭ) [1].
ПЭ – комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих в результате печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови [1]. Несмотря на то что патофизиология ПЭ до конца не изучена, данные недавних исследований показывают, что гипераммониемия остается центральным звеном в патогенезе ПЭ. Однако известно, что к этому также причастны системное нейровоспаление, окислительный стресс и клеточное старение. Кроме того, нарушаются проницаемость гематоэнцефалического барьера, состав спинномозговой жидкости, энергетический метаболизм головного мозга, нейротрансмиссия и межклеточные коммуникации, что приводит к неврологическим расстройствам [2, 3].
Клиническая картина ПЭ может быть разнообразной и включать множество признаков и симптомов, от невыраженных когнитивных изменений до глубоких нарушений сознания. Важно отметить, что пациенты с ЦП без клинических проявлений могут иметь изменения при выполнении психометрических тестов и электроэнцефалографии. Соответствующие наблюдения привели к появлению концепции минимальной ПЭ (МПЭ) [3]. Распространенность МПЭ у пациентов с ЦП варьирует от 20 до 80%. Такой разброс может быть обусловлен разнообразием методов ее определения [1]. Для оценки тяжести ПЭ используются критерии West – Haven [4].
МПЭ, в отличие от явной ПЭ, не может быть диагностирована клинически, но при этом она также отрицательно влияет на качество жизни пациента, социальные и семейные отношения, работоспособность, навыки вождения автомобиля и является фактором риска развития явной ПЭ [4, 5]. Существуют определенные трудности диагностики данного состояния. На сегодняшний день с этой целью используются различные психометрические тесты «бумага и карандаш» и компьютеризованные тесты. Также у большинства пациентов с ПЭ (более 90%) в крови значительно повышен уровень аммония. В то же время нормальная концентрация аммония не должна быть основанием для исключения диагноза ПЭ [6]. Тем не менее ни одна из принятых в настоящий момент методик не является специфичной и универсальной для оценки патологического процесса в целом [4]. В связи с этим актуально оценить диагностическую ценность различных тестов.
Цель исследования – определить диагностическую ценность тестов для выявления ПЭ у пациентов с ЦП.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 86 пациентов с ЦП, госпитализированных в отделение гастроэнтерологии ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» минздрава Республики Татарстан, г. Казань. Средний возраст пациентов составил 52 [43; 62] года. Распределение по полу выявило преобладание женщин – 56 (65%) против 30 (35%) мужчин.
Распределение ЦП по этиологии было следующим: аутоиммунный гепатит – 22, алкогольная болезнь печени – 21, неалкогольная жировая болезнь печени – 15, синдром перекреста – аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом – 9, хронический вирусный гепатит С – 6, хронический вирусный гепатит В – 3, первичный билиарный цирроз – 4, неясной этиологии – 6 пациентов.
Больные предъявляли жалобы на желтушность кожных покровов и склер, тяжесть в правом подреберье, кожный зуд, нарушение сна, увеличение живота в объеме, изменение цвета мочи и кала, снижение веса, отеки нижних конечностей, спутанность сознания, общую слабость.
Данные о тяжести ЦП у участников в соответствии с классификацией Чайлд – Пью: класс А – 22 (26%), класс В – 35 (40%), класс С – 29 (34%) человек. Средний балл MELD составил 14 [9; 20]. Для оценки когнитивного статуса применялись психометрические тесты «бумага и карандаш»: тест связи чисел (ТСЧ) выполнялся у 84, Монреальская шкала когнитивной оценки (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) – у 26, краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) – у 28 пациентов.
В ходе ТСЧ пациент соединяет линией цифры от 1 до 25, напечатанные вразброс на листе бумаги. Вначале проводится тренировочный тест, затем контрольный. Результаты теста оцениваются по времени, затраченному пациентом на его выполнение, включая время, необходимое для исправления ошибок. Нормой считается завершение ТСЧ менее чем за 40 сек. Результат 41–60 сек. интерпретируется как 0–1-я стадия ПЭ, 61–90 сек. – как 1–2-я стадия, 91–120 сек. – как 2-я стадия, свыше 120 сек. – как 2–3-я стадия ПЭ [6].
MoCA была создана как альтернатива MMSE и считается более чувствительным инструментом для диагностики умеренных когнитивных нарушений. Тест оценивает несколько когнитивных доменов: исполнительные, зрительно-конструктивные навыки, называние, память, внимание, речь, абстракцию, отсроченную память и ориентацию. Нормой считается результат 26–30 баллов. Менее 26 баллов указывают на когнитивные нарушения.
Для оценки когнитивных функций наиболее часто применяется шкала MMSE (29–30 баллов – норма; 28 баллов – легкие когнитивные нарушения; 25–27 баллов – умеренные когнитивные нарушения; 20–24 балла – легкая деменция; 10–19 баллов – умеренная деменция; менее 10 баллов – тяжелая деменция) [7].
Уровень аммония капиллярной крови измерялся с помощью портативного экспресс-анализатора количественного определения NH₄ PocketChem BAPA-4140. Метод определения – фотометрический, основанный на микродиффузии. Время определения концентрации аммиака – около 200 сек. Для оценки его уровня забирается капиллярная кровь из пальца, используются только свежие ее образцы. Нормальным считается уровень аммония до 60 мкмоль/л, легкая степень гипераммониемии регистрируется при его концентрации до 100 мкмоль/л, средняя – до 200 мкмоль/л, тяжелая – более 200 мкмоль/л [8]. Забор капиллярной крови у пациентов осуществлялся строго натощак в утренние часы у постели больного.
Статистическая обработка данных
Характер распределения полученных данных оценивался при помощи графического метода с использованием критерия Колмогорова – Смирнова. При статистической обработке данных применялись методы описательной статистики; описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено как M ± SD (M – среднее арифметическое, SD – среднеквадратическое отклонение), признаков с распределением, отличным от нормального, – в виде Me [Q1; Q3] (Me – медиана, Q1 и Q3 – соответственно 1-й и 3-й квартили).
Количественные показатели сравнивались с использованием критерия Манна – Уитни, при количестве категорий группирующей переменной более 2 применялся непараметрический дисперсионный анализ Краскела – Уоллиса, апостериорные попарные сравнения проводились с помощью критерия Манна – Уитни.
Был выполнен корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Относительным стандартом для выявления ПЭ служили критерии West – Haven. Чувствительность (Sn) и специфичность (Sp) вычислялись по формулам:
Sn = a/(a + c); Sp = d/(b + d),
где a – истинно положительные результаты; b – ложноположительные результаты; c – ложноотрицательные результаты; d – истинно отрицательные результаты.
Также рассчитывалась прогностическая ценность положительного результата (positive predictive value, PPV).
Результаты исследования были обработаны посредством статистических программных пакетов STATISTICA 12 (StatSoft Inc., США).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Согласно критериям West – Haven, 78 (90%) пациентов имели ПЭ (рис. 1). Среди них минимальная ПЭ была диагностирована у 22 (26%), 1-я стадия – у 42 (50%), 2-я стадия – у 14 (14%) человек.
ТСЧ проводился у 84 (98%) участников. По результатам исследования, у 73 (87%) человек время его выполнения было больше показателей, соответствующих норме. Среднее время выполнения ТСЧ равнялось 68 [49; 110,5] сек. При сравнении групп с различными классами по Чайлд – Пью время прохождения ТСЧ оказалось различным: у пациентов с классом А оно было меньше (60,5 [42; 74] сек.), чем у пациентов с классом В (70 [55; 116] сек., p > 0,05) и классом С (94 [65,5; 117] сек., p < 0,05; рис. 2). Также прослеживалась связь результатов ТСЧ с выраженностью ПЭ: при МПЭ время его выполнения было меньше (61 [49; 75] сек.), чем при 1-й стадии ПЭ (71 [56; 116] сек., p > 0,05) и 2-й стадии ПЭ (104 [85; 120] сек., p < 0,05; рис. 3). Также показатель ТСЧ повышался с увеличением значения MELD (r = 0,24; p < 0,05; рис. 4) и возраста пациентов (r = 0,3; p < 0,05).
С целью оценки диагностической ценности ТСЧ для выявления ПЭ была построена таблица 2 × 2 с подсчетом истинно положительных (n = 71), истинно отрицательных (n = 3), ложноположительных (n = 2), ложноотрицательных (n = 5) результатов. Положительный результат – выполнение теста более 40 сек. Чувствительность ТСЧ для выявления ПЭ составила 93,4%, специфичность – 75%, PPV – 97,3% (табл.).
Тест МоСА был проведен 26 пациентам, у 14 (54%) количество баллов оказалось ниже нормы. Среднее значение MoCA составило 25 [20; 28] баллов. Результаты по тесту МоСА были хуже в группе пациентов с ПЭ (рис. 5): без ПЭ – 28 [27; 28,5], МПЭ – 23,5 [18,5; 27], 1-я стадия ПЭ – 24,5 [20,5; 27] (p < 0,05 при сравнении с группой без ПЭ), 2-я стадия ПЭ была у одного пациента с результатом 17 баллов.
При оценке диагностической ценности MoCA для выявления ПЭ положительным результатом считалось количество баллов по тесту менее 26. Чувствительность MoCA составила 63,6%, специфичность – 100%, PPV – 100%.
Тест MMSE использовался у 28 пациентов, у 20 (71%) из них результат оказался ниже нормального значения. Среднее значение MMSE было равно 26,5 [24; 29] баллам. Результаты по тесту MMSE (рис. 6) у пациентов без ПЭ (30 [29; 30]) были значимо выше, чем в группе пациентов с МПЭ (25,5 [23; 27,5], p < 0,05) и 1-й стадией ПЭ (26 [24; 29], p < 0,05). Значения теста MMSE коррелировали с результатами теста МоСА (r = 0,65; p < 0,05; рис. 7).
С целью оценки диагностической ценности MMSE для выявления ПЭ положительным результатом считалось количество баллов по тесту < 29. Чувствительность составила 79,2%, специфичность – 75%, PPV – 95%.
У 41 (91%) участника уровень аммония был повышен, у 4 находился в пределах нормы. Среднее значение показателя составило 97 [66; 177] мкмоль/л. Статистически значимых различий уровня аммония крови в зависимости от тяжести ЦП, выраженности ПЭ выявлено не было.
При определении диагностической ценности уровня аммония крови для выявления ПЭ положительным результатом считалось его значение более 60 мкмоль/л. Чувствительность оценки уровня аммония крови для выявления ПЭ была 90,24%, PPV – 90,24%.
ОБСУЖДЕНИЕ
ПЭ – наиболее частое и серьезное осложнение ЦП. Наличие явной ПЭ, равно как и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или асцит, выступает индикатором стадии декомпенсации заболевания. Распространенность явной ПЭ на момент постановки диагноза ЦП в целом составляет 10–14%, среди пациентов с декомпенсированным ЦП она достигает 16–21%. Частота встречаемости МПЭ варьирует от 20 до 80%. Такой разброс может быть связан с разнообразием методов ее определения [1].
В нашем исследовании у госпитализированных пациентов с ЦП 78 (90%) человек имели ПЭ по критериям West – Haven. В этой когорте МПЭ встречалась у 26%, 1-я стадия ПЭ – у 50%, 2-я стадия – у 14% больных, что согласуется с литературными данными.
Самым известным и широко распространенным психометрическим тестом оценки ПЭ в клинической практике служит ТСЧ. В нашем исследовании у 87% пациентов время его выполнения было выше нормы, при этом оно увеличивалось как в зависимости от тяжести ЦП по Чайлд – Пью, так и выраженности ПЭ по критериям West – Haven. Также время прохождения ТСЧ повышалось с увеличением значения MELD (r = 0,24; p < 0,05) и возраста пациентов (r = 0,3; p < 0,05). Расчет диагностической ценности ТСЧ для выявления ПЭ показал его высокую чувствительность (93,4%), специфичность (75%), PPV (97,3%). По литературным данным, диагностическая ценность ТСЧ в этом плане ниже – его чувствительность для выявления ПЭ составила 77% [9].
MoCA была создана как альтернатива MMSE и применяется для скрининга когнитивных нарушений у пожилых пациентов. Несмотря на довольно сложную структуру, баллы по отдельным категориям не всегда отражают состояние конкретных когнитивных доменов, поэтому во внимание принимается только итоговый балл [7]. В нашем исследовании результаты теста МоСА у 54% пациентов были ниже нормальных значений. Итоговые показатели теста были статистически значимо ниже в группе пациентов с ПЭ, чем без нее. Диагностическая ценность МоСА: чувствительность – 63,6%, специфичность – 100%, PPV – 100%. По данным Szymkowicz S.M. et al., этот тест предлагается использовать у пациентов с ЦП, включенных в лист ожидания трансплантации печени, вместе с другими нейропсихологическими тестами. В указанной работе чувствительность МоСА для выявления ПЭ равнялась 72%, специфичность – 77% [10].
Опросник MMSE – наиболее часто используемая шкала для оценки когнитивных расстройств. В нашем исследовании 71% пациентов имели результат по MMSE ниже нормы. Баллы MMSE у пациентов без ПЭ были значимо выше, чем в группе пациентов с МПЭ (p < 0,05) и 1-й стадией ПЭ (p < 0,05). MMSE коррелировали с баллами по тесту МоСА (r = 0,65; p < 0,05). Для MMSE чувствительность этого опросника в диагностике явной ПЭ составила 79,2%, специфичность – 75%, PPV – 95%. В исследовании Koziarska D. et al. аналогичные показатели равнялись 63 и 52% [11]. Тест MMSE выявляет нейропсихические изменения, которые характерны и для ПЭ, однако на его результат могут влиять возраст пациента, наличие нарушений зрения и мышечной слабости, поэтому он не рекомендован для применения у пациентов с ЦП [7, 12].
Гипераммониемия считается ключевым звеном в патогенезе ПЭ, поэтому определение уровня аммония крови широко применяется у пациентов с ЦП для диагностики этого состояния. В настоящем исследовании у 91% пациентов с ЦП данный показатель был повышен, среднее его значение составило 97 [66; 177] мкмоль/л. Статистически значимых различий уровня аммония крови в зависимости от тяжести ЦП, выраженности ПЭ обнаружено не было. При этом нами выявлена высокая чувствительность метода оценки уровня аммония крови для определения ПЭ (90,24%) и высокая PPV (90,24%). Однако степень корреляции между уровнем аммония и степенью ПЭ продолжает оставаться спорной. Так, Gundling F. et al. в проспективном исследовании продемонстрировали, что уровень аммония крови не позволяет достоверно выявить ПЭ и не может быть рекомендован в качестве единственного метода диагностики ПЭ [13]. К тому же важно отметить, что существует ряд нецирротических причин гипераммониемий – гиповолемия, кровотечения из различных отделов желудочно-кишечного тракта, сердечная недостаточность, легочное сердце, шунтирующие операции, некоторые эндокринные нарушения (декомпенсированный сахарный диабет, тяжелый тиреотоксикоз) и т. д. [14]. По данным литературы, у пациентов с ЦП уровень аммиака 79,5 мкмоль/л служил прогностическим фактором 28-дневной летальности с чувствительностью и специфичностью 68,1 и 67,4% соответственно. Содержание аммиака ≥ 79,5 мкмоль/л ассоциировалось с большей частотой органной недостаточности: печеночной (p = 0,004), системы коагуляции (p < 0,001), почечной (p = 0,004), дыхательной (p < 0,001) [15].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на достаточно большое количество тестов для диагностики ПЭ, полученные с их помощью результаты зачастую плохо коррелируют между собой. Это связано с тем, что патофизиология ПЭ включает множество механизмов, при которых задействованы различные нейропсихологические нарушения.
По результатам нашего исследования, ТСЧ отличался высокой чувствительностью и PPV для выявления ПЭ. Тест MoCA имел максимальную специфичность и PPV и низкую чувствительность. MMSE уступал по чувствительности и специфичности другим тестам. Кроме того, отмечены высокие чувствительность и PPV определения уровня аммония крови для верификации ПЭ.
Таким образом, до сих пор не существует оптимальной методики диагностики МПЭ. Ни один из используемых методов, имеющихся в арсенале терапевта, не может охватить все аспекты когнитивных нарушений, что доказывает необходимость применения нескольких методик.
Добавим, что практическая значимость данных тестов крайне высока: выявление МПЭ при отсутствии клинических проявлений позволяет своевременно начать лечение ПЭ.
