Среди заболеваний костно-мышечной системы остеоартроз (ОА) является наиболее распространенным (13%) [1, 2]. Он также традиционно лидирует в структуре первичной инвалидности по данной группе заболеваний [3]. В 2016 г. в России число зарегистрированных больных ОА составляло 16,6 млн человек [4]. Поражая в основном старшую возрастную группу, эта патология не только значительно и надолго снижает качество жизни пациентов, но и ложится существенным финансовым бременем на систему здравоохранения [5]. Это обстоятельство особенно значимо, если учесть неуклонное повышение средней продолжительности жизни населения развитых стран. Кроме того, по данным последнего десятилетия, увеличение заболеваемости ОА отмечается и в трудоспособном возрасте: так, за период 2012–2016 гг. число пациентов среди людей моложе 44 лет выросло примерно вдвое [5].
Хроническое прогрессирующее течение ОА, выраженный болевой синдром, ограничение подвижности суставов [6] требуют длительного применения целого ряда лекарственных препаратов из разных фармакологических групп [7]. Они, в свою очередь, обладают широким кругом побочных действий, что никак не способствует повышению безопасности лекарственной терапии. Это заставляет искать способы снижения медикаментозной нагрузки с использованием терапевтических методов, которые позволяют справляться одновременно с несколькими проявлениями ОА, вызывая при этом минимальное количество нежелательных явлений и доставляя пациенту минимум дискомфорта. Кроме того, важно добиться максимальной стойкости получаемого клинического эффекта.
Решение этой задачи возможно только при четком понимании этиологии, патогенеза и клинических проявлений ОА, а также современных тенденций в его лечении.
РАЗВИТИЕ ОСТЕАРТРОЗА: КЛЮЧЕВЫЕ МЕХАНИЗМЫ
Известно, что ОА поражает практически все ткани, образующие синовиальный сустав. В первую очередь патологический процесс проявляется дисбалансом между катаболическими и анаболическими процессами, протекающими в гиалиновом суставном хряще (как в самих хондроцитах, так и в матриксе) [7, 8]. Это выражается в целом ряде биохимических, морфологических, а также биомеханических изменений, что приводит к постепенному размягчению, разволокнению, изъязвлению и истончению хряща. Параллельно протекают остеосклеротические изменения субхондральной кости: ее кортикальный слой резко утолщается и уплотняется, нередко с формированием остеофитов, субхондральных кист, микропереломов [7–9].
Среди этиологических факторов, способных прямо или косвенно провоцировать вышеперечисленные изменения, чаще всего отмечают следующие:
- наследственность (например, генетически обусловленные мутации коллагена II типа);
- нарушения внутриутробного развития (врожденные дисплазии суставов);
- пожилой возраст;
- остеопороз;
- эндокринные нарушения, климактерический синдром;
- избыточную массу тела, ожирение;
- нарушения обмена макро- и микроэлементов;
- нейродистрофические процессы в различных отделах позвоночного столба;
- воспалительные изменения в суставах различного генеза;
- повторяющуюся микротравматизацию суставного хряща;
- спортивные и другие травмы, операции на суставах в анамнезе [10–13].
Под действием провоцирующих факторов развитие ОА может быть индуцировано как в изначально интактном хряще (например, при чрезмерной механической нагрузке), так и в патологически измененном, даже при нагрузке, не превышающей нормальную.
В патогенезе дегенеративных изменений суставного хряща выделяют такие звенья, как пониженный синтез протеогликанов хондроцитами, а также фрагментацию протеогликановых агрегатов [6]. Первичные изменения в субхондральной кости также могут играть значительную роль в дегенерации [8]. Впоследствии к ним присоединяется персистирующий вторичный воспалительный компонент [9]. Медиаторы воспаления, в свою очередь, усугубляют деструкцию хряща, нарушая процессы ремоделирования суставных тканей [14], активируя свертывающую систему, что приводит к формированию микротромбов и нарушению кровоснабжения костной ткани с последующей очаговой гипоксией и ишемией [15].
Основная жалоба пациента с ОА, заставляющая его обратиться за медицинской помощью, – боль в пораженных суставах. Она становится следствием воспалительных процессов, растяжения суставной капсулы, связок, а также возникающих микропереломов в субхондральной кости, спазма периартикулярной мускулатуры и др. [16].
СЛОЖНОСТИ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ
Методы лечения при ОА разделяют на консервативные и оперативные.
К оперативным методам (например, к эндопротезированию сустава) целесообразно прибегать в качестве крайней меры при низкой эффективности консервативного лечения, высокой степени деструктивных изменений, значительном снижении функции сустава.
Консервативное лечение может быть симптоматическим и патогенетическим.
Применение внутрисуставных инъекций глюкокортикостероидов (бетаметазон, триамцинолон, гидрокортизон) оправдано в фазе острой боли, например, для купирования болевого синдрома при вторичном реактивном синовите, который может развиваться вследствие перегрузки пораженного сустава. Такие инъекции рекомендуется выполнять не чаще 1–2 раз в год, так как более частое введение глюкокортикостероидов способно привести к повреждению суставного хряща [17]. Препараты этой группы способствуют снижению клеточного метаболизма, пролиферации клеток, синтеза металлопротеиназы, но при этом также нарушают продукцию гликозаминогликанов. То есть при частом использовании гормональных инъекций, помимо быстрого анальгезирующего эффекта, может происходить и ускорение деструктивных процессов, вплоть до остеонекроза в суставе [18, 19].
В симптоматической терапии применяются также нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), миорелаксанты, наружные средства (раздражающие, отвлекающие). Объединяет их то, что они не обладают сдерживающим эффектом в отношении развития заболевания, которое продолжает прогрессировать, проявляясь все более частыми и выраженными обострениями. Препараты перечисленных групп не влияют на дегенеративные изменения в тканях сустава.
Кроме того, НПВП имеют и другие существенные недостатки [20]. Их обезболивающий эффект не всегда бывает достаточно выраженным: например, прием парацетамола позволяет справиться лишь с болью небольшой интенсивности, а риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта возрастает при попытке увеличения дозы препарата. Длительное применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, мелоксикам, нимесулид и др.) чревато осложнениями со стороны печени, почек, сердечно-сосудистой системы, может спровоцировать развитие тромбоза. У пожилых больных, а также пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями почек использование НПВП может провоцировать повышение артериального давления [21].
По этим и другим причинам рекомендуется воздерживаться от длительного применения системных форм НПВП, назначая их лишь кратковременными курсами и в средних дозах с учетом возможных побочных реакций и сопутствующей патологии под постоянным клиническим и лабораторным контролем. Подобная тактика оправдана также в связи с отрицательным влиянием НПВП на активность хондробластов, синтез простагландинов, коллагена II типа и гиалуроновой кислоты. Это, в свою очередь, усиливает дегенеративные процессы в хрящевой ткани, ведущие к дальнейшему прогрессированию ОА [6, 9]
ЗНАЧЕНИЕ ХОНДРОИТИНА И ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА
Достойной альтернативой перечисленным препаратам выступают хондропротекторы: наиболее изучено влияние на течение ОА хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты [22–25].
К свойствам хондроитина сульфата, позволяющим эффективно применять содержащие его препараты в лечении ОА, относятся:
- противовоспалительное действие;
- подавление экспрессии ядерного фактора транскрипции NF-kB, провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ, оксида азота и простагландинов;
- стимуляция процессов регенерации в суставном хряще посредством активации выработки гиалуроновой кислоты синовиоцитами;
- подавление апоптоза хондроцитов;
- положительное влияние на пролиферацию хондроцитов и их метаболизм;
- стимуляция биосинтеза коллагена и протеогликанов в ткани хряща.
Суммарно механизм действия препаратов хондроитина сульфата состоит в подавлении катаболических и стимуляции анаболических процессов, протекающих в хрящевой ткани, что в конечном итоге оказывает хондромодифицирующий (хондропротективный) эффект. Существуют пероральные, инъекционные (в том числе для внутрисуставного введения) формы этого лекарственного вещества, а также препараты для наружного применения.
В стимуляции анаболических процессов в суставном хряще большую роль играет гиалуроновая кислота. Наиболее эффективно применение ее препаратов посредством вискосупплементации. Суть метода заключается в наполнении полости сустава препаратом (в данном случае гиалуронаном в виде геля), который создает эффект «искусственной смазки» с оптимальными вязкоэластическими свойствами [26, 27], нормализует внутрисуставную среду и способствует восстановлению поврежденного суставного хряща. Многие исследования подтверждают эффективность применения вискосупплементарной терапии с целью компенсации дефицита синовиальной жидкости, а также для временного восстановления ее хондропротекторных свойств. Отчасти его можно расценивать как вариант заместительной терапии (протезирование синовиальной жидкости), а также как частный случай локальной терапии. Метод используется не только при лечении ОА крупных суставов (гонартроз, коксартроз), но и восстановлении после травм и артропластических операций. Манипуляция выполняется под рентгенологическим или ультразвуковым контролем и при наличии соответствующей подготовки у специалиста (ортопеда, ревматолога) является вполне безопасной. Она не занимает много времени и не требует последующей госпитализации.
Гиалуронану свойственны противовоспалительный, антиноцицептивный и анаболический эффекты [28–31]. Кроме того, он оказывает стимулирующее воздействие на синтез эндогенного гиалуронана путем связывания с рецептором CD444. Есть все основания предполагать, что комплексное применение хондропротекторов и вискосупплементации гиалуронаном за счет подавления воспаления и замедления деструкции позволяет не только достичь симптоматического эффекта (уменьшения боли и тугоподвижности сустава), но и воздействовать на патогенез заболевания. Это, в свою очередь, помогает добиться долгосрочного воздействия на механизмы развития заболевания, замедлить прогрессирование ОА, а также обеспечить более высокую эффективность терапии другими средствами. То есть появляется возможность получения приемлемого результата при использовании меньших доз, снижении кратности и длительности приема традиционных симптоматических препаратов, если появляется в них необходимость.
Эффективность применения препаратов гиалуроновой кислоты при ОА доказана в том числе в сравнении с плацебо [32]. Так, в одном из исследований при одинаковой исходной интенсивности боли (по WOMAC) в обеих группах через 3 нед после лечения гиалуроновой кислотой снижение интенсивности боли и восстановление функции сустава были намного более выраженными (на 40–50%), чем в группе плацебо. Также пациенты, лечившиеся препаратами гиалуроновой кислоты, отмечали более существенное улучшение качества жизни в целом [33]. Структурно-модифицирующие и патогенетические эффекты гиалуроновой кислоты, ее репаративные возможности и способность к сдерживанию прогрессирования ОА были подтверждены с помощью гистологических исследований и магнитно-резонансной томографии.
Исследование, проведенное Е.А. Пятых [34], достоверно подтвердило эффективность комбинированного применения внутрисуставных инъекций препарата гиалуроновой кислоты, перорального хондроитина сульфата и НПВП (по потребности) по сравнению с монотерапией НПВП.
По данным И.Ю. Ежова [35], сочетанное использование препаратов хондроитина сульфата (внутримышечные инъекции) и гиалуроновой кислоты (вискосупплементация) эффективно в лечении гонартроза, позволяет уменьшить болевой синдром, улучшить функцию сустава и на неопределенный срок отложить операцию эндопротезирования даже при гонартрозе III стадии. В эксперименте использовался препарат гиалуроновой кислоты 4-го поколения. Действенность выбранной схемы лечения оценивалась в сравнении с контрольной группой (неполная схема или отсутствие лечения) по шкале KSS (состояние и функция сустава), а также по шкале WOMAC (боль, скованность и функция сустава). Опрос пациентов проводился в среднем спустя 547 дней от начала лечения.
ПРЕПАРАТЫ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ: ВАЖНЫЕ РАЗЛИЧИЯ
В то же время результат лечения во многом зависит от типа применяемого геля гиалуроновой кислоты. В настоящее время существуют различные формы препаратов гиалуронана, которые отличаются происхождением, концентрацией, схемами дозирования:
- жидкий гель низкой вязкости без твердых частиц (smooth gel);
- кристаллическая жидкость, превращающаяся в твердое тело после введения (particle gel);
- бионический гель, сочетающий свойства первых двух типов.
Главные недостатки жидкого геля – неудовлетворительные характеристики упругости и амортизации, низкая способность купирования боли.
Кристаллическая жидкость лишена этих недостатков, но ее отличает плохая переносимость пациентами, а также затрудненный процесс внутрисуставного введения.
Бионический гель хорошо зарекомендовал себя по всем четырем характеристикам: переносимости пациентами, легкости введения, модулю упругости и амортизации, купированию боли.
Эффективность внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты зависит от методов их получения. Так, исследования, в которых сравниваются препараты линейной гиалуроновой кислоты, полученные из продуктов переработки птицы (ткани гребня петуха), и так называемой перекрестно сшитой (кросс-линк) гиалуроновой кислоты, показывают лучшую переносимость и более высокую эффективность последней. Важным моментом является возможность однократной инъекции перекрестно сшитой гиалуроновой кислоты вместо трех–пяти [36]. Преимущества однократного введения более эффективного препарата заключаются в большей безопасности и комфортности для пациента [37].
Результаты исследования с использованием радиоактивно меченного изотопа йода (131I) продемонстрировали, что выведение гиалуронатов из суставов человека происходит за три фазы (время полувыведения 1,5 ч, 1,5 дня и неделя) и соответствует графику экспоненты третьей степени [38]. Препараты линейной гиалуроновой кислоты относительно быстро распадаются и покидают сустав, поэтому для поддержания удовлетворительного эффекта требуется выполнение нескольких инъекций. Гиалуронаты кросс-линк продолжают находиться в полости сустава в несколько раз дольше линейных, что позволяет ограничиться их однократным введением.
Препараты перекрестно сшитой гиалуроновой кислоты отличаются большим количеством межмолекулярных поперечных связей, придающих прочность комбинации, а также высокой молекулярной массой, что удлиняет период полураспада геля по сравнению с так называемыми линейными молекулами. Перекрестно сшитые гели гиалуроновой кислоты по способам модификации подразделяют также на физически (natural кросс-линк) и химически сшитые (real кросс-линк). Для получения химически сшитого геля используются специальные реагенты – кросс-линкеры, образующие ковалентные связи. Бионические гели сочетают в себе свойства реальных и натуральных.
Появившийся недавно на российском фармрынке бионический smooth-гель Флексотрон® Кросс производится с использованием передовой технологии СНАР (Cross-linked Hyaluronic Acid Platform). Особенность запатентованной модифицирующей технологии СНАР в том, что она содержит дополнительную опцию: перед тем как приступить к созданию поперечных межмолекулярных ковалентных связей, молекулы линейной гиалуроновой кислоты как бы «запутывают в клубок», и лишь затем этот клубок скрученных цепей гиалуронана обрабатывают кросс-линкером. В результате требуется гораздо меньше этого реагента, а получаемый гель приобретает новые свойства – более ощутимую легкость введения и лучшую переносимость пациентом. Применение технологии СНАР улучшает амортизирующие свойства препарата, оптимизирует сочетание его упругих и вязких свойств, позволяет применять всего 1 инъекцию на курс лечения.
В проспективном рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании с участием 132 пациентов в возрасте 40–85 лет, страдающих гонартрозом, действие бионического геля Флексотрон® Кросс (20 мг/мл гиалуронана) сравнивалось с другим препаратом поперечно сшитой гиалуроновой кислоты (8 мг/мл) [39]. В течение 6 мес после однократного введения каждого препарата (вискосупплементация 3 мл Флексотрон® Кросс или 6 мл препарата сравнения) оценивалась выраженность болевого синдрома (по визуальной аналоговой шкале) в сравнении с исходным уровнем. Кроме этого, маркерами эффективности служили выраженность остеоартроза (WOMAC, шкала Ликерта), временной тест «встань и иди» (TUG), тест устойчивости на одной ноге (SLS), потребность в купировании боли с помощью НПВП, удовлетворенность пациентов лечением. Итоги исследования показали при сопоставимой безопасности обоих препаратов более высокую эффективность бионического геля Флексотрон® Кросс в отношении купирования боли и скованности сустава. Деградация тканей сустава происходит медленнее, а его подвижность при использовании препарата Флексотрон® Кросс выше.
В сравнении с препаратами линейной гиалуроновой кислоты Флексотрон® Кросс также выигрышно отличается в плане легкости введения и переносимости пациентом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение при ОА вискосупплементарной терапии препаратами гиалуроновой кислоты имеет существенные перспективы, так как позволяет снизить медикаментозную нагрузку, улучшить качество жизни пациента, замедлить прогрессирование патологического процесса, отсрочить необходимость хирургического вмешательства. Из препаратов гиалуроновой кислоты, предназначенных для внутрисуставного введения, особое внимание следует обратить на перекрестно сшитые (кросс-линк) гели. Среди них на российском рынке хорошо себя зарекомендовал бионический smooth-гель Флексотрон® Кросс, производимый по технологии СНАР. Легкость введения, безопасность, хорошая переносимость, длительный эффект после однократной инъекции являются безусловными достоинствами этого препарата.
