ВВЕДЕНИЕ
В связи с эпидемиями ожирения и сахарного диабета 2-го типа (СД 2) с начала века среди населения прогрессивно регистрируется все большее число больных с метаболически ассоциированной коморбидностью, представленной квинтетом, который, помимо вышеуказанных заболеваний, включает артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), атеросклероз и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) [1–5].
НАЖБП, определенная как самостоятельная нозология с конца прошлого века и не имеющая единого кода в МКБ-10, представляет собой хроническое диффузное заболевание печени метаболического генеза, протекающее стадийно – через стадии стеатоза, стеатогепатита (в первую очередь хронического неалкогольного стеатогепатита) с фибротической перестройкой печени от стадии F1 до F3 и далее до цирроза печени со всеми его клиническими и морфологическими (F4) параметрами или до гепатоцеллюлярной карциномы [6, 7]. Всемирная организация здравоохранения определила НАЖБП как «прогрессивную форму» заболевания печени, а также констатировала ее взаимосвязь с сердечно-сосудистыми событиями [7–9]. В 2020 г. в связи с системным и многофакторным этиопатогенезом данного хронического заболевания было предложено экспертное консенсусное понятие – метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП; metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease) [7, 10–16].
В полной мере оценить истинные масштабы распространенности НАЖБП из-за отсутствия регистрации ее форм сегодня не представляется возможным. Считается, что она встречается у 6,3–30–37% населения в целом, но в то же время значительно чаще (до 70–90%) наблюдается у лиц с ожирением, в первую очередь с морбидным ожирением и СД. По последним данным, частота НАЖБП в мире составляет 4613 новых случаев в пересчете на 100 000 человек [7, 8, 17–21].
Получены данные о четкой взаимосвязи между ожирением, СД 2 (этиопатогенетической основе метаболического синдрома), сердечно-сосудистыми заболеваниями и НАЖБП, что определяет прогрессивные темпы заболеваемости ею и позволяет рассматривать НАЖБП как междисциплинарную проблему, ассоциированную с метаболическим синдромом [21–24]. Особое значение НАЖБП приобретает в связи со значительной распространенностью ожирения, СД 2 и сердечно-сосудистой метаболически ассоциированной патологии у жителей регионов Крайнего Севера и территорий, приравненных к ним, на которых проживает до 20% населения Земли [25]. Все вышесказанное послужило предпосылками для проведения нами исследования по изучению частоты встречаемости этого заболевания в регионе, приравненном к Крайнему Северу, и разработки метода ее ранней диагностики.
Цель исследования – показать возможность применения неинвазивного калькулятора для ранней диагностики НАЖБП и ее стадий у больных с метаболически ассоциированной коморбидной патологией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Настоящее исследование выполняется в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры внутренних болезней БУ ВО Ханты-Мансийского автономного округа – Югры «Сургутский государственный университет» по инициативной теме «Предикторы генеза развития, течения и исходов хронических и коморбидно протекающих соматических заболеваний» № АААА-А19-119062490051-6, зарегистрированной ЕГИСУ НИОКТР до 2022 г. и пролонгированной за № 123060100028-5 до 2025 г. в соответствии с требованиями законодательства России и биомедицинской этики. Методом сплошной выборки проведено одномоментное рандомизированное контролируемое исследование по набору больных.
Критерии включения: больные с метаболическим синдромом – СД 2, ожирением, артериальной гипертонией, ИБС.
Критерии невключения: больные с гепатитом вирусного, алкогольного, лекарственного генеза, стеатогепатитом иной этиологии, функциональными билиарными расстройствами на фоне метаболически ассоциированной коморбидной патологии.
В общей сложности на клинической базе университета в Сургутской окружной клинической больнице за период 2018–2020 гг. были обследованы 2030 больных с метаболически ассоциированной коморбидной патологией, отвечавшие критериям включения в исследование и распределенные на две группы. У 1934 из них (1-я группа) с помощью применения неинвазивных калькуляторов целенаправленно проводился поиск неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) по стандартным критериям этого заболевания, а также выполнялась оценка патологий – компонентов метаболического синдрома (в первую очередь ожирения, СД 2, артериальной гипертонии, ИБС в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями) при исключении иной этиологии хронического гепатита [6–8, 26–28]. Еще у 96 больных (2-я группа), кроме перечисленного, дополнительно исследовался уровень аммиака в капиллярной крови (в эту группу вошли пациенты, у которых была возможность проведения соответствующего анализа).
Были изучены клинико-лабораторные маркеры гепатита, оценены параметры ультразвукового исследования (УЗИ) печени для поиска стеатоза, гепатомегалии. Для диагностики фиброза печени, кроме транзиентной эластометрии, применялись неинвазивные калькуляторы – APRI, FIB4, NAFLD Fibrosis Score, данные которых вводились в расчетные таблицы на телефоне [1, 7, 26, 29]. Параметры APRI-теста оценивались по индексу соотношения аспартатаминотрасферазы (АСТ) к числу тромбоцитов с диагностической значимостью теста 68,4–83%, FIB4 – по возрасту больного, содержанию АСТ, аланинаминотрансферазы (АЛТ), тромбоцитов с достоверностью 80–90%, NAFLD Fibrosis Score – по возрасту больного, индексу массы тела (ИМТ) по Кетле, наличию СД 2, содержанию АЛТ, АСТ, тромбоцитов и альбуминов в крови с диагностической чувствительностью 67% и диагностической специфичностью 97% [1]. Наиболее информативным в выполненной нами работе оказался калькулятор NFS, по результатам которого судят как об отсутствии фибротической перестройки печени, так и степени фиброза, что сопоставимо с результатами эластометрии по шкале METAVIR. Нами применялся онлайн-калькулятор http://www.nafldscore.com/: при введении требуемых параметров искомые значения рассчитывались по формуле: -1,675 + 0,037 × возраст (годы) + 0,094 × ИМТ (кг/м2) + 1,13 × гипергликемия или СД (да = 1, нет = 0) + 0,99 × АСТ/АЛТ 0,013 × тромбоциты (×109/л) 0,66 × альбумин (г/дл). Значения NAFLD Fibrosis Score менее -1,455 свидетельствуют об отсутствии фиброза, от -1,455 до +0,675 – о FI–FII стадии фиброза, от +0,675 и более – о FIII–FIV стадии, или выраженном фиброзе или циррозе печени [1, 30–32].
Диагностика печеночной энцефалопатии (ПЭ) проводилась по значениям теста связи чисел, или теста Рейтана. Значение теста менее 40 с расценивалось как отсутствие ПЭ, 40–60 с – как ее латентная стадия, 61–90 с – как ПЭ I стадии, 91–120 с – как ПЭ II стадии, 121–150 с – как ПЭ III стадии, более 150 с – ПЭ IV стадии [https://testpecheni.com/#test-pecheni].
Содержание аммиака в капиллярной крови во 2-й группе (n=96) определялось фотометрическим методом на портативном приборе Pocket Chem BA PA-4140 (Arkray, Япония) в тест-полосках, результат получали в течение 200 с [32, 33]. В референтной группе уровень аммиака не превышал 54 мкмоль/л, составив 36,7±2,85 (95% доверительный интервал (ДИ): 30,8–42,6) мкмоль/л, что соответствовало параметрам нормоаммониемии. Значения свыше 55 мкмоль/л рассматривались как гипераммониемия.
У больных с метаболически ассоциированной коморбидной патологией по балльной системе рассчитывался риск формирования НАЖБП. Риск развития неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у пациентов с морбидным ожирением определялся по таким критериям, как наличие артериальной гипертонии, СД 2, АСТ ≥27 МЕ/л, АЛТ ≥27 МЕ/л, апноэ сна; лицам европеоидной расы при выявлении каждого из этих параметров начислялось по 1 баллу, монголоидной – по 2 [19, 35]. При значениях 0–2 баллов риск НАСГ оценивается как низкий, при 3–4 – как промежуточный, при 5 – как высокий, при 6–7 – как очень высокий.
Подчеркнем, что мы расширили функции этого калькулятора при метаболическом синдроме, сделав возможным его применение у пациентов не только с морбидным ожирением. По аналогии с неинвазивным калькулятором оценки фиброза печени NAFLD Fibrosis Score нами был разработан другой неинвазивный калькулятор – «Диагностика неалкогольной жировой болезни печени» (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2022663710 с датой государственной регистрации в Реестре программ для ЭВМ 19.07.2022), размещенный на сайте Сургутского государственного университета (https://www.surgu.ru/naflddiag/naflddiag.html). В этот онлайн-калькулятор следует внести 9 показателей больного, а именно наличие ожирения, гипергликемии, артериальной гипертонии и гепатомегалии, значения АЛТ, АСТ, теста связи чисел (тест Рейтана), NAFLD Fibrosis Score, уровня аммиака крови и затем нажать «Расчет». При оценке результатов, исходя из диапазонов значений, заложенных в калькуляторе, можно получить предположительный результат об отсутствии НАЖБП или ее стадии, что чрезвычайно важно в связи с малосимптомным течением этого заболевания. В рамках этого диагностического калькулятора – программы для ЭВМ – разработаны алгоритмы валидации, численной и логической обработки исходных данных для осуществления диагностического поиска. Алгоритмы представлены набором показателей с возможностью вводить, редактировать и удалять данные о наличии признаков, значениях лабораторных тестов, маркеров энцефалопатии и фиброза печени, предоставлять врачам результаты обработки данных; таким образом, посредством этих алгоритмов реализуется автоматизированный диагностический процесс.
Статистическая обработка полученного нами фактического материала осуществлялась при помощи программы STATISTICA 10.0 c использованием параметрических и непараметрических методов, частотного, корреляционного и кластерного видов анализа. Рассчитывался диагностический коэффициент (ДК) по формуле, в которую включались факторы с достоверностью различий при информативности 0,5 и более: 10 × lg P1/P2, где Р1 – относительная частота признака в первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы; Р2 – относительная частота признака во втором верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы. Информативность каждого из диагностических коэффициентов (J) рассчитывалась по формуле: 0,5 × ДК × (P1 P2). Использовались сравнения балльных параметров при применении проблемного калькулятора. Величины различий <0,05 и 0,001 считались достоверными с 95% и с 99% вероятностью.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Первый этап исследования был посвящен диагностике НАЖБП в группе из 1934 больных с метаболическим синдромом, представленным следующими коморбидными заболеваниями, – ожирением (84,4%)/ избыточной массой тела (15,6%), СД 2 (100%), артериальной гипертонией (85,8%), ИБС (31,2%), мультисистемным атеросклерозом (11,5%) с поражением брахеоцефальных артерий (рис. 1).
Среди этих пациентов до включения в исследование диагноз НАЖБП был установлен лишь в 311 (16,1%) случаев. Она была представлена стеатозом (n=116; 37,3%), НАСГ (n=180; 57,9%) и циррозом печени (n=15, 4,8%), что согласуется с данными наших предыдущих исследований и результатами других исследователей [36–38]. В целом для пациентов, имеющих НАЖБП с метаболически ассоциированной патологией, типично малосимптомное течение этого заболевания [1, 6, 7, 30–32]. При применении неинвазивного калькулятора NAFLD Fibrosis Score положительный результат был получен у 876 (45,2%) человек на стадиях фиброза печени F1–F4, что позволило заподозрить НАЖБП в 2,81 раз чаще, чем при ее диагностике стандартными методами. По результатам теста NAFLD Fibrosis Score, FI–F2 стадии фиброза печени по шкале METAVIR были определены у 273 (31,1%), F3–F4 – у 603 (68,9%) пациентов. Данные дополнительного исследования – эластометрии печени – показали полное совпадение с результатами неинвазивного теста.
Результаты проведенного кластерного анализа позволили установить четкую взаимосвязь между риском развития НАСГ при морбидном ожирении с гендерными особенностями пациентов (рис. 2).
Среди 96 больных 2-й группы были выявлены ожирение (n=83; 86,5%), в том числе морбидное ожирение в 14,6% случаев и избыточная масса тела в 13,5% с объемом талии 118,6±1,71 (95% ДИ: 115,2–122,1; мин. – 103, макс. – 140) см у 33 мужчин и 119,0±1,44 (95% ДИ: 116,1–121,9; мин. – 102, макс. – 145) см у 63 женщин; СД 2 (70,8%); артериальная гипертония (94,8%), в том числе в 32,3% случаев осложненного течения с последствиями в виде острых нарушений мозгового кровообращения и постинфарктного кардиосклероза; ИБС (90,6%); ХБП (57,3%).
Кардиоваскулярная патология и патология почек оказались значимыми для 2-й группы больных с ДК и J 13,7–138,1 для артериальной гипертензии, с ДК и J 5,08–48,8 – для ИБС и с ДК и J 3,7–22,5 – для ХБП.
Во 2-й группе из 96 больных с метаболическим синдромом при углубленном исследовании НАЖБП в 34,4% случаев (n=33) была диагностирована на стадии стеатоза, в 49% (n=47) – на стадии НАСГ, в 16,6% (n=16) на стадии цирроза печени. Оценивая риск развития стаеатогепатита по предложенной балльной системе у 96 больных, мы установили, что при стеатозе он соответствовал 5,33±0,12 (95% ДИ: 5,08–5,57) баллам, т.е. высокому риску, при НАСГ – 5,44±0,09 (95% ДИ: 5,24–5,64) баллам с градациями в 5, 6, 7 баллов у 31 (65,9%), 10 (21,2%) и 6 (12,9%) больных, что соответствует высокому и очень высокому риску. Наконец, при циррозе печени этот риск составил 6,5±0,22 (95% ДИ: 6,02–6,97) баллов, что указывает на очень высокий риск развития НАСГ [34]. Оценка риска развития НАСГ позволяет улучшить его диагностику у пациентов с НАЖБП, как правило, имеющих малосимптомное течение заболевания.
Отметим, что у 96 пациентов 2-й группы НАЖБП была диагностирована впервые в процессе проведенного исследования.
Малосимптомное течение НАЖБП описывается практически всеми клиницистами [6, 7, 30–32]. По нашим данным, согласующимся с научной литературой, в обеих исследованных группах маркеры цитолиза – АЛТ и АСТ – не превышали 2,0±0,06 (95% ДИ: 1,9–2,1), 1,74±0,05 (95% ДИ: 1,64–1,85) и 2,73±0,53 (95% ДИ: 1,64–3,8), 2,5±0,4 (95% ДИ: 1,63–3,3) норм соответственно. Среди маркеров холестаза лишь уровни гамма-глютамилтранспетидазы достигали повышенных значений – 146,1±30,1 (95% ДИ 85,8 – 206,3) u/l и 151,1±9,2 (95% ДИ 105,1 – 196,8) u/l соответственно, тогда как уровни щелочной фосфатазы оставались в пределах нормальных значений. В обеих группах также регистрировались минимальная паренхиматозная желтуха, не превышающая показатели общего билирубина 32,0 мкмоль/л, и печеночно-клеточная недостаточность – гипоальбуминемия до 31,5±0,27 (95% ДИ: 31,0–32,1) и до 33,7±0,4 (95% ДИ: 32,9–34,6) г/л в двух группах соответственно. Цирроз печени соответствовал классам А и B в двух группах больных с 5,6±0,11 (95% ДИ: 5,4–5,8) и 7,37±0,36 (95% ДИ: 6,59–8,15) баллами по номенклатуре Чайлд–Пью соответственно, со стадиями с варикозно расширенных вен пищевода F2 и F3. Стадии фиброза печени диагностировались по результатам фибросканирования и расчета неинвазивных калькуляторов, среди которых наиболее информативным оказался NAFLD Fibrosis Score, что согласуется с данными литературы [1, 29–32]. Таким образом, формирование НАЖБП и ее естественное течение через стадии стеатоза – НАСГ – цирроза печени у больных с метаболическим синдромом доказывает, что основой ее развития служит метаболически ассоциированная патология [22–24, 30–32, 37, 38].
Особенностями формирования и течения метаболического синдрома у жителей Севера и приравненных к нему территорий, в частности в Ханты-Мансийском автономном округе – Югре, являются превышающие общероссийские показатели заболеваемости ожирением, СД 2, артериальной гипертензией, а также преобладание высоко атерогенных фенотипов дислипидемии, в первую очередь IIa, что обусловливает и объясняет формирование НАЖБП [25, 36].
Как уже отмечалось, при метаболическом синдроме, протекающем с НАЖБП, у 96 пациентов 2-й группы мы определили параметры белкового обмена (табл.).
Гипоальбуминемия и гипераммониемия относятся к маркерам печеночно-клеточной недостаточности, и почти двукратное превышение аммиака в крови является тому подтверждением [33, 34].
Полученные нами данные позволили уточнить не только клинико-эпидемиологические аспекты НАЖБП, но и предпосылки для ее ранней диагностики. Малосимптомное течение НАЖБП, потребность в сложной дифференциальной диагностике при выявлении цитолиза и холестаза (даже минимальных) с учетом полипрагмазии и лечения всего комплекса метаболически ассоциированной патологии, а также доказанные взаимосвязи между прогрессированием фиброза печени до стадии цирроза и сердечно-сосудистыми событиями послужили основанием для разработки несколько иных подходов к диагностике этой формы хронического диффузного заболевания печени и его стадий. Это чрезвычайно важно, так как ранняя диагностика НАЖБП, контроль за ее течением позволят оптимизировать ведение и лечение больных с метаболическим синдром, проводить коррекцию фармакотерапии и влиять на качество и продолжительность жизни больных.
Еще раз расскажем о принципах использования разработанной нами программы «Диагностика неалкогольной жировой болезни печени». После запуска программы в компьютере или в смартфоне на платформе https://www.surgu.ru/naflddiag/naflddiag.html на экране отображается ее главное окно, на котором отображены параметры, значения, единицы измерения, кнопки «Расчет» и «Сбросить». В окне «Расчет» отобразится результат (рис. 3). Необходимо ввести значения в обозначенных единицах измерения или поставить галочку напротив параметров, при этом параметры NAFLD Fibrosis Score или рассчитываются здесь же или же при стадиях FI–FII, FIII–FIV указываются в соответствии со шкалой METAVIR как 1, 2, 3, 4.
Программа позволяет отобразить результат даже при введении одного параметра. В итоге в графе «Расчет» появится заключение: «Неалкогольная жировая болезнь печени маловероятна», «Есть риск развития НАЖБП, необходимо дообследование», «НАЖБП I стадия (стеатоз)», «НАЖБП II стадия (стеатоз)», «НАЖБП III стадия (цирроз)». Преимуществом предложенного метода является возможность указания просто самого факта ожирения без его степени и характеристики (морбидное, здорового или нездорового фенотипов), при избыточной массе тела (ИМТ <30) или нормальных показателях ИМТ по Кетле этот параметр не отмечается. При этом следует отметить, что, хотя ожирение входит в квинтет метаболического синдрома, даже при нормальной массе тела возможно наличие СД 2 как одной из этиопатогенетических основ этого синдрома, а следовательно, нельзя исключать и риск наличия НАЖБП [18].
В качестве иллюстрации работы программы «Диагностика неалкогольной жировой болезни печени» приводим пример верификации одной из стадий НАЖБП при ее использовании (рис. 4).
Применение разработанного в Сургутском государственном университете неинвазивного калькулятора позволило диагностировать НАЖБП не у 311 пациентов, как до начала исследования, а у 499 (25,8%) из 1934 коморбидных больных с метаболическим синдромом, т.е. в 1,61 раз чаще. При углубленном обследовании были установлены диагнозы НАЖБП на стадиях стеатоза (n=190; 38,1%), НАСГ (n=289; 57,9%) и цирроза печени (n=20; 4%) среди 1934 больных 1-й группы и НАЖБП на стадиях стеатоза (n=33; 34,4%), НАСГ (n=47; 49%) и цирроза печени (n=16; 16,6%) среди 96 больных 2-й группы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, проблема НАЖБП – прогрессивно увеличивающейся по распространенности патологии, которая формируется при метаболически ассоциированных заболеваниях, в первую очередь эндокринных (ожирении, СД 2) и сердечно-сосудистых (артериальной гипертонии, ИБС), является одной из важных проблем здравоохранения. Сложности диагностики НАЖБП обусловлены малосимптомностью ее течения, развитием на фоне тяжелой коморбидной патологии, необходимостью дифференциальной диагностики с другими этиологическими формами стеатогепатита, в первую очередь лекарственного, алкогольного и гепатита С. При этом результаты стратификации стадий НАЖБП и ее влияние на прогрессирование заболевания от стадии стеатоза до НАСГ, цирроза печени и далее до гепатоцеллюлярной карциномы, а также на сердечно-сосудистые события определяют роль НАЖБП как значимого компонента в квинтете метаболического синдрома.
Поиск дополнительных методов диагностики НАЖБП и мониторирования ее течения чрезвычайно важен. Применение балльной системы риска развития НАСГ, неинвазивных калькуляторов, позволяющих ориентировочно оценить наличие и степень фиброза, определение аммиака в крови и собственно гипераммониемии как еще одного важного маркера печеночно-клеточной недостаточности позволяют улучшить диагностику НАЖБП.
Разработанный нами углубленный метод неинвазивной диагностики НАЖБП и ее стадий, улучшает диагностический поиск этой формы хронического гепатита на всех стадиях его течения. Он доступен врачам и амбулаторно-поликлинического звена, и стационаров, дает возможность на основе комплексных данных, а именно параметров метаболического синдрома (ожирение, гипергликемия, артериальная гипертония) и гепатита (гепатомегалия, маркеры цитолиза (АЛТ, АСТ), печеночно-клеточная недостаточность (тест Рейтана, гипераммониемия), фибротическая перестройка печени по включенным в неинвазивный калькулятор результатам NAFLD Fibrosis Score), заподозрить НАЖБП и ее стадии при метаболическом синдроме и обследовать больных. Стратификация ориентировочных стадий НАЖБП позволяет также мониторировать состояние больного по активности гепатита и фибротической перестройке печени.
