ВВЕДЕНИЕ
У разумных приверженцев доказательной медицины нередко возникают вопросы относительно эффективности и безопасности применения растительных препаратов. Тем не менее проведенные в последние годы полноценные и многочисленные клинические исследования по ряду препаратов во многом развеяли эти сомнения. В этом плане несомненный интерес представляет опыт немецких коллег, отраженный в опубликованном в 2020 г. обзоре Martin D. et al., который был посвящен анализу возможности и результативности использования фитопрепаратов при самой распространенной патологии – острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) [1]. Настоящая публикация подготовлена на основе этого обзора.
ОРВИ, поражающие верхние (риносинусит, тонзиллофарингит) и нижние (бронхит, трахеобронхит) дыхательные пути, относятся к наиболее частым поводам для обращений к терапевтам, врачам общей практики и педиатрам, а также являются основной причиной выдачи больничных листов и заболеваемости в целом [2–5]. Многие пациенты ожидают, что врач назначит им антибиотики [6, 7]. Нередко так и происходит, несмотря на то что эти заболевания в подавляющем большинстве случаев вызываются вирусными возбудителями и при этом имеют самоограниченный характер, т.е. зачастую проходят и без лечения [8, 9]. В целом такая практика противоречит действующим рекомендациям [10–12], соответствуя им, по данным немецких авторов, лишь в 25% случаев [8, 9, 13, 14]. Нерациональное назначение антибиотиков не эффективно, накладно, вызывает побочные эффекты, а главное, способствует дальнейшему росту антибиотикорезистентности бактерий [15]. В связи с этим срочно необходима и крайне актуальна разработка эффективных стратегий для уменьшения назначения антибиотиков в амбулаторных условиях [16, 17].
Во многих странах для лечения острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей официально одобрены различные лекарственные средства растительного происхождения. Их эффективность и безопасность были продемонстрированы клинически в том числе и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований [18–22]. Альтернативное использование растительных лекарственных средств (фитопрепаратов) может способствовать снижению количества неоправданных назначений антибиотиков при ОРВИ. Однако для подтверждения этого необходимы дополнительные клинические доказательные данные, включая, несомненно, и доказательства, полученные в условиях рутинной клинической практики (Real World Evidence) [23].
С учетом этого представляют интерес данные немецких исследователей, собранные в ходе ретроспективного анализа базы данных IMS® Disease Analyzer, которая включает предоставленную врачами информацию о случаях заболеваний (демографические данные пациентов, диагнозы, назначенные препараты, а также количество дней временной нетрудоспособности и случаи госпитализаций). Главная цель исследования состояла в систематическом изучении взаимосвязи между назначением наиболее часто используемых в лечении ОРВИ фитопрепаратов и использованием антибиотиков. Кроме того, поскольку частота назначения антибиотиков врачами нередко коррелирует с длительностью патологического процесса [24, 25], в исследовании было проанализировано влияние применения фитопрепаратов на продолжительность заболевания.
Исследования лечебных паттернов и связанных с ними исходов, проводимые в условиях реальной клинической практики, представляют для практикующих врачей дополнительный интерес: такие анализы лишены некоторой искусственности клинических исследований и являют собой срез данных, имеющих прямую связь с рутинной практикой каждого врача и здоровьем их пациентов. Использованная в этой работе база данных IMS® Disease Analyzer включает около 3% всех частных клиник Германии (порядка 3000 клиник); ее репрезентативность и достоверность были продемонстрированы ранее [26].
Данное исследование охватило всех амбулаторных пациентов, обратившихся за медицинской помощью к врачам общей практики, педиатрам и ЛОР-врачам, по поводу острой инфекции верхних и нижних дыхательных путей (табл. 1) в период с 1 января 2015 г. по 31 марта 2019 г. В него включались пациенты, уже наблюдавшиеся этими врачами в течение не менее 12 мес до даты обращения. Из исследования были исключены пациенты, которым на приеме или в течение 90 дней до обращения к врачу были назначены антибиотики, а также пациенты с любой бактериальной инфекцией, перенесенной в течение 90 дней до даты первичного обращения.
Конечные точки исследования включали:
1) хотя бы одно назначение антибиотика в течение болезни (дни 2–30 после даты обращения);
2) длительность периода временной нетрудоспособности;
3) случаи вновь зарегистрированных в ходе заболевания бактериальных инфекций.
В исследовании учитывалось применение наиболее распространенных (>5000 назначений) официнальных фитопрепаратов (табл. 2). Каждый пациент, которому назначался фитопрепарат, был сопоставлен в соотношении 1:1 со случайно выбранным пациентом без назначения фитопрепарата по следующим параметрам: возрасту, полу, году обращения, специализации лечащего врача и диагнозу простудного заболевания.
Всего в период с января 2015 г. по март 2019 г. по крайней мере один раз у врача побывали 8 059 085 пациентов, из которых почти половина (3 671 077 – 45,6%) обращались по поводу ОРВИ, а 1 625 000 человек наблюдались у врача в течение 1 года до даты обращения; они и вошли в первичную группу для отбора. Здесь обращает на себя внимание тот факт, что причина почти половины всех обращений к врачам амбулаторного звена – ОРВИ. После оценки соответствия критериям включения в анализ вошли 1 169 168 пациентов, из которых фитопрепарат в день обращения был назначен всего 173 226 (14,8%) лицам.
В связи с предшествующим назначением антибиотиков в день обращения на этапе оценки соответствия критериям включения из исследования было исключено 417 153 (25,7%) человека. После проведения сопоставления (при подборе пар пациентов, схожих по параметрам, было исключено еще около 30% человек) для анализа были окончательно отобраны по 117 182 пациента для каждой из групп: получавших фитопрепараты (основная группа) и не получавших их (контроль).
Интересно было и распределение пациентов по врачам: 67% пациентов обратились за помощью к врачам общей практики, 28% наблюдались педиатрами, оставшиеся 5% лечились у ЛОР-врачей и не вошли в последующий анализ. Такое распределение вполне отражает существующую и в России структуру основной нагрузки на врачей общего профиля первичного звена.
Средний возраст пациентов врачей общей практики составил 43 года, при этом 9,4% из них были детьми или подростками, что отражает, скорее всего, особенности немецкой системы здравоохранения. Средний возраст педиатрических пациентов был равен 7,2 годам.
Ожидаемо, что почти половине (49,5%) пациентов у врачей общей практики и 53,9% у педиатров был поставлен диагноз, соответствующий коду J06 по МКБ-10, – острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации (см. табл. 1).
Статистический анализ был выполнен посредством описательной статистики с использованием метода псевдорандомизации (PSM). Различия между группами (прием фитопрепаратов по сравнению с отсутствием такового) были оценены с помощью тестов Вилкоксона и МакНемара.
Связь между назначением фитопрепаратов и последующим назначением антибиотика определялась с помощью одномерных логистических регрессионных моделей и представляла собой результаты в виде отношений шансов (ОШ), стратифицированных отдельно для каждой медицинской специальности по каждому из назначенных лекарственных растительных средств. Пациентов сравнивали парами по факту получения фитопрепарата.
В анализ, посвященный оценке различий продолжительности периодов временной нетрудоспособности, были включены только пациенты врачей общей практики в возрасте от 20 до 60 лет, за исключением лиц пенсионного возраста. Ввиду того что показатели этого периода не имели нормального распределения, а наиболее распространенная длительность больничного составляла всего 3 дня, для изучения связи между использованием фитопрепаратов и продолжительностью периода временной нетрудоспособности были применены одномерные модели логистической регрессии в качестве бинарных переменных (более 3, 7, 10, 14, 18, 21 или 28 дней).
Статистически значимым считалось значение p <0,05. Все анализы проводились на основе заранее разработанного протокола исследования с использованием программы SAS (версия 9.4).
Рассматриваемое исследование представляло чистую эпидемиологическую работу и не требовало получения от пациентов информированных согласий или одобрения от этического комитета.
В таблице 2 представлены широко применяемые в Германии фитопрепараты для лечения ОРВИ и данные по частоте их назначения практикующими врачами.
Обратим внимание на несколько моментов: экстракты тимьяна и листьев плюща одинаково часто назначались как взрослым, так и детям, а дистиллят смеси ректифицированных эфирных масел в основном назначался взрослым, в отличие от сухого экстракта листьев плюща, который суммарно назначался чаще всех, но при этом педиатрами в два раза чаще, чем врачами общей практики.
Возникает вопрос о связи между лечением растительными препаратами и необходимостью «долечивания» антибиотиками. Такая связь была обнаружена (рис. 1) и ярко иллюстрировала пользу приема фитопрепаратов как у взрослых, так и детей. Наиболее выраженный эффект у пациентов, посещавших врачей общей практики, продемонстрировали экстракт корня пеларгонии сидовидной (ОШ 0,49; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,43–0,57) и экстракт тимьяна (ОШ 0,62; 95% ДИ: 0,49–0,76). В свою очередь, у педиатрических пациентов наиболее эффективными оказались все тот же экстракт корня пеларгонии сидовидной (ОШ 0,57; 95% ДИ: 0,38–0,84), а также комбинированные экстракты тимьяна/плюща (ОШ 0,66; 95% ДИ: 0,60–0,73) и тимьяна/корня первоцвета (ОШ 0,67: 95%ДИ: 0,47–0,96).
Таким образом, связь между приемом обозначенных препаратов и дальнейшим лечением без антибиотиков, т.е. без осложнений, была наиболее выраженной и очевидной. Нелишне добавить, что эффективность комбинированных экстрактов тимьяна/плюща и тимьяна/корня первоцвета, известных в России как Бронхипрет и Бронхипрет ТП (Бионорика СЕ, Германия), подтверждена клинически, в исследованиях с участием более 9000 пациентов (45% из которых – дети) [27–35], в том числе и в ходе двойных слепых плацебо контролируемых исследований. Именно благодаря доказанной эффективности обе комбинации были включены в обновленные рекомендации по лечению бронхита у детей [12], а данное исследование служит еще одним подтверждением того, что с помощью растительных средств можно лечить ОРВИ и без антибиотиков. Это особенно важно с учетом широкой распространенности бронхита при вирусной инфекции.
Назначение фитопрепаратов в день постановки диагноза было статистически значимо связано с меньшим количеством длительных периодов временной нетрудоспособности. Влияние некоторых фитопрепаратов на вероятность периода временной нетрудоспособности продолжительностью более 7 дней было статистически значимым (рис. 2). При этом самой выраженной эта взаимосвязь была при приеме цинеола (ОШ 0,74; 95 ДИ: 0,63–0,86) и экстракта корня пеларгонии сидовидной EPs® 7630 (ОШ 0,79; 0,54–0,96).
Анализируя связь между приемом определенных фитосредств и длительностью больничных, выделим несколько важных результатов. Применение экстрактов тимьяна/плюща и тимьяна/первоцвета имело одинаковую связь с длительностью больничных, что, возможно, отражает их схожую эффективность, отмеченную ранее в плацебо-контролируемых исследованиях Kemmerich B. [27, 28]. Экстракт листьев плюща показал наименьшую связь с длительностью больничных из всех фитопрепаратов, что косвенно может говорить в пользу большей эффективности его комбинации с тимьяном. Добавим, что связь назначения фитотерапии с длительностью больничных в исследовании была значимой и статистически достоверной.
ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе приведенного ретроспективного исследования, основанного на большой выборке (более 230 000 пациентов), были получены очень важные данные относительно эффективности использования фитопрепаратов для лечения пациентов с острыми инфекциями верхних и нижних дыхательных путей. Назначение этой группы препаратов было статистически значимо связано с уменьшением использования антибиотиков в дальнейшем течении заболевания и меньшей продолжительностью периода временной нетрудоспособности.
Эти результаты нельзя назвать неожиданными, поскольку эффективность фитопрепаратов, рассмотренных в данной работе, уже была ранее продемонстрирована в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований [18–22, 27–35], а теперь была подтверждена и данными из реальной практики. Имеются сообщения о противоинфекционном действии in vitro различных действующих веществ растительного происхождения [36–39]. В связи с этим возможным объяснением снижения использования антибиотиков после назначения растительных лекарственных средств может служить меньшее количество бактериальных осложнений инфекций дыхательных путей.
В зависимости от действующего вещества фитопрепараты могут обладать муколитическим, противовирусным, антибактериальным, секретолитическим, противовоспалительным или иммуномодулирующим действием. И здесь их неоспоримый плюс состоит в комбинации лечебных эффектов.
В основе муколитического действия препаратов лежат сложные механизмы, включающие снижение вязкости слизи и уменьшение интенсивности и частоты кашля. Определенное значение имеют механизмы, способствующие расслаблению гладкой мускулатуры бронхов [18–22].
Как уже говорилось, большая длительность острого респираторного заболевания часто становится поводом для назначения антибиотиков врачами общей практики [24]. Таким образом, менее частое назначение антибиотиков в группе пациентов, принимающих фитопрепараты, может быть связано с более быстрым купированием симптомов ОРВИ, что уже было описано ранее в плацебо-контролируемых исследованиях. По данным Kemmerich B., у пациентов с бронхитом при лечении комбинированными экстрактами тимьяна/первоцвета и тимьяна/плюща симптоматика уменьшалась значительно быстрее, чем в группе плацебо [27, 28]. Аналогичные результаты были получены и для экстракта корня пеларгонии EPs® 7630 [18]. Ускоренная редукция симптомов также была продемонстрирована при лечении острого риносинусита с использованием сухого экстракта BNO 1016 (Синупрет экстракт) [20]. Это единственный растительный лекарственный препарат из официально рекомендуемых Европейским обществом ринологов, применение которого облегчает симптомы острого риносинусита у взрослых и детей и острого поствирусного риносинусита у взрослых [40].
Назначение фитопрепаратов было связано с уменьшением вероятности периодов временной нетрудоспособности продолжительностью более 7, 10, 14, 18 и 21 дня, что также согласуется с результатами плацебо-контролируемых исследований.
Врачи общей практики нередко назначают антибиотики для предотвращения серьезных бактериальных осложнений, поскольку в повседневной клинической деятельности они не могут с должной уверенностью отличить бактериальные инфекции от вирусных [41]. При этом важно, что в данном исследовании бактериальные осложнения у пациентов, получавших фитопрепараты, диагностировались не чаще, чем в контрольной группе, хотя антибиотиков назначалось меньше. Это обстоятельство может служить подтверждением того, что даже первоначальное лечение фитопрепаратами не увеличивает риск бактериальных осложнений, и лишний раз подкрепляет правильность включения экспертами растительных лекарственных средств в схемы лечения ОРВИ у взрослых и детей [10–12, 40].
Применение определенных фитопрепаратов при острых инфекциях нижних и верхних дыхательных путей может значительно снизить потребность в назначении антибиотиков при дальнейшем течении заболевания, а также сократить длительность временной нетрудоспособности. Фитопрепараты следует применять для уменьшения назначения антибиотиков в условиях первичной медицинской помощи.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в приведенном исследовании доказана эффективность по сути «эмпирического» (термин, ранее использовавшийся именно для антибиотиков) лечения острых респираторных инфекций (острых бронхита, риносинусита, тонзиллофарингита) без антибиотиков, а лишь с применением фитопрепаратов. В этом случае понятие «эмпирическая терапия» не будет означать нерационального назначения антибактериальных средств, а будет оправдывать свой истинный смысл – лечение, назначаемое в случае неустановленного точно диагноза при подозрении на наличие данного заболевания. Если лечение окажется эффективным, это подтвердит диагноз, и острые бронхит, риносинусит, тонзиллофарингит пройдут через несколько дней без антибиотиков под действием «эмпирической фитотерапии». Если же симптомы будут сохраняться, то этих нескольких дней хватит для того, чтобы, оценив течение заболевания (а еще лучше изучив результаты микробиологических анализов), назначить уже не «эмпирическую», а этиотропную антибактериальную терапию. При этом лечение банальных ОРВИ может быть эффективным, оставаясь безопасным, что снизит число случаев нерационального использования антибиотиков и остановит растущую антибиотикорезистентность.
