ВВЕДЕНИЕ
Ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире погибают более 17 млн человек [1]. В России, как и в других странах, эта патология на протяжении нескольких десятилетий остается основной причиной смертности населения (50,1%) [2–4]. Это заставляет искать новые подходы к диагностике, лечению, профилактике и реабилитации пациентов с ССЗ.
Активная работа системы кардиореабилитации (КР) и вторичной профилактики пациентов c острым инфарктом миокарда (ИМ) – важнейший компонент в решении общей задачи по снижению смертности от кардиоваскулярных причин [5, 6]. КР позволяет стабилизировать заболевание, предотвратить развитие осложнений и последующих госпитализаций, снизить смертность и инвалидизацию пациентов, улучшить качество жизни больных [7–10]. В известном метаанализе Taylor R. et al. [11] продемонстрировано, что использование комплексных программ реабилитации больных, в основе которых лежат регулярные физические тренировки, приводит к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых причин на 26% и общей смертности на 20%. В ряде работ доказано, что КР в сочетании со вторичной профилактикой сокращает кардиоваскулярную смертность даже в несколько большей степени, чем комплексное применение лекарственных средств и хирургических методов лечения [12–14]. Безусловно, сочетание этих методик еще в большей степени способствует улучшению прогноза. Однако, к сожалению, далеко не все пациенты после острых коронарных событий проходят курс КР.
Данная проблема стоит остро не только в России [15], но и в странах Западной Европы и США, где финансовых средств в бюджет здравоохранения выделяется существенно больше [16–18]. Причем проблема здесь как во врачах, так и в самих пациентах. Например, при достаточно хорошо организованной системе КР в странах Западной Европы и Северной Америки направления на нее получают лишь 22–73% больных [16–18]. В некоторых экономически развитых странах 48% пациентов, начав курс КР, не проходят его в полном объеме [19]. Ведущие российские и зарубежные ученые активно анализируют причины такой ситуации и разрабатывают пути совершенствования работы в области КР [20, 21]. Важнейшей составляющей этой работы является выяснение обстоятельств (барьеров), мешающих пациентам участвовать в соответствующих программах или проходить комплексную программу в полном объеме (недостаточная приверженность) [20]. Среди причин низкой приверженности, связанной с пациентами, исследователи обычно указывают коморбидность, пожилой возраст, низкий уровень образования, а также высокую частоту встречаемости скрытой тревоги и депрессии [22– 24]. Наличие тревожно-депрессивных расстройств способствует более частому курению пациентов, неправильному питанию, малоподвижному образу жизни, что, в свою очередь, создает почву для очередного сердечно-сосудистого события [25].
СВЯЗЬ ГЕНОТИПА БОЛЬНЫХ ИБС С ДЕПРЕССИЕЙ: ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ
С учетом вышесказанного выявление ранних предикторов депрессии у больных ИБС с целью ее своевременной коррекции является важным направлением современных исследований в области психосоматической медицины. Изучение влияния генетических особенностей на возникновение тревожно-депрессивных расстройств у этой категории больных – одно из важнейших направлений данной работы. Еще в 2002 г. во Франции была установлена ассоциация с ИМ L/S полиморфизма гена SLC6A4. В заключение авторы отметили, что генотип LL связан с более высоким риском развития ИМ. Это может быть обусловлено влиянием полиморфизма на опосредованную серотонином активацию тромбоцитов или пролиферацию гладкомышечных клеток или на другие факторы риска, такие как депрессия или реакция на стресс [26]. Аллель S снижает транскрипцию гена и, таким образом, снижает обратный захват серотонина, что объясняет ассоциацию этого аллеля с депрессивными симптомами. Однако влияние аллеля S на депрессивные симптомы после ИМ было не ясно.
В Японии проверили эту гипотезу на группе 2509 пациентов с ИМ. Депрессивные симптомы чаще встречались у пациентов с аллелем S, чем у пациентов без него. Многофакторный анализ выявил, что аллель S был независимо связан с симптомами депрессии. Сердечные события (сердечная смерть, реваскуляризация, сердечная недостаточность, повторный инфаркт миокарда, аритмия и нестабильная стенокардия) также были более частыми у пациентов с аллелем S [27].
В России в 2012 г. было проведено небольшое исследование роли L/S полиморфизма в гене SLC6A4 в развитии депрессии у пациентов с ИБС. В исследование вошли 169 мужчин в возрасте от 31 до 84 лет (средний возраст 59±8,8 лет). У носителей аллеля S риск депрессии оказался в 7,0 раз выше [28].
В 2020 г. был опубликован метаанализ связи риска депрессии у больных ИБС с геном-переносчиком серотонина (5-HTTLPR). Авторы выполнили этот метаанализ на основе нескорректированных и скорректированных данных, сделав поиск соответствующих статей в базах данных PubMed, Embase, Web of Science, Китайской биомедицинской литературы (CBM) и Китайской национальной инфраструктуры знаний (CNKI). Отбор исследований и извлечение данных проводились двумя авторами независимо. Всего в метаанализ вошли 6 обсервационных исследований, и на основании нескорректированных данных была выявлена значимая взаимосвязь между полиморфизмом 5-HTTLPR и риском депрессии у пациентов с ИБС на всех генетических моделях:
- S против L: отношение шансов (ОШ)=1,31; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,07–1,60;
- SS против LL: ОШ=1,73; 95% ДИ: 1,12–2,67;
- LS против LL: ОШ=1,47; 95% ДИ: 1,13–1,92;
- LS + SS против LL: ОШ=1,62; 95% ДИ: 1,25–2,09;
- SS против LL + LS: ОШ=1,33; 95% ДИ: 1,02–1,74.
Результаты скорректированных данных еще больше подтвердили эту взаимосвязь:
- SS против LL: ОШ=1,89; 95% ДИ: 1,28–2,80;
- LS против LL: ОШ=1,69; 95% ДИ: 1,14–2,51;
- LS + SS против LL: ОШ=1,80; 95% ДИ: 1,25–2,59.
Анализ подгрупп, основанный на этнической принадлежности и большом депрессивном расстройстве, показал результаты, аналогичные результатам общего анализа. Полиморфизм 5-HTTLPR может иметь значимое влияние на риск развития депрессивных расстройств у пациентов с ИБС, а носители аллеля S 5-HTTLPR более уязвимы перед депрессией [29].
Также в 2020 г. были опубликованы результаты исследования гаплотипов двух инсерционно-делеционных полиморфизмов в гене 5-HTTLPR и гене ACE, расположенных на 17-й хромосоме, как факторов риска депрессии. Клинические данные и данные генотипирования были получены у 507 пациентов с депрессией и ИБС, участвовавших в рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании пошаговой психотерапии для снижения риска коронарной болезни сердца (SPIRR-CAD), у большинства из которых до включения в исследование было острое сердечное событие. Баллы депрессии по Больничной шкале тревожности и депрессии (HADS) оценивались на исходном уровне и в пяти временных точках наблюдения в течение 2 лет после включения в исследование. На исходном уровне оценки депрессии существенно не различались между пациентами с гаплотипом риска АСЕ D/D, 5-HTTLPR I/I и другими гаплотипами. Показатели HADS-депрессии у участников снизились через год после включения в исследование независимо от генотипа. Однако в следующих временных точках в процессе наблюдения показатели депрессии HADS были значительно выше у носителей ACE D/D и 5-HTTLPR I/I по сравнению с носителями других гаплотипов. Через 2 года после включения в исследование средний балл депрессии по HADS оставался на 1,8 балла выше у пациентов с гаплотипом риска по сравнению с субъектами без этого гаплотипа. Таким образом, наличие гаплотипа ACE D/D, 5-HTTLPR I/I может быть фактором уязвимости для коморбидных депрессивных симптомов у пациентов с ИБС [30].
Ключом к пониманию причин развития депрессии у пациентов с острым коронарным синдромом может служить нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), поскольку он связан с обоими состояниями. На экспрессию BDNF влияют однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), среди которых наиболее изучен rs6265. Замена гуанина на аденин в нуклеотидной последовательности гена приводит к замене аминокислоты валина на метионин, что отражается на функциональных свойствах белка. Уровень BDNF снижается у пациентов с депрессией, и это снижение может быть скорректировано антидепрессантами. В Китае изучили ассоциацию 7 ОНП гена BDNF (rs16917204, rs6265, rs7103873, rs16917237, rs56164415, rs13306221 и rs10767664) с депрессией у больных с ИБС и с ответом на 8-недельную терапию антидепрессантом сертралин. Было установлено, что существует значимая ассоциация между rs6265 и депрессией на фоне ИБС. Кроме того, у носителей аллеля A rs6265 отмечался лучший ответ на лечение сертралином [31].
В более позднем экспериментальном исследовании на мышах было обнаружено, что мыши гомозиготы Met/Met имеют не только депрессивно-подобный фенотип, но и состояние гиперкоагуляции и гиперреактивности тромбоцитов [32]. В Южной Корее, в свою очередь, исследовали связь между полиморфизмом Val66Met гена BDNF, риском депрессии при остром коронарном синдроме (ОКС) и ответом на лечение. Из 969 пациентов с недавно перенесенным ОКС, исходно включенных в исследование, 711 были повторно обследованы через 1 год наблюдения. Статус депрессивного расстройства оценивался в соответствии с критериями DSM-IV как на исходном уровне, так и при последующем наблюдении. Из 378 пациентов с исходным диагнозом «депрессия» 255 были рандомизированы для 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффектов антидепрессанта эсциталопрама; остальные 123 пациента получали обычную помощь. Связи между полиморфизмом rs6265 и депрессией и ответом на лечение были исследованы с использованием моделей логистической регрессии. Распространенность и стойкость депрессии были достоверно связаны с аллелем Met. В группе эсциталопрама пациенты-носители аллеля Met имели значительно более высокую частоту ремиссии, чем те, у которых этого аллеля не было. Авторы пришли к заключению, что пациенты с ОКС, являющиеся носителями аллеля Met полиморфизма rs6265 гена BDNF, уязвимы к депрессивным расстройствам на исходном уровне и к их сохранению. Лечение антидепрессантами может быть эффективным в этой подгруппе пациентов и способно предотвратить сохранение депрессии [33].
В немецком исследовании 2018 г. была предпринята попытка идентифицировать генетические варианты, ассоциированные с сосудистой депрессией с помощью трехэтапного подхода. На первом этапе в исследование вошли 730 человек с ИМ, на втором проводилась их психиатрическая оценка, на третьем – генотипирование с помощью полногеномных чипов. В результате на хромосоме 18q11.2 был обнаружен rs528732638, связанный с 3,6-кратным увеличением шансов развития депрессии. Локус принадлежит к блоку неравновесного сцепления, оказывающему влияние на экспрессию 3 генов, включая ген аквапорина 4 (AQP4), который, как известно, опосредует развитие ишемического отека в головном мозге и сердце, увеличивая размер и степень возникающих повреждений [34].
Влияние генетически обусловленного состояния сосудов в головном мозге на развитие депрессии показали в Китае в ходе комбинированного исследования, сочетающего компьютерное моделирование, эксперименты на культуре клеток и проверку гипотезы на пациентах с ИБС. Было показано, что NOS1 служит геном-мишенью для miR-146a, а полиморфизм rs2910164 влияет на экспрессию miR-146a. Снижение экспрессии нейрональной синтазы оксида азота 1 (NOS1), в свою очередь, может вызывать депрессию. Наличие минорного аллеля G полиморфизма rs2910164 было достоверно связано с риском депрессии у пациентов с ИБС. При этом снижение риска депрессии у пациентов с ИБС – носителей аллеля C rs2910164 miR-146a объясняется его способностью нарушать экспрессию miR-146a и тем самым увеличивать экспрессию его гена-мишени, NOS1 [35].
В последние годы для работы с большими массивами данных все активнее используется биоинформатика. Пример такого исследования есть и по обсуждаемой теме. Авторы провели биоинформационный поиск потенциальных генов-кандидатов для взаимодействия между ИМ и депрессией. На первом этапе они нашли 128 генов: в качестве промежуточных были выбраны 23 гена, 9 из которых прошли этап ручной фильтрации. Среди этих девяти LCAT, CD4, SERPINA1, IL6 и PPBP не прошли последующий фильтр из-за их низких уровней в сердечной ткани. В итоге осталось 4 гена – GNB3, CNR1, MTHFR и NCAM1, которые, по мнению авторов, являются предполагаемыми новыми генами-кандидатами, способными влиять на взаимодействия между ИМ и депрессией. Они же могут представлять собой потенциальные мишени для терапевтического вмешательства [36].
ЕЩЕ О КОМОРБИДНОСТИ
Депрессия и ИБС являются распространенными и часто сопутствующими заболеваниями. Ранее было продемонстрировано, что ген FKBP5 связан с депрессией и с ответом на антидепрессанты. В проспективном исследовании, результаты которого опубликованы в августе 2020 г., оценивалась ассоциация полиморфизма rs1360780 в гене FKBP5 с депрессивными симптомами у больных ИБС. Симптомы депрессии измерялись с помощью шкалы HADS-D в четырех временных точках (исходный уровень и через 1, 6 и 12 мес). Аллель C оказался ассоциирован с более выраженными депрессивными симптомами у больных ИБС как на исходном уровне, так и через 12 мес наблюдения. Эта связь была более сильной у пациентов, впервые перенесших ИМ или коронарную реваскуляризацию, особенно у гомозигот по аллелю C. Кроме того, у гомозигот по аллелю C был повышен риск развития дислипидемии [37].
Хотя коморбидность ИБС и депрессии очевидна, не ясно, имеют ли эти два заболевания общие в своей основе механизмы. В исследовании 367 703 неродственных участников среднего возраста европейского происхождения из британского Биобанка авторы решили оценить, чем обусловлена такая коморбидность – генетическим факторами или факторами окружающей среды. Также целью было проверить, имеют ли факторы риска ССЗ причинную связь с депрессией. Семейный анамнез ССЗ был связан с увеличением риска депрессии на 20%, но генетический риск развития ИБС, не коррелировал с возникновением депрессивных расстройств. Увеличение на одно стандартное отклонение по шкале генетического риска ИБС было сопряжено с повышением вероятности этого заболевания на 71%, тогда как риск депрессии повышался лишь на 1%. При этом следует отметить, что повышение уровня триглицеридов (ТГ), интерлейкина-6 (ИЛ- 6) и С-реактивного белка (СРБ), согласно тому же исследованию, вероятно, выступают причинными факторами риска депрессии. Так, ОШ депрессии при увеличении на стандартное отклонение генетически предсказанных ТГ составило 1,18, при увеличении на единицу генетически предсказанного лог-трансформированного ИЛ-6 – 0,74, а при увеличении на единицу генетически предсказанного лог-трансформированного СРБ – 1,18. На основании этого авторы сделали вывод, что коморбидность депрессии и ИБС в значительной степени возникает из-за общих факторов окружающей среды. При этом ИЛ-6, СРБ и ТГ, вероятно, причинно связаны с депрессией, поэтому могут быть мишенями для ее лечения и профилактики [38].
Другие исследователи обнаружили, что снижение уровня ангиотензина-(1-7) и повышение соотношения «ангиотензин-II/ангиотензин-(1-7)» чаще наблюдались у пациентов с ИБС с депрессией по сравнению с пациентами с ИБС без депрессии [39]. То есть все-таки исключать вклад наследственности в коморбидность, по-видимому, преждевременно. Для этого требуются довольно сложные и хорошо продуманные исследования, как минимум на уровне генома и транскриптома. Существует тесная ассоциация между ССЗ и депрессией, которые прочно связаны со стрессом на протяжении всей жизни. Продукт гена SGK1, экспрессирующийся как в сердце, так и в головном мозге, участвует в ответе на стресс. Был генотипирован ряд полиморфизмов в гене SGK1 (rs2758151, rs1743963, rs9493857, rs1763509, rs9376026 и rs9389154) для оценки их ассоциации с предрасположенностью пациентов к ИБС и депрессии. Исследование выполнялось методом «случай–контроль» и включило 257 случаев ИБС (69 – в сочетании с депрессией и 188 – без нее) и 107 контрольных случаев в китайской Ханьской популяции. 6 ОНП не показали различий между пациентами с ИБС и контрольной группой, тогда как значимые ассоциации наблюдались между rs1743963 и rs1763509 и развитием депрессии у пациентов с ИБС. Генотип GG rs1743963 и генотип AA rs1763509 были связаны с более высоким риском депрессии у пациентов с ИБС; для rs1763509 баллы по опроснику здоровья пациента (PHQ-9) у носителей генотипа риска коморбидной депрессии AA были значительно выше, чем у носителей GG и AG. Анализ гаплотипов позволил установить, что гаплотип GGA значительно увеличивал риск депрессии у пациентов с ИБС (ОШ=1,717), тогда как гаплотип AAG может быть условно защитным фактором для больных ИБС с коморбидной депрессией (ОШ=0,546). Эти данные впервые показали важную роль вариантов SGK1 в коморбидности ИБС и депрессии [40].
Оценка генетического вклада в развитие депрессии при ИБС, данная Khandaker G.M. et al., явным образом не согласуется с выводами Purves K.L. et al. Они выполнили полногеномное ассоциативное исследование пациентов с тревожным расстройством на протяжении всей жизни (n=25 453; контроль n=58 113) и дополнительный анализ пациентов с текущими тревожными симптомами (n=19 012; контроль n=58 113). Оценка наследуемости для пожизненного тревожного расстройства составила 26%, для текущих тревожных симптомов – 31%. Были идентифицированы 5 новых значимых локусов генома, включая межгенную область на хромосоме 9, которая ранее была связана с невротизмом, и локус, перекрывающий гены BDNF, NTRK2. Тревога показала значительную положительную генетическую корреляцию с депрессией и бессонницей, а также с ИБС, что согласуется с результатами эпидемиологических исследований. Авторы заключили, что общие генетические вариации составляют значительную часть генетической архитектуры, лежащей в основе беспокойства [41].
Еще в одном большом исследовании авторы изучали, существует ли генетическая связь между большой депрессией и кардиометаболическими особенностями и ассоциирована ли эта связь с возрастом начала большой депрессии. Был выполнен анализ полигенных оценок риска развития депрессии, чтобы изучить, существуют ли различия между группой контроля (n=67 532) и группой пациентов с депрессией (n=40 940), с более ранним (n=15 844) и с более поздним началом депрессии (n=15 800) с индексом массы тела, ИБС, инсультом и СД 2-го типа. Все показатели кардиометаболического полигенного риска были связаны с депрессивным статусом. Были обнаружены значительные генетические корреляции между депрессией и ИМТ, ИБС и СД 2-го типа. Более высокий полигенный риск повышенного ИМТ, ИБС и СД 2-го типа был ассоциирован как с ранним, так и с более поздним началом депрессии, в то время как более высокий полигенный риск инсульта был связан только с более поздним началом депрессии. Были обнаружены значительные генетические корреляции между ИМТ и более поздней депрессией, а также между ИБС и депрессией как с ранним, так и с поздним началом. Фенотипические ассоциации между большой депрессией и кардиометаболическими особенностями могут частично отражать их перекрывающуюся генетическую этиологию независимо от того, в каком возрасте впервые проявляется депрессия [42].
Как описано выше, депрессивное расстройство сопряжено с избыточным воспалением с повышением как про-, так и противовоспалительных цитокинов. Генов и их продуктов, которые участвуют в развитии этих процессов, очень много, поэтому исследования продолжаются. Роль врожденного иммунитета и NFκB-опосредованного воспаления в депрессии и его связи с ИБС еще предстоит выяснить. Полиморфизмы в гене NLRP12 связаны с депрессией и ИБС у лиц, подвергшихся психической травме. В когорте ветеранов войны во Вьетнаме (n=299) полиморфизмы NLRP12 были проанализированы на предмет связи с депрессией и показателями кальция в коронарных артериях. Полиморфизм rs34436714 был ассоциирован с более высокими баллами по шкале депрессии. Полиморфизмы rs34971363 и rs6509825 были связаны с повышенным кальцием в коронарных артериях [43].
Белки теплового шока (HSP) – группа белков, которые обладают защитными свойствами в отношении сердечно-сосудистой системы и участвуют в психологической защите. Поэтому в одном из исследований была поставлена цель – определить связь двух наиболее широко изученных HSP (HSP70 и HSP90) с коморбидной депрессией и тревогой при ИБС у населения Китая в рамках исследования «случай–контроль» с участием 271 больного ИБС и 113 здоровых людей. Среди 271 пациента с ИБС было 123 человека с депрессией и 148 без нее, а также люди с тревожностью и без таковой. Были генотипированы десять ОНП гена HSP70 и семь ОНП в гене HSP90. Анализ результатов показал, что аллель C rs10892958 и аллель T rs2236658 гена HSP70 были ассоциированы со сниженным риском ИБС, тогда как аллель G полиморфизма rs11218941 – с повышенным. Среди пациентов с ИБС носители генотипа CC rs1042665 гена HSP90 имели более высокий риск тревожности, чем носители других генотипов. Однако не было обнаружено значимых различий между группами ИБС с депрессией и ИБС без депрессии для изучаемых SNP [44].
В Германии предметом исследования стала ассоциация хронической ИБС с депрессией (526 человек) с гаплотипами гена рецептора глюкокортикоидов (NR3C1). Участники были генотипированы по четырем полиморфизмам в гене NR3C1. Распространенность депрессии колебалась от 24,4% у лиц, не являющихся носителями аллеля риска, до 34,4% у гетерозигот и до 52,9% у участников, гомозиготных по аллелю риска. Таким образом, показана связь этого гаплотипа гена NR3C1 с депрессией в зависимости от дозы аллеля риска гена, который может быть фактором риска развития депрессивных расстройств [45].
Помимо изучения влияния ОНП на эффективность терапии депрессии при ИБС психотропными препаратами, проводятся исследования ятрогенной депрессии при ИБС, в том числе ее ассоциация с ОНП. Предпосылками для этих исследований стали опубликованные данные о возможном развитии нейропсихиатрических побочных эффектов на фоне лечения гиполипидемическими препаратами. Но, поскольку единого мнения на этот счет до сих пор нет, немецкие авторы использовали новые генетические подходы, чтобы проверить, приводит ли воздействие гиполипидемической терапии к нейропсихиатрическим нарушениям, включая бессонницу, депрессию и невротизм. Они применили менделевскую рандомизацию для оценки любых потенциальных нейропсихиатрических побочных эффектов обычных гиполипидемических средств, таких как статины, ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) и эзетимиб. Менделирующее рандомизированное исследование с двумя выборками было проведено на основе сводной статистики полногеномных ассоциативных исследований липидов, бессонницы, депрессии и невротизма. ОНП, локализованные в генах-мишенях лекарств HMGCR, PCSK9 и NPC1L1 или рядом с ними, использовали в качестве прокси для статинов, ингибиторов PCSK9 и эзетимиба соответственно. После поправки на множественное тестирование Менделевский рандомизационный анализ показал статистически значимое повышение риска депрессии на фоне лечения как статинами (ОШ=1,15; 95% ДИ: 1,04–1,19), так и ингибитором PCSK9 (ОШ=1,19; 95% ДИ: 1,1–1,29). Риск невротизма был немного снижен при терапии статинами (ОШ=0,9; 95% ДИ: 0,83–0,97). Лечение эзетимибом не сопровождалось значительными побочными эффектами. Как и ожидалось, 3 препарата значительно снижали риск ИБС. Благодаря использованию генетического подхода авторам удалось продемонстрировать повышенный риск депрессии во время терапии статинами и ингибиторами PCSK9, в то время как их связь с риском бессонницы была незначительной [46].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблема депрессии при ИБС сложна и многогранна. Ввиду крайней актуальности повышения эффективности КР в мире ведутся многочисленные разноплановые исследования, каждое их которых является пусть и небольшим, но все-таки шагом на пути решения этой проблемы. Применение генетических методов позволяет получить новые знания, причем не только фундаментальные, но и прикладные, которые после воспроизведения в больших независимых исследованиях могут быть использованы в практическом здравоохранении. Особенно это касается фармакогенетических аспектов, которые дают возможность реализовать персонализированный подход к пациенту.
