Ревматология, задачей которой является изучение фундаментальных и клинических проблем ревматических заболеваний (РЗ), представляет собой одно из важнейших направлений медицинской науки [1]. В Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) РЗ, в основе которых лежит системное хроническое воспаление, входят в XIII класс «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани». Анализ значимости основных групп хронических состояний (сердечно-сосудистые, аллергические, неврологические, гематологические заболевания, хронические заболевания легких, сахарный диабет, онкологические заболевания и др.) показывает, что именно РЗ вносят наибольший вклад в снижение работоспособности, ухудшение общего состояния здоровья пациентов и число обращений к врачам первичного звена [2, 3].
РЗ обоснованно рассматриваются медицинским сообществом как факторы риска развития тяжелых сопутствующих хронических состояний, следствием которых нередко являются смертельные катастрофы (инфаркт миокарда, инсульт, тромбозы крупных сосудов, острая и хроническая почечная недостаточность и др.) [4–7]. Во всем мире расходы на здравоохранение, связанные с РЗ, продолжают расти, несмотря на разработку современной научнообоснованной стратегии лечения основных РЗ, в том числе с использованием высокотехнологичных методов [8].
РЗ встречаются у людей всех возрастов, начиная с детского, но имеют четкую тенденцию к значительному и универсальному накоплению по мере увеличения возраста пациентов. В Российской Федерации ежегодно впервые диагностируется до 700 тыс. новых случаев воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и системных заболеваний соединительной ткани [9]. По данным крупного эпидемиологического исследования (более 76 тыс. человек в 18 регионах Российской Федерации), проведенного под руководством ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», выявлено существенное занижение (в 2,5–5 раз) статистических показателей распространенности РЗ среди взрослого населения, регистрируемых на основании обращаемости пациентов в медицинские организации [10]. Кроме того, анализ заболеваемости в федеральных округах выявил, что имеется ряд территорий, в которых уровень заболеваемости РЗ значительно отличается от среднероссийских показателей. Это не в последнюю очередь связано с низкой обращаемостью пациентов за медицинской помощью, во многом обусловленной значительной отдаленностью территорий от специализированных центров, а также недостаточным уровнем подготовки врачей первичного звена по проблемам ревматологии, что неизбежно приводит к серьезным дефектам диагностики и регистрации РЗ [11].
Ревматология – одна из наиболее бурно развивающихся медицинских специальностей, которая эффективно адаптирует все современные достижения науки и вносит значимый вклад в прогресс мировой фундаментальной и клинической медицины. Такие аутоиммунные ревматические заболевания, как ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ), – не только одни из наиболее тяжелых хронических болезней человека, но и «модели» для изучения фундаментальных механизмов патогенеза и подходов к фармакотерапии других распространенных неинфекционных нозологий. Формирование концепции аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний имеет фундаментальное значение для разработки научно обоснованных подходов к профилактике, ранней диагностике и лечению широкого спектра распространенных потенциально смертельных болезней. Она положена в основу современной классификации иммуновоспалительных заболеваний человека.
Системные аутоиммунные РЗ (АРЗ) – гетерогенная группа классических иммуновоспалительных болезней, включающая РА, СКВ, системную склеродермию (ССД), болезнь Шегрена (БШ), идиопатические воспалительные миопатии (полимиозит/дерматомиозит), антифосфолипидный синдром и системные васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА).
По современным представлениям, в основе патогенеза АРЗ лежит сложное сочетание генетически детерминированных (система HLA, полиморфизм генов цитокинов и др.) и приобретенных (включая эпигенетические) дефектов, «дисбаланс» иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные факторы внешней среды (инфекции, нарушение микробиоты кишечника, курение, пародонтит, ожирение, гиповитаминоз D и др.) [12–14]. Особое внимание привлечено к основным «провоспалительным» цитокинам – фактору некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкину 6 (ИЛ6), ИЛ1, ИЛ12, ИЛ23, ИЛ17 и др., относительное преобладание синтеза которых над «антивоспалительными» цитокинами (ИЛ4, ИЛ10, трансформирующий фактор роста β и др.) ассоциируется с развитием разнообразных локальных (поражение суставов) и системных (поражение почек, сердца, сосудов и др.) клинических проявлений, характерных для этих заболеваний. Фундаментальное значение в нарушении иммунной толерантности к собственным белкам при АРЗ играют дефекты Т-регуляторных клеток. Это определило внимание к этим цитокинам как к перспективным терапевтическим «мишеням» для лечения АРЗ.
Так, в последние годы специально разработано более 10 инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), ингибирующих активность перечисленных выше цитокинов и патологическую активацию Т- и В-клеток. Их биоэквивалентные формы с успехом применяются в клинической практике для лечения АРЗ во всем мире, в том числе в России. К ГИБП относят класс препаратов, получивших название ингибиторов ФНО-α (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгол); ингибитор рецепторов ИЛ6 тоцилизумаб; анти-В-клеточные препараты ритуксимаб и белимумаб; блокатор активации Т-лимфоцитов абатацепт и др. Наряду с ГИБП разрабатываются группы химически синтезированных пероральных противовоспалительных лекарственных препаратов нового поколения (так называемые малые молекулы – small molecules), модулирующих внутриклеточную сигнализацию в иммунокомпетентных клетках (в первую очередь ингибиторы JAK- и SYK-киназы).
Современная концепция ведения пациентов с РА представлена в Международной программе Treat to target (T2T) – «Лечение до достижения цели», в реализации которой активное участие принимают российские ревматологи. Следует напомнить, что в рамках этой стратегии именно метотрексат следует рассматривать как основной препарат первой линии лечения активного РА, что было подтверждено и в исследовании РЕМАРКА (Российское ИсслЕдование МетотрексАта и биологических препаратов при Раннем аКтивном Артрите), результаты которого свидетельствуют о том, что раннее, контролируемое, с эскалацией дозы лечение подкожной формой метотрексата (Методжект) в виде монотерапии или в комбинации с ГИБП позволяет добиться ремиссии более чем у половины пациентов и снизить стоимость терапии [15].
Все это в совокупности послужило основанием для разработки рекомендаций Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» по лечению РЗ [16]. Основой этих рекомендаций также является стратегия «лечение до достижения цели», которая была разработана экспертами с учетом результатов научных исследований последних десятилетий. Фундаментальным положением данной стратегии является постулат о необходимости согласованного решения врача и пациента при определении тактики лечения, которое должно обеспечивать максимально возможное качество жизни больного, а целью лечения РА должна быть ремиссия или низкая активность заболевания. Однако при выборе цели терапии следует принимать во внимание наличие коморбидных заболеваний и другие индивидуальные особенности пациента, включая степень риска, связанного с назначением тех или иных медикаментов. При этом для определения уровня активности болезни необходимо использовать один из количественных методов оценки.
Стратегия «лечение до достижения цели» предусматривает, что до тех пор, пока не достигнут необходимый результат (ремиссия или низкая воспалительная активность), следует ежемесячно оценивать уровень активности заболевания с помощью одного из суммарных индексов. Проводимую терапию с учетом этих результатов необходимо корректировать не реже чем 1 раз в 3 мес. Если же у больного стойко сохраняется низкая активность или ремиссия, то статус можно оценивать реже – примерно 1 раз в 6 мес. Помимо активности РА, при выборе тактики лечения следует принимать во внимание имеющиеся у больного структурные изменения суставов, функциональные нарушения и коморбидные заболевания. Достигнутая цель лечения должна поддерживаться в дальнейшем постоянно.
Опираясь на эти принципы, эксперты разработали алгоритм лечения РА, согласно которому сразу после установления диагноза (на основании критериев ACR/EULAR 2010 г.) каждому пациенту необходимо назначить один из синтетических базисных противовоспалительных препаратов (сБПВП). Назначенная терапия должна обеспечивать ремиссию или низкую активность РА, при этом эффективность лечения оценивается каждые 1–3 мес. Коррекция терапии проводится в том случае, если при использовании максимальной дозы сБПВП через 3 мес не наблюдается улучшение (снижение активности с высокой до умеренной) и через 6 мес не достигнута цель (ремиссия или низкая активность РА).
Поскольку большинство АРЗ характеризуются быстрым прогрессированием, именно активная противовоспалительная терапия в дебюте болезни увеличивает вероятность достижения ремиссии и снижает риск развития необратимого повреждения внутренних органов и коморбидной патологии (так называемое окно возможностей). Однако ранняя диагностика АРЗ с использованием только клинических и инструментальных методов нередко затруднена. Исследование молекулярных и клеточных биомаркеров позволяет существенно улучшить раннюю диагностику АРЗ, оценку активности патологического процесса, прогноз заболевания, а также предсказать эффективность проводимого лечения, что особенно важно в случае фармакотерапии с применением ГИБП.
Универсальным признаком всех АРЗ является гиперпродукция органонеспецифических аутоантител. К основным серологическим маркерам АРЗ относятся антинуклеарные антитела, ревматоидные факторы, антитела к цитруллинированным белкам, включающие антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину и другим цитруллинированным белкам, антифосфолипидные антитела и АНЦА. Положительные результаты определения этих аутоантител входят в число диагностических и классификационных критериев АРЗ, применяются для оценки активности, прогноза и идентификации отдельных клинико-лабораторных субтипов АРЗ, служат предикторами развития АРЗ на бессимптомной стадии болезни (предболезнь).
Одним из важнейших аспектов ведения больных РЗ является коррекция нарушений, обусловленных коморбидной патологией. При этом особый интерес могут представлять кардиоваскулярные заболевания, инфекции и депрессивные расстройства. Известно, что РА – заболевание с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Основными причинами высокой смертности от ССО при РА являются ускоренное прогрессирование атеросклероза и развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН). Риск ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда при РА повышен в 2 раза, инсульта – в 1,9 раза, ХСН – в 1,8 раза по сравнению с общей популяцией, причем его существенное увеличение отмечено на самой ранней стадии заболевания. Результаты, полученные в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», подтверждают эти данные: у 40,3% пациентов с РА кардиальная патология была основной причиной летальности. Наиболее часто ССО развиваются у больных РА с низким или умеренным кардиоваскулярным риском, согласно существующим стандартным методам его определения, но с высокой клинико-иммунологической активностью болезни [19].
Учитывая ключевую роль хронического воспаления и аутоиммунных нарушений в развитии атеросклероза и связанных с ним ССО при РА, важное место в их профилактике занимает проведение эффективной противовоспалительной терапии, которая позволяет не только модифицировать течение болезни, но и снизить риск кардиоваскулярных катастроф. Следует особо подчеркнуть, что данные, полученные в отношении кардиоваскулярных эффектов противовоспалительных препаратов, использующихся для лечения РА, могут иметь существенное значение для разработки новой стратегии профилактики и лечения атеросклеротического поражения сосудов.
Инфекционные заболевания по-прежнему остаются серьезной социальной и медицинской проблемой. В ревматологии значимость коморбидных инфекций (КИ) за последнее время существенно увеличилась, особенно в связи с внедрением в клиническую практику ГИБП. По данным российского многоцентрового исследования, частота КИ у стационарного контингента больных РЗ составила 9,7%. При этом частота вторичных инфекций была максимальной у стационарных больных РА и СКВ – 38,1 и 19,7% соответственно [20]. КИ у больных РА развиваются в 1,5–2 раза чаще, чем в популяции, и являются второй по частоте (после активности болезни) причиной смерти пациентов.
При СКВ частота КИ составляет от 27 до 50%. При этом в качестве причин летальности инфекции занимают вторую позицию, уступая лишь активности болезни, а в некоторых работах опережая ее, и, по данным мультивариантного анализа, относятся к основным предикторам летального исхода. В рамках многоцентрового исследования EUSTAR инфекции были причиной смерти 13% больных ССД [21]. О важности рассматриваемого вопроса также свидетельствует факт, что в 20–24% случаев развитие катастрофического антифосфолипидного синдрома было связано с предшествующей инфекцией.
Несмотря на достаточное количество антиинфекционных препаратов, решить только с их помощью все проблемы, связанные с инфекциями в ревматологии и других областях медицины, невозможно. Реальным выходом из этой ситуации представляется создание, совершенствование и внедрение в клиническую практику различных вакцин. Однако, несмотря на имеющиеся рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) [22], Американской коллегии ревматологов (ACR) [23], Американского общества инфекционных болезней (IDSA) [24], а также других международных и национальных медицинских ассоциаций, многие практикующие врачи безосновательно продолжают рассматривать аутоиммунные заболевания как противопоказание для вакцинации. Следует отметить, что на современном этапе проблема вакцинации в ревматологии по-прежнему сохраняет свою актуальность и включает много вопросов, ответы на которые еще предстоит найти. В целях отработки более четких показаний для вакцинации, определения временных интервалов для ревакцинации, оценки ее эффективности и безопасности, а также изучения влияния на результаты иммунизации различных антиревматических препаратов необходимы дальнейшие многоцентровые крупномасштабные исследования, в том числе обязательно в российской популяции пациентов с РЗ.
Еще одной актуальной проблемой у больных РЗ являются тревожно-депрессивные расстройства, частота которых, по данным разных авторов, составляет от 20 до 83%, в том числе при РА 30–75%, СКВ 50–83%, ССД 36–65%, БШ 20–50% [25]. Результаты многолетней научно-практической программы ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» и Московского НИИ психиатрии Минздрава России подтверждают высокую частоту тревожно-депрессивных расстройств при РА (93,6%), СКВ (74,5%) и БШ (96%). Несмотря на разработку эффективных методов лечения и реабилитации, последствия тяжелых дезадаптирующих заболеваний являются значимым психотравмирующим фактором, влияющим на психологическое состояние пациентов и провоцирующим психические расстройства, преимущественно депрессивные.
Следует отметить, что в 90-е гг. ХХ в. произошла смена доминирующей парадигмы патогенетической взаимосвязи депрессивных и аутоиммунных заболеваний: от преимущественно соматопсихических к двусторонним влияниям. На примере РА и СКВ была наиболее убедительно показана общность звеньев патогенеза РЗ и депрессии, основой которых являются хронические стрессовые механизмы. Многочисленные исследования подтверждают значимую роль хронического стресса умеренной выраженности в провокации дебюта и/ или обострений как РЗ, так и депрессии [26, 27].
Отмеченный за последние годы рост обращаемости к терапевтам по поводу РЗ более чем на 40%, а также дефицит врачей-ревматологов в амбулаторном звене подтверждает актуальность подготовки квалифицированных кадров данных специальностей. При этом научный и прикладной междисциплинарный потенциал РЗ (разработки по диагностике, лечению и реабилитации основных РЗ на ранних стадиях, создание и поддержка регистров основных РЗ, изучение проблемы коморбидности и др.) позволяет эффективно использовать накопленный опыт и в других специальностях и отраслях медицины [28–32].
Одним из основных стратегических направлений развития здравоохранения на современном этапе является организация доступной и качественной специализированной медицинской помощи населению на основе развития и внедрения маршрутизации пациентов с РЗ. Для создания эффективной трехуровневой системы оказания медицинской помощи больным РЗ планируется развивать не только специализированные виды медицинской помощи, в том числе программы реабилитации, но и первичную медико-санитарную помощь. Для реализации данной задачи необходимо внедрять в реальную клиническую практику разработанные Общероссийской общественной организацией «Ассоциация ревматологов России» (АРР) клинические рекомендации (протоколы лечения), обеспечивающие технологически ранжированную на уровни, и методологически распределенную на последовательные периоды стандартизованную схему лечения пациентов с РЗ [33, 34]. Их применение позволит на каждом из этапов обеспечить минимально необходимый объем медицинской или реабилитационной помощи и при этом исключить использование лечебных ресурсов избыточного или недостаточного уровня.
При дальнейшей государственной поддержке для совершенствования системы реабилитационной помощи пациентам с РЗ необходимо более широко внедрять в масштабах страны современные технологии медицинской реабилитации, разработанные и апробированные в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» [35].
С целью повышения качества и оптимизации затрат на оказание медицинской помощи больным РЗ необходимо продолжить внедрение Всероссийского национального регистра больных РЗ (далее – Регистр), который позволит выделить в каждом конкретном регионе с учетом специфики территориального округа статистически значимые группы пациентов с различными вариантами течения болезни. На основании статистической отчетности, предоставляемой из Регистра, главные ревматологи регионов смогут проводить объективный анализ практического применения стандартов медицинской помощи и клинических рекомендаций (протоколов лечения) на всех этапах оказания медицинской помощи больным РЗ, предоставляя эти данные в территориальные департаменты Минздрава России с целью принятия эффективных управленческих решений.
Кроме того, с целью детализации затрат по отдельным нозологическим формам возможна дифференциация пациентов не только по вариантам течения заболевания, но и по дополнительным классификационным критериям (так называемый портрет больного РЗ с сопутствующей патологией). Известно, что сопутствующие заболевания оказывают негативное влияние на здоровье пациентов, снижая функцию и производительность труда, качество их жизни. Развитие некоторых из них приводит к необходимости прекращения применения текущих методов лечения, в то время как в других случаях требуется существенная коррекция терапии. Поэтому в настоящее время назрела необходимость изучать РЗ как мультиморбидную болезнь, которая затрагивает все население со множеством приобретенных хронических состояний, помимо ревматических. Научный и прикладной междисциплинарный потенциал изучения мультиморбидности в ревматологии предполагает использовать не только опыт, накопленный клиницистами-ревматологами за последние десятилетия, но и имеющиеся достижения в других отраслях медицины: микробиологии, иммунологии, биохимии, генетике, социальной гигиене, реабилитологии, организации здравоохранения, социологии, демографии, статистики и др.
Еще одним приоритетным направлением развития ревматологии является обеспечение современного уровня профессиональной подготовки врачебных кадров на базе профессиональных стандартов и клинических рекомендаций с увеличением доли врачей, получающих непрерывное дополнительное профессиональное образование, в том числе с использованием информационных (дистанционных технологий) с целью повышения эффективности «целевой» подготовки специалистов-ревматологов и врачей первичного звена. Это позволит расширить и укрепить междисциплинарное взаимодействие ревматологов и врачей других специальностей по проблемам диагностики и лечения больных РЗ в реальной клинической практике.
