Когнитивные нарушения – одна из серьезнейших проблем современного здравоохранения. И хотя последний год, ознаменовавшийся пандемией COVID-19, внес серьезные коррективы в общемедицинскую практику, актуальность когнитивных расстройств только возрастает, что прежде всего связано со старением населения. Количество пожилых людей во всем мире увеличивается. По прогнозам Организации Объединенных Наций (ООН), этот рост усилится в ближайшие десятилетия в основном за счет увеличения средней продолжительности жизни. Число пожилых людей в мире (старше 60 лет) увеличится на 56% в следующие 15 лет, а количество людей старше 80 лет утроится к 2050 г. [1]. Такое быстрое демографическое старение увеличивает распространенность болезней и инвалидности, ассоциированных с возрастом, в том числе и нарушений когнитивных функций [2].
Когнитивные функции представляют собой наиболее сложно организованные функции головного мозга, обеспечивающие внимание, восприятие, память, сложные двигательные навыки (праксис), речь, мышление [3]. Выраженность когнитивного дефицита может колебаться от легких субъективных нарушений, которые часто не определяются клинически, до деменции – тяжелого инвалидизирующего поражения. Когнитивные расстройства приводят к снижению качества жизни пожилых людей, нарушениям повседневной активности, увеличению риска деменции и смертности. Кроме того, они связаны с такими серьезными социальными последствиями, как утрата автономии и независимости пациентом, увеличение потребности в постоянных опекунах и помощи со стороны служб здравоохранения.
Анализ опубликованных исследований показал, что в Европе встречаемость когнитивных нарушений составляет от 5,1 до 24,5%, тогда как в Северной Америке их оценочная распространенность находится в пределах 13,8–28,3% [4]. По данным другого анализа (80 исследований), частота этого вида расстройств колеблется от 5,1 до 41% со средним значением 19,0% (25-й процентиль – 12,0%; 75-й процентиль – 24,90%). Заболеваемость варьирует от 22 до 76,8 на 1000 человеко-лет со средним значением 53,97 на 1000 человеко-лет (25-й процентиль – 39,0; 75-й процентиль – 68,19) [5]. Распространенность когнитивных нарушений увеличивается с возрастом и снижением уровня образования [6].
КРИТЕРИИ УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
Впервые понятие «синдрома умеренных когнитивных расстройств» (УКР) было предложено в 1999 г. группой исследователей из клиники Мэйо (США), которые описали пациентов с нарушениями памяти – более значимыми, чем возрастные изменения, но не соответствующими критериям деменции [7]. Первоначальные критерии, предложенные в клинике Мэйо, делали акцент на нарушениях памяти и были разработаны для выявления самых ранних симптоматических стадий болезни Альцгеймера. Однако дальнейшие исследования показали, что не все УКР представляют собой додементную стадию болезни Альцгеймера и соответственно не все пациенты имеют нарушения памяти. В последующем критерии УКР неоднократно пересматривались.
УКР обычно рассматривают как границу между возрастными когнитивными изменениями и начальной деменцией. В настоящее время для постановки диагноза УКР необходимо наличие жалоб больного на расстройства когнитивных функций, объективные доказательства нарушений в каких-либо когнитивных доменах по сравнению с возрастной нормой (память, исполнительные функции/внимание, речь или зрительно-пространственные навыки), отсутствие существенного влияния когнитивного дефекта на повседневные действия (за исключением наиболее сложных), что свидетельствует об отсутствии деменции [8].
При этом в выявлении УКР очень важное значение имеют следующие моменты. Во-первых, речь идет о снижении когнитивных функций по сравнению с преморбидным уровнем, предполагающим развитие данной функции в полном объеме. Во-вторых, жалобы пациента на снижение когнитивных функций обязательно должны иметь объективное подтверждение при проведении нейропсихологического тестирования или независимой клинической оценки. В-третьих, когнитивные нарушения присутствуют при наличии у больного ясного сознания и не связаны с какой-либо психической патологией. Термин УКР относится исключительно к нарушениям, связанным с органической патологией. И, наконец, основным критерием, разделяющим УКР и деменцию, является тот факт, что в первом случае влияние когнитивного дефицита на повседневную деятельность незначительно, пациент остается независимым, однако повседневная активность может требовать от него более значительных усилий, чем раньше, или применения специальных стратегий преодоления возникающих трудностей [3].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
Клиническая картина УКР отличается большим разнообразием. Для амнестического варианта УКР характерны нейропсихологические расстройства с нарушением памяти, тогда как для неамнестического – отсутствие нарушений памяти с наличием дефекта в одной или нескольких других когнитивных областях (исполнительные функции, внимание, речь и зрительно-пространственные функции). Кроме того, клиническая картина УКР может состоять из нарушения одной или нескольких когнитивных областей, соответственно являясь моно- или мультифункциональной.
Количество затронутых когнитивных доменов имеет важное значение для понимания степени тяжести основного заболевания и вероятности его прогрессирования до степени деменции. Мультифункциональное УКР часто соответствует большей тяжести заболевания, чем монофункциональное, что, в свою очередь, влияет на более высокую скорость прогрессирования УКР в деменцию. Информация о типе УКР и количестве затронутых когнитивных доменов (один или несколько) представляется существенной и для определения заболевания, лежащего в основе развившегося когнитивного дефицита. Предполагается, что моно- или мультифункциональное УКР может быть додементной стадией болезни Альцгеймера. Неамнестическое УКР может быть связано с другим вариантом нейродегенеративного поражения, например, лобно-височной деменцией, если пораженным является один когнитивный домен, или деменцией с тельцами Леви, если затронуты несколько доменов. В то же время любой вариант УКР с множественным поражением когнитивных функций может быть ассоциирован с цереброваскулярным поражением и предшествовать сосудистой деменции.
Течение синдрома УКР зачастую весьма вариабельно. Возможно как нарастание симптоматики вплоть до развития деменции, так и стабильное существование когнитивного дефицита или его регресс. Конечно, наиболее важным представляется выделение группы пациентов, подверженных угрозе развития деменции. В большинстве исследований приводятся данные о скорости прогрессирования УКР до степени деменции. Последняя развивается у 20–40% больных с умеренными когнитивными нарушениями (10–15% в год) [8]. Систематический обзор показал, что в среднем у 32% пациентов УКР переходят в деменцию в течение 5 лет [11]. В среднем около 20% больных с УКР имеют благоприятный прогноз, у них отмечается регресс симптоматики. Однако, несмотря на выраженную положительную динамику, эти пациенты, как правило, в дальнейшем сохраняют отдельные когнитивные нарушения. Кроме того, у этой категории больных отмечается более высокая вероятность повторного развития УКР с возможным прогрессированием до деменции, по сравнению с лицами, которые никогда не имели когнитивных нарушений [12, 13]. Положительный прогноз чаще характерен для пациентов более молодого возраста, мужского пола, с монофункциональным УКР, более высокой оценкой по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), неамнестическим типом УКР, менее значимыми нарушениями функциональной активности и отсутствием хронических заболеваний и злоупотребления алкоголем.
Амнестический и мультифункциональный варианты УКР более часто предшествуют развитию деменции, чем другие. При этом монофункциональный УКР часто выступает предшественником мультифункционального; следовательно, нарушение одной функции может быть самой ранней выявляемой стадией патологического процесса, но также может с большей вероятностью, чем другие варианты УКР, иметь обратное развитие [14]. Исходно низкие показатели памяти и тестов на регуляторные функции, мультифункциональный характер когнитивного дефицита, «альцгеймеровский» профиль когнитивного дефицита (нарушение узнавания, низкая эффективность опосредующих приемов при запоминании и воспроизведении, низкая семантическая речевая активность), наличие эмоционально-личностных нарушений относятся к прогностически неблагоприятным факторам прогрессирования когнитивного дефицита [15].
Учитывая патогенетические особенности развития нейродегенеративных заболеваний, наличие отягощенного семейного анамнеза, выраженных сосудистых факторов риска (артериальной гипертензии, гиперлипидемии, гипергомоцистеинемии, избыточной массы тела, метаболического синдрома, сахарного диабета, инсулинорезистентности, курения) и низкий уровень физической и интеллектуальной активности также, безусловно, могут служить предикторами прогрессирования когнитивного снижения [16].
ДИАГНОСТИКА УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
Как уже говорилось, для диагностики УКР огромное значение имеет проведение нейропсихологического обследования. Однако в рутинной клинической практике это не всегда возможно. В связи с этим необходимо использование скрининговых шкал.
Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA) с пороговым значением 24/25 баллов является рекомендуемым инструментом когнитивного скрининга для диагностики УКР. Чувствительность и специфичность теста составляют 80,48 и 81,19% соответственно [9]. При использовании точки отсечения 25/26 баллов она имеет чувствительность 80 и 100% и специфичность от 50 до 76% [10].
Шкала MMSE и рейтинговая шкала деменции (DRS) не рекомендуются в качестве инструментов скрининга УКР [6]. Клиницисты могут также использовать тест Mini-cog (который сочетает в себе тест рисования часов с тестом на запоминание трех слов), поскольку он также позволяет оценить наличие когнитивных нарушений и может быть выполнен менее чем за 3 мин.
Среди биомаркеров наибольшее значение для прогноза течения УКР могут иметь две их основные группы.
1. β-Амилоид (его отложения определяются с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с лигандами, также возможна оценка уровня этого биомаркера в цереброспинальной жидкости).
2. Биомаркеры гибели нейронов (выявляются путем исследования уровня тау-протеина в цереброспинальной жидкости, метаболизма головного мозга по данным ПЭТ, изменений по данным структурной магнитно-резонансной томографии).
При наличии определенных результатов оценки этих биомаркеров существует возможность связать УКР и болезнь Альцгеймера. Для этого должны иметься:
1) доказательства накопления β-амилоида в головном мозге, продемонстрированные с помощью ПЭТ, снижение уровня амилоида β (Aβ42) в спинномозговой жидкости;
2) свидетельства повреждения нейронов в виде увеличения тау-белка в спинномозговой жидкости (общего и фосфорилированного), гипометаболизма головного мозга по данным ПЭТ с фтордезоксиглюкозой и атрофии гиппокампа по данным структурной магнитно-резонансной томографии [17].
Для постановки диагноза сосудистых когнитивных расстройств на настоящий момент не разработано биомаркеров, однако существуют четкие критерии, позволяющие верифицировать сосудистую природу поражения [18]. Среди основных признаков здесь выделяют ступенчатое прогрессирование, очаговые неврологические признаки и симптомы, неравномерное распределение когнитивных нарушений, наличие в анамнезе множественных ишемических инсультов, нейровизуализационные признаки цереброваскулярных заболеваний и временная взаимосвязь между сердечно-сосудистыми заболеваниями и когнитивными нарушениями [19]. Когнитивный дефицит при сосудистом поражении отличается гетерогенным характером с преобладанием нарушений со стороны скорости обработки информации, внимания и/ или лобных регуляторных функций. При этом когнитивный дефицит сопровождается ранним развитием у больного нарушений ходьбы, дизурическими симптомами, личностными или эмоциональными расстройствами. Нейровизуализационные признаки могут включать наличие инфаркта большого объема, инфаркта в стратегически важной зоне, множественные лакунарные инфаркты, диффузные изменения белого вещества (лейкоэнцефалопатия), кровоизлияния [20].
Структурная МРТ головного мозга может исключить другие потенциальные причины снижения когнитивных функций, такие как субдуральная гематома, инсульт, нормотензивная гидроцефалия или опухоль. Их своевременное выявление и лечение могут предотвратить дальнейшее развитие когнитивного дефицита.
В процессе диагностики УКР обязательно должно быть уделено внимание той терапии, которую получает пациент в данный момент. Определенные классы и комбинации лекарств могут способствовать когнитивным нарушениям, поэтому следует тщательно проанализировать все лекарства. Классы препаратов, которые, скорее всего, способствуют когнитивным нарушениям, включают: 1) холинолитики; 2) опиаты; 3) бензодиазепины и небензодиазепиновые снотворные (например, золпидем); 4) дигоксин; 5) антигистаминные препараты; 6) трициклические антидепрессанты; 7) скелетные миорелаксанты; 8) противоэпилептические. Также риск развития когнитивных расстройств увеличивает гормональная терапия при менопаузе (только эстроген или эстроген в сочетании с прогестином). Другими медикаментозными факторами риска снижения когнитивных функций могут выступать гипотензия, обусловленная интенсивным лечением артериальной гипертензии, и гипогликемия на фоне терапии сахарного диабета [10].
Клиницисты должны провести целенаправленный анализ неврологических и психиатрических симптомов, полное неврологическое обследование и оценку депрессии у пациентов с подозрением на УКР. При анализе симптомов необходимо отдельно оценить состояние зрения и слуха, наличие нарушений дыхания во сне, поведенческие или личностные изменения (они могут указывать на депрессию, заболевания щитовидной железы). Депрессия может быть связана с когнитивными нарушениями у пожилых людей, и эта взаимосвязь, вероятно, носит двунаправленный характер. Для оценки этого расстройства может использоваться гериатрическая шкала депрессии, в соответствии с которой на депрессию указывает результат оценки ≥6 баллов.
Лабораторное исследование общего анализа крови, электролитов, глюкозы, кальция, функции щитовидной железы, витамина B12 и фолиевой кислоты рекомендуется для выявления потенциально обратимых форм УКР, включая инфекции, почечную недостаточность, гипо- или гипермагниемию, гипергликемию, гипо- или гиперкальциемию, гипо- или гипертиреоз и дефицит B12-фолиевой кислоты. Лабораторные исследования функции печени, сифилиса, боррелиоза и ВИЧ могут выявить более редкие причины когнитивных нарушений [21].
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
Для терапии УКР широко используются препараты с ноотропным действием. У ряда из них в показаниях к назначению прописаны УКР, они располагают соответствующей доказательной базой, включающей рандомизированные клинические исследования. Однако в больших метаанализах в настоящее время ни один препарат не доказал свою эффективность в лечении УКР. Например, не было показано, что ингибиторы холинэстеразы снижают риск прогрессирования от УКР до деменции; их эффект ограничивается незначительным положительным влиянием на когнитивные функции в краткосрочной перспективе (<12 мес) [14, 22].
Хорошо известно, что важная роль в процессах памяти и обучения принадлежит глутаматергическому рецептору N-метил-D-аспартата (NMDA). Низкоаффинный неконкурентный антагонист рецепторов NMDA мемантин (Акатинол) является на сегодняшний день единственным глутаматергическим препаратом. Он обладает значимым нейропротекторным действием при нейродегенеративных поражениях, поскольку может также снижать уровни β-амилоидных пептидов. Мемантин попадает в ионный канал NMDAR только тогда, когда тот уже открыт, снижая проницаемость этого канала. Благодаря этому препарат предупреждает приток Ca2+, который вызывает выработку митохондриями свободных радикалов и высвобождение факторов, вызывающих апоптоз, что приводит к гибели нейронов. Таким образом, мемантин, наряду с прочим, предотвращает эксайтотоксичность. Более того, мемантин посредством непрямого механизма предотвращает образование токсичных уровней оксида азота. Экспериментальные исследования подтвердили положительное влияние этого лекарственного средства на эндотелиальную дисфункцию и его опосредованный противовоспалительный эффект [23].
48-недельное проспективное открытое исследование терапии мемантином больных с амнестическим вариантом УКР, включавшее не только нейропсихологические тесты, но и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT), продемонстрировало достоверное улучшение когнитивных функций у участников, получавших этот препарат [24]. Лечение мемантином улучшало функционирование пациентов до тех пор, пока их баллы не стали сравнимы с оценками здоровых. Кроме этого, отмечалась значимая динамика по данным SPECT, а именно увеличение перфузии в правой височной доле, которое коррелировало с улучшением семантической памяти.
В другом исследовании (Pelton G.H. et al.) был выявлен более низкий коэффициент конверсии в деменцию у больных с УКР и депрессией на фоне приема антидепрессантов в сочетании с мемантином [25]. В подгруппе пациентов с УКР (вероятно, альцгеймеровской этиологии) наблюдалось когнитивное преимущество краткосрочного комбинированного лечения галантамином и мемантином по сравнению с монотерапией галантамином. Мемантин, применяемый с галантамином, приносил убедительную пользу пациентам с УКР [26]. Проведенный Американской академией неврологии опрос показал, что при наличии у пациентов УКР им в рутинной практике в 39% случаев назначается мемантин [27].
Использование мемантина в качестве единственного препарата при УКР в 40% случаев давало заметное или значительное улучшение и еще в 35% – умеренное [28]. В одном из исследований сравнивались 40 пациентов с амнестическим типом УКР, которые в течение 6 мес принимали мемантин 10 мг/сут, и сопоставимая группа больных, которым был назначен пирацетам. В соответствии со шкалой общего клинического впечатления на фоне приема Акатинола доля пациентов с ухудшением (5%) и отсутствием эффекта (20%) была достоверно ниже, а доля пациентов с выраженным (25%) и значительным улучшением (15%) достоверно выше, чем при приеме пирацетама (17, 33, 17 и 6% соответственно). Общая оценка когнитивных функций по шкале MMSE повысилась к концу 3-го месяца у пациентов обеих групп. Однако только у пациентов, принимавших Акатинол, достигнутое улучшение сохранялось к концу 6-го месяца терапии. Наряду с этим у пациентов группы Акатинола было отмечено умеренное, но статистически достоверное уменьшение оценки по шкале депрессии Бека, а также улучшение показателя качества жизни. Одним из наиболее важных результатов настоящего исследования стало выявление положительного эффекта акатинола у пациентов с амнестическим типом УКР [29].
Следует отметить, что основные усилия терапии должны быть направлены на так называемую первичную профилактику – предотвращение конверсии УКР в деменцию [30]. Одним из важнейших аспектов в этом плане является соблюдение здорового образа жизни [31].
В качестве перспективного направления терапии УКР рассматривается коррекция потенциально модифицируемых факторов риска развития когнитивных нарушений. К таковым прежде всего относятся артериальная гипертония, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, дефицит витаминов (B12, B6, D, E) и фолиевой кислоты, дисфункция щитовидной железы, потеря зрения и слуха, снижение физической активности, низкий образовательный уровень, расстройство сна, злоупотребление алкоголем или наркотиками, хроническая боль, стресс, депрессия, курение, черепно-мозговая травма [32].
Согласно данным исследования Всемирной организации здравоохранения по проблемам глобального старения и здоровья взрослых, недостаточная физическая активность приводит к увеличению вероятности развития УКР в 1,28 раза, а у лиц в возрасте ≥65 лет – в 1,65 раза [33]. В то же время включение физических упражнений в комплекс терапевтических мероприятий способствует улучшению когнитивного статуса [34]. Важность достаточного уровня физической активности также была подтверждена во Фрамингемском исследовании, показавшем его взаимосвязь не только с риском развития деменции, но и объемом гиппокампа [35].
Умственные упражнения (решение головоломок, чтение, изучение языков, игра на музыкальных инструментах) служат эффективными инструментами в лечении УКР [36]. Тренировки могут проводиться с использованием современных технологий. В частности, было показано положительное влияние физической и когнитивной тренировки на основе виртуальной реальности на когнитивные функции и повседневную активность у пожилых людей с УКР [37].
Для адекватного осуществления когнитивных функций необходимо соблюдение правильного рациона питания. Большое внимание уделяется исследованию влияния средиземноморской диеты. Данные большого метаанализа показали, что ее соблюдение, вероятно, связано со снижением риска развития когнитивных нарушений или деменции [38].
Другая обязательная составляющая здорового образа жизни – соблюдение режима труда и отдыха с достаточным ночным сном [39]. При этом имеет значение не только продолжительность, но и структура сна. В уже упоминавшемся Фрамингемском исследовании была показана роль состояния REM-фазы сна как предиктора клинической деменции [40].
Оптимизация остроты зрения и слуха может улучшить состояние когнитивной сферы, поскольку проблемы со зрением и слухом связаны с ослаблением когнитивных функций. Аппаратная коррекция для пациентов с нарушением дыхания во сне также может снизить риск прогрессирования когнитивного снижения [10].
Профилактика инсульта и контроль сосудистых факторов риска могут снизить риск прогрессирования УКР в деменцию независимо от наличия или отсутствия данных о цереброваскулярном повреждении. Острый инсульт и субклинические инфаркты могут ускорить снижение когнитивных функций и спровоцировать более быстрый темп развития деменции у пациентов с УКР. Стратегии первичной или вторичной профилактики инсульта включают контроль артериального давления (АД), отказ от курения, прием статинов, антитромбоцитарную терапию, а также антикоагулянтную или антитромботическую терапию при фибрилляции предсердий [41].
Независимо от клинической профилактики инсульта, контроль АД способен снизить риск деменции. В исследовании Syst-Eur с участием 2418 взрослых (средний возраст 70 лет) лечение изолированной систолической гипертензии снизило частоту деменции на 50% (3,8 против 7,7 случаев на 1000 пациенто-лет; p=0,05). Метаанализ 4 плацебо-контролируемых исследований (n=16 595) также показал, что антигипертензивная терапия может уменьшить частоту возникновения деменции (относительный риск 0,87; 95% доверительный интервал: 0,76–1,00; p=0,045) [10]. Учитывая, что более высокая вариабельность систолического АД связана с инсультом, прогрессированием поражения белого вещества головного мозга, меньшим объемом гиппокампа и когнитивными нарушениями, клиницисты при выборе антигипертензивных схем могут использовать препараты, снижающие вариабельность АД (блокаторы кальциевых каналов, тиазидные диуретики), особенно у пациентов, имеющих выраженную форму такой вариабельности [42, 43]. В то же время однозначного мнения о преимуществе какого-либо класса антигипертензивных средств при лечении больных с когнитивными нарушениями на сегодня не существует.
В другом метаанализе рандомизированных клинических исследований (96 158 участников) снижение АД на фоне приема антигипертензивных препаратов, по сравнению с контролем, было достоверно связано с более низким риском развития деменции или когнитивных нарушений (7,0 и 7,5% пациентов соответственно в течение среднего периода наблюдения – 4,1 года) [44].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, когнитивные нарушения имеют высокую распространенность, особенно среди пожилых людей, приводя к снижению качества жизни, нарушениям повседневной активности, увеличению риска деменции и смертности. В настоящее время большое внимание уделяется УКР; принимая во внимание высокую частоту их прогрессирования до деменции, необходимо выделение групп риска и проведение профилактической терапии.
Отдельно следует отметить следующее обстоятельство: несмотря на то что в вопросе когнитивного снижения речь идет о поражении центральной нервной системы, основная роль в диагностике этого синдрома принадлежит врачам первичного медико-санитарной помощи. Им необходимо уметь отличать эти симптомы от нормальных изменений памяти при старении и как можно раньше направлять соответствующих пациентов в специализированные клиники для подтверждения диагноза. Врачи первичной медико-санитарной помощи должны работать в команде с врачами других медицинских специальностей и лицами, обеспечивающими уход за пациентом [36].
