Эффективное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний невозможно без эффективного контроля уровня артериального давления (АД). Несмотря на достаточно широкий арсенал доступных антигипертензивных препаратов (АГП), контроль АД у многих пациентов остается недостаточным. Согласно большинству исследований, у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) необходимый эффект антигипертензивной терапии (АГТ) достигается не более чем в 40–60% случаев [1, 2]. Становится очевидным, что в подавляющем большинстве клинических ситуаций для эффективного контроля уровня АД требуется воздействие на различные звенья патогенеза АГ и, соответственно, применение комбинаций АГП.
Монотерапия АГ высокими дозами АГП короткого действия в настоящее время практически не используется в связи с ее низкой эффективностью и высокой частотой развития нежелательных явлений [3]. В европейских и российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ назначение комбинации двух АГП рассматривается в настоящее время как альтернатива монотерапии уже в начале лечения [4, 5]. Считается, что комбинация любых двух АГП приблизительно в 5 раз эффективнее снижает повышенное АД, чем увеличение дозы каждого из препаратов при монотерапии [6, 7].
В последние годы появляются все новые комбинации АГП. Это обусловлено тем, что целью лечения АГ является снижение АД <140/90 мм рт. ст. у большинства больных АГ независимо от пола и возраста. При этом для пациентов с сахарным диабетом (СД) или патологией почек рекомендуются более низкие целевые показатели АД. Именно такой подход наиболее эффективно обеспечивает защиту от сердечно-сосудистых заболеваний. В различных клинических исследованиях было показано, что для достижения контроля АД комбинированная АГТ требуется не менее 50–60% пациентов с АГ [6, 8].
Комбинированная медикаментозная АГТ имеет ряд следующих преимуществ:
- повышение выраженности антигипертензивного эффекта за счет воздействия препаратов на различные патогенетические звенья развития АГ;
- обеспечение наиболее эффективной органопротекции и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО);
- снижение риска развития побочных эффектов в связи с применением меньших доз каждого из компонентов комбинации;
- более редкий отказ пациентов от АГТ по сравнению с монотерапией [7].
Эффективность комбинации двух АГП из разных классов антигипертензивных средств была продемонстрирована в метаанализе, включавшем более 40 исследований [6, 8]. Сегодня предпочтение чаще отдается фиксированным комбинациям АГП, когда их неизменяемые дозы препаратов содержатся в одной лекарственной форме – таблетке или капсуле. Они более удобны, чем свободные комбинации, когда пациент одновременно или порознь принимает несколько различных АГП, нередко в разных лекарственных формах.
В качестве первой линии лечения комбинированная АГТ должна использоваться у пациентов с высоким сердечно-сосудистым и метаболическим риском, выраженной сердечной или почечной недостаточностью и СД. Для больных с высоким риском ССО оптимальными АГП, с учетом доказанной органопротекции, являются средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) [6, 8].
Комбинации иАПФ или БРА с тиазидными диуретиками широко применяются в клинической практике. Зачастую их рассматривают как АГТ первой линии. Однако при их использовании существует риск развития метаболических нарушений, связанный с терапией диуретиками, особенно когда они применяются в высоких дозах. Это несколько ограничивает использование таких комбинаций, повышая потребность в других комбинациях, не включающих диуретик. В частности, высокие эффективность и безопасность демонстрируют комбинации иАПФ с блокаторами медленных кальциевых каналов (БКК) [9, 10].
иАПФ и БКК относятся к числу метаболически нейтральных АГП, что делает их комбинации предпочтительными в тех случаях, когда у пациентов имеют место нарушения липидного, углеводного и пуринового обмена.
иАПФ уменьшают активность фермента, который катализирует переход неактивного ангиотензина I в активный вазопрессор ангиотензин II, а также замедляют распад мощного вазодилататора брадикинина. Под их действием уменьшаются продукция минералокортикоидов, активность cимпатоадреналовой системы, реабсорбция натрия и выведение калия.
Механизм действия БКК состоит в неконкурентном блокировании потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа. В результате этой блокады снижается трансмембранный поток ионов кальция с уменьшением количества таких ионов, достигающих внутриклеточных структур. В результате ослабляется кальций-кальмодулинзависимая активация киназы легких цепей миозина, уменьшается их фосфорилирование, снижается актинмиозин-аденозинтрифосфатазная активность, что приводит к расслаблению гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Это ведет к стойкому снижению тонуса артерий и артериол, также уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление.
Данные клинических исследований показывают, что использование комбинации иАПФ с дигидропиридиновым БКК позволяет значительно уменьшить частоту развития нежелательных эффектов каждого из препаратов. Применение БКК позволяет снизить вероятность развития сухого кашля, наиболее частого побочного эффекта иАПФ. Это связано с замедлением деградации брадикинина.
При монотерапии БКК эффективно снижают систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД) за счет выраженного вазодилатирующего действия и вызывают у ряда пациентов такие нежелательные побочные явления, как тахикардия и отеки нижних конечностей. Расширяя посткапиллярные венулы и снижая повышенное гидростатическое давление в капиллярах, иАПФ уменьшают выраженность отечного синдрома.
Установлено, что комбинации иАПФ и БКК, помимо собственно антигипертензивного действия, обладают рядом плейотропных эффектов. БКК оказывают антиишемическое и антиатерогенное действие, а иАПФ обладают нефропротекторными свойствами и положительно влияют на состояние крупных артерий [11]. Валидность этой комбинации была признана в рекомендациях ESH/ESC.
Помимо потенциальной пользы, связанной с фармакологическим действием комбинации АГП двух различных классов, такая стратегия может улучшить комплаентность по сравнению с приемом двух отдельных лекарственных средств [12]. Согласно национальным рекомендациям и Европейским рекомендациям по лечению АГ (2013), к преимущественным показаниям для назначения комбинации иАПФ + БКК относятся: ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертрофия левого желудочка, атеросклероз сонных и коронарных артерий, дислипидемия, пожилой возраст, СД, метаболический синдром, изолированная систолическая АГ.
Одной из широко исследуемых и используемых в клинической практике комбинаций АГП является сочетание наиболее изученного иАПФ эналаприла и БКК с выраженными церебропротекторными свойствами – нитрендипина [13, 14]. Изучение взаимодействия эналаприла и нитрендипина у здоровых добровольцев показало, что биодоступность последнего в составе комбинированного препарата выше, чем при применении двух АГП по отдельности.
Исследования ENIAS I и ENIAS II продемонстрировали лучший эффект комбинации эналаприла и нитрендипина по сравнению с каждым из ее компонентов. Перевод пациентов с монотерапии эналаприлом или нитрендипином на комбинацию данных АГП увеличивал долю респондеров (ДАД <90 мм рт. ст. или снижение на 10 мм рт. ст.; САД <140 мм рт. ст. или снижение на 20 мм рт. ст.) на 14% [15].
В исследовании МАРА фиксированная комбинация эналаприла и нитрендипина превзошла по антигипертензивному эффекту комбинацию БРА лозартана и диуретика гидрохлоротиазида (ГХТ) в стандартных дозах [16].
Взаимодополняющее действие эналаприла и нитрендипина было подтверждено при анализе «досмотра» Syst-Eur, опубликованного в 2010 г. [17]. В основном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Syst-Eur I) 4695 больных в возрасте >60 лет с изолированной систолической АГ получали либо нитрендипин (10–40 мг/сут) с возможным добавлением эналаприла (5–20 мг/сут) и/или ГХТ (12,5–25 мг/ сут), либо плацебо. Это исследование было прекращено досрочно, поскольку в ходе четырех промежуточных анализов в группе нитрендипина было выявлено статистически значимое снижение частоты развития инсульта на 42% и ССО в целом на 31%.
После досрочного завершения исследования Syst-Eur I 3517 пациентов из групп нитрендипина и плацебо согласились принять участие в открытом исследовании Syst-Eur II. В нем всем пациентам был назначен нитрендипин. Общая продолжительность наблюдения за больными, принимавшими участие в Syst-Eur I и Syst-Eur II, составила в среднем 6,28 года. За время исследования Syst-Eur I среднее САД, измеряемое в положении сидя, снизилось со 173,8 до 151,3 и 161,7 мм рт. ст. в группах нитрендипина и плацебо соответственно. За время исследования Syst-Eur II в подгруппе больных, которые в ходе основного исследования также принимали нитрендипин, отмечено дальнейшее снижение САД до 141,3 мм рт. ст. В подгруппе больных, принимавших в ходе исследования Syst-Eur I плацебо, а затем начавших принимать нитрендипин, САД снизилось почти до такого же уровня – 142,1 мм рт. ст. В целом снижение САД до целевого уровня (≤150 мм рт. ст.) было достигнуто у 80% больных.
Результаты анализа обобщенных данных, полученных в ходе исследований Syst-Eur I и Syst-Eur II, свидетельствуют о сохранении раннего положительного эффекта нитрендипина. При длительном наблюдении отмечено статистически значимое снижение частоты развития инсульта на 28% (p=0,01). К окончанию исследования Syst-Eur II частота развития инсульта была сходной в подгруппах пациентов, получавших в ходе основного исследования и нитрендипин, и плацебо. Частота развития инсульта в подгруппе больных, продолжавших принимать нитрендипин, за время исследования Syst-Eur II оказалась ниже, чем в исследовании Syst-Eur I.
Аналогичные данные были получены при анализе частоты развития ССО: при длительном наблюдении отмечалось статистически значимое снижение частоты их развития на 15% (p=0,03). Анализ клинических исходов у пациентов с СД 2 типа в исследованиях Syst-Eur показал снижение смертности от сердечно-сосудистых причин на 70% (р<0,001), а риска развития инсульта – на 69% (р=0,02). В группе наибольшего риска, которую составили пожилые пациенты с СД 2 типа и изолированной систолической АГ, эффективность терапии была выше, чем в исследуемой популяции в целом.
Пострегистрационные испытания фиксированной комбинации эналаприла и нитрендипина, включившие в общей сложности 21 562 пациентов с АГ, проводились в Испании, Германии и Австрии [16, 18, 19]. Средний возраст больных, включенных в исследование в Испании (CENIT), составил 62,8±10,7 года. Это были пациенты с неконтролируемой АГ (>140/90 мм рт. ст.; для больных СД – >130/85 мм рт. ст.) на монотерапии или комбинированной терапии (кроме комбинации эналаприла и нитрендипина), а также больные с плохой переносимостью ранее назначенной АГТ. Среднее снижение САД после 3-месячной терапии составило 26,5 мм рт. ст., а ДАД – 14,9 мм рт. ст. Число пациентов, ответивших на лечение, составило 48% после 1 мес лечения и 73% после 3 мес терапии. Добавление третьего АГП для достижения целевого АД понадобилось только 12% пациентов. Частота зарегистрированных нежелательных побочных явлений была небольшой, а их характер – достаточно предсказуемым. Отрицательного влияния фармакотерапии при использовании фиксированной комбинации эналаприла и нитрендипина на уровни глюкозы, креатинина, мочевой кислоты и показатели липидного спектра выявлено не было [16].
Таким образом, фиксированная комбинация нитрендипина и эналаприла является современным высокоэффективным и безопасным АГП. Применение данной комбинации целесообразно на самых ранних этапах лечения пациентов с АГ при умеренном, высоком и очень высоком суммарном риске ССО, в частности при таких сопутствующих заболеваниях и осложнениях, как гипертрофия миокарда, атеросклероз сонных артерий, СД, ишемическая болезнь сердца и нефропатия, а также при неэффективности предшествующей АГТ.
Новая фиксированная комбинация иАПФ эналаприла и БКК нитрендипина показала высокую антигипертензивную эффективность, наличие органопротективных свойств и положительное влияние на прогноз АГ у пациентов старше 60 лет в рандомизированных клинических исследованиях. Это обстоятельство заставляет врачей рассматривать ее в качестве терапии первой линии для больных АГ 2–3-й степени, а также при выборе оптимальной комбинации АГП, когда отмечается недостаточная эффективность монотерапии. Хорошая переносимость комбинации, низкая частота нежелательных эффектов и фармакоэкономические характеристики препарата дают основания предполагать, что фиксированная комбинация эналаприла и нитрендипина обеспечит высокую приверженность лечению пациентов с АГ, в том числе пожилого возраста.
