ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на успехи, достигнутые в лечении ревматических заболеваний в XXI в., существует ряд заболеваний, при которых возможности медикаментозной коррекции ограничены небольшим перечнем применяемых препаратов [1–2]. К таким заболеваниям относится остеоартрит (ОА), который ассоциируется со значимым уменьшением качества жизни пациентов [1–3]. Одна из первостепенных причин снижения качества жизни при ОА – наличие рецидивирующего или хронического болевого синдрома [1–3], для лечения которого используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), базисные средства (медленно действующие симптом-модифицирующие препараты –SYSADOA), анальгетики (парацетамол, трамадол и др.) в сочетании с модификацией образа жизни пациента, дозированными физическими нагрузками, ортопедической коррекцией и физиотерапией [1–4].
Сопутствующая патология при ОА может существенно ограничить применение вышеуказанных способов лечения, что создает предпосылки к ограничению не только качества, но и продолжительности жизни пациентов [5–10]. В связи с этим одной из задач адекватной противовоспалительной терапии при ОА является уменьшение выраженности системных нежелательных явлений применяемых препаратов, в частности НПВП. Снизить частоту нежелательных реакций этого класса препаратов можно путем уменьшения длительности их применения, использования минимально эффективных доз и коррекции факторов риска развития осложнений [11, 12]. Одним из альтернативных способов повышения безопасности противовоспалительного лечения, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, служит применение топических форм НПВП [13, 14].
Цель работы – оценить частоту и эффективность применения топических НПВП у пациентов с ОА коленных суставов и сопутствующей патологией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
По данным регистра ревматических заболеваний г. Санкт-Петербурга, созданного на основании облачной системы «Галенос» (ООО ТехЛаб), мы оценили частоту и длительность применения топических НПВП у пациентов с первичным ОА коленных суставов за период 2000–2020 гг. Использование топических НПВП изучалось только у пациентов, применявших препарат не менее 10 дней. Из анализа исключались случаи ОА коленных суставов вторичного генеза (например, ОА на фоне другого ревматического заболевания, посттравматический ОА). Также мы исключили из исследования лиц, не применявших НПВП, так как указанная категория лиц была представлена неоднородной популяцией пациентов, которые не прибегали к помощи этой группы лекарственных средств ввиду низкой интенсивности боли и/или из-за наличия противопоказаний. С учетом ретроспективного характера проводимого исследования гомогенизировать выборку не представлялось возможным.
Лица, планово принимающие анальгетики, в анализ не включались.
В рамках анализа проводился сбор сведений о выраженности боли в коленных суставах по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) за месяц, предшествующий обращению к врачу. Оценивалось число коморбидных состояний и интенсивность боли у пациентов, получающих и не получающих лечение топическими НПВП. Кроме этого, учитывались удовлетворенность пациентов лечением (Patient Acceptable Symptom State, PASS), встречаемость сопутствующих заболеваний.
Включение данных в регистр выполнялось с информированного согласия пациентов в обезличенном виде, не позволяющем идентифицировать отдельного пациента как личность. Каждому пациенту присваивался индивидуальный номер. Исследование было одобрено локальными комитетами по этике Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова и Клинической ревматологической больницы № 25 (г. Санкт-Петербург).
Статистический анализ проводился с использованием пакета программного обеспечения STATISTICA 8.0 (StatSoftInc, США). Характер распределения данных оценивался графическим методом и с помощью критерия Шапиро–Уилка. В случае нормального распределения признака его описывали в виде среднее ± стандартное отклонение (M±SD). При распределении данных, отличном от нормального, применяли критерий χ2. Различия и взаимосвязи считали статистически значимыми при p <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Суммарно были проанализированы данные 1224 пациентов с первичным ОА коленных суставов, из которых 989 хотя бы один раз получали топические НПВП в течение 10 и более дней. Системные (пероральные) формы НПВП принимали 788 пациентов, 201 пациент на момент обращения к врачу использовал только топические НПВП, 587 пациентов сочетали системные и топические формы в своем лечении. По сопутствующему лечению (SYSADOA) группы были сопоставимы.
Наиболее применяемыми системными НПВП были нимесулид (31,51%), диклофенак натрия (19%), эторикоксиб (8,82%), кетопрофен (7%) и ибупрофен (10,5%). Из топических НПВП пациенты чаще других использовали диклофенака диэтиламин (Вольтарен Эмульгель – 49,6%), кетопрофен (8,2%), нимесулид (Найз гель – 7,8%), ибупрофен (Долгит крем – 1,2%).
В таблице отражены клинико-демографические характеристики пациентов, получавших только системные, только топические НПВП и их комбинацию. Наряду с прочим из приведенных в ней данных видно, что эффективность различных форм НПВП оказалась сопоставимой, тенденция к наличию меньшего болевого синдрома по ЧРШ при сочетанном применении системных и топических форм НПВП не достигла статистической значимости. Согласно полученным результатам, пациенты, применяющие для лечения ОА топические НПВП, имели меньшую длительность заболевания по сравнению с теми, кто получает НПВП системно.
Топические НПВП без системной поддержки чаще применяли лица с хронической обструктивной болезнью легких.
Другие отличия между группами статистической значимости не достигли.
Добавим, что у 87% пациентов, получающих любые формы НПВП, коморбидные заболевания имели место еще до возникновения клинических проявлений ОА.
Индекс PASS, отражающий удовлетворенность пациента лечением, был сопоставим в различных группах исследования и составил 52% для лиц, принимающих только пероральные НПВП, 46% для сочетающих пероральную и топическую терапию и 58% для использующих только топические НПВП (p ≥0,05 для всех сравнений).
Интересно также, что при меньшей длительности заболевания пациенты, которым назначались топические НПВП, имели большую частоту артериальной гипертензии, эпизодов перенесенных инфарктов миокарда и острых нарушений мозгового кровообращения, у них чаще выявлялся сахарный диабет и реже неалкогольная жировая болезнь печени.
ОБСУЖДЕНИЕ
ОА является наиболее распространенным ревматическим заболеванием, приводящим к снижению качества и продолжительности жизни пациентов [1, 2]. Не вызывает сомнений патогенетическая общность ОА и коморбидных заболеваний, имеющих синергичное неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему [5–8]. Наше исследование согласуется с полученным ранее результатами: у пациентов с ОА часто выявляются сердечно-сосудистые заболевания, которые осложняют назначение противовоспалительного лечения. Поскольку системные НПВП в условиях высокого сердечно-сосудистого риска должны назначаться с осторожностью, топические НПВП служат практически единственной терапевтической опцией для соответствуюищх пациентов [9, 10].
Высокая безопасность топических форм НПВП продемонстрирована во многих работах. Так, в анализе, выполненном Tieppo Francio V. et al. (2017), было показано, что, несмотря на хорошую переносимость НПВП для приема внутрь, топические формы в плане безопасности превосходят пероральные, особенно в отношении желудочно-кишечного тракта; это определяет выбор местных форм НПВП врачами для пациентов высокого риска осложнений [13].
В одном из самых крупных метаанализов, проведенном Zeng С. et al. в 2018 г. (122 рандомизированных клинических исследования, 47 113 участников), установлено, что топические НПВП превосходят парацетамол (стандартизованная разность средних (СРС) =-0,29; 95% доверительный интервал (ДИ): от -0,52 до -0,06) и не отличаются от пероральных НПВП (СРС=0,03; 95% ДИ: -0,16–0,22) по эффективности в плане улучшения функциональной активности у пациентов с ОА коленных суставов. При этом применение топических НПВП сопряжено с более низким риском развития желудочно-кишечных нежелательных событий (относительный риск (ОР) = 0,52; 95% ДИ: 0,35–0,76) относительно парацетамола или НПВП для приема внутрь (ОР=0,46; 95% ДИ: 0,34–0,61). По данным реальной клинической практики, при использовании топических НПВП выявлен более низкий, чем у парацетамола, риск смерти от любых причин (отношение рисков (ОШ) = 0,59; 95% ДИ: 0,52–0,68), сердечно-сосудистых событий (ОШ=0,73; 95% ДИ: 0,63–0,85) и желудочно-кишечных кровотечений (ОШ=0,53; 95% ДИ: 0,41–0,69) в течение года наблюдения (n=22 158 участников/группа). Кроме этого, у топических НПВП наблюдался лучший профиль безопасности и в сравнении с пероральными НПВП (n=14 218 участников/группа) [14, 15].
В настоящем исследовании мы показали, что в группе пациентов, получающих топические НПВП, сердечно-сосудистые заболевания встречаются чаще, чем в группах, получающих сочетанное лечение местными и системными противовоспалительными препаратами. Вероятно, установленные различия обусловлены тем, что врачи предпочитают назначать местные формы как раз пациентам высокого сердечно-сосудистого риска. Подобный подход еще более оправдан в свете работы Rannou F. et al. (2016), которые продемонстрировали, что при ревматических болезнях применение топических НПВП приводит к уменьшению потребности с системных НПВП в 40% случаев [11].
Обращаясь к данным международных публикаций, можно отметить, что топические НПВП продолжаются оставаться важной лечебной опцией при ОА коленных суставов: их применение одобрено такими профессиональными ассоциациями, как Международное общество по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International – OARSI) и Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis – ESCEO), ревматологами Великобритании [1–5, 10].
В метаанализе Zeng C. et al. (2018), охватившем данные 43 исследований за период с 1966 по 2017 г. (7900 пациентов с ОА из рандомизированных исследований и 218 074 из обсервационных наблюдений), подтверждена эффективность НПВП в уменьшении боли и улучшении функции суставов. Из всех топических НПВП диклофенак в виде эмульгеля при ОА показал наибольшую эффективность в уменьшении боли (СРС=-0,81; 95% ДИ: от -1,12 до -0,52) в сравнении с плацебо [16].
Превосходство НПВП над плацебо доказано и в метаанализе Persson M.S.M. et al. (2018), включившем 7372 пациента. В нем не было выделено преимуществ каких-либо отдельных препаратов – анализ проводился для всех применявшихся НПВП [17].
В последних метаанализах (2021) получены дополнительные подтверждения превосходства топических НПВП над плацебо при острой или хронической боли. Для острой боли индекс NNT у пациентов, получавших диклофенак в форме эмульгеля и достигших ≥50% уменьшения боли, составил 1,8 (ДИ: 1,5–2,1; 5170 участников). Для ибупрофена аналогичный показатель составил 2,7 (ДИ: 1,7–4,2; 436 участников), кетопрофена – 2,2 (ДИ: 1,7–2,8; 683 участника). В случае хронической боли NNT для диклофенака в любой форме равнялся 9,5 (ДИ: 7–14; 5995 участников) [18–20].
Таким образом, наш ретроспективный анализ данных реальной клинической практики свидетельствует о том, что топические НПВП чаще применяются у больных ОА коленных суставов, которые имеют большее число сердечно-сосудистых коморбидных состояний и являются пациентами более высокого риска, чем пациенты, которым НПВП назначаются внутрь. Особенно часто у таких пациентов используется Вольтарен Эмульгель как местный НПВП с самой солидной доказательной базой. Отметим, что именно анализ эффективности топического применения НПВП с одновременным анализом частоты коморбидных состояний стал особенностью нашей работы. Мы показали, что при назначении разных форм НПВП наблюдается равная их эффективность с точки зрения уровня остаточной боли и равная удовлетворенность пациентов лечением; эти данные согласуются с результатами последних метаанализов.
Отсутствие проспективной составляющей в нашей работе ограничивает возможности оценки встречаемости нежелательных явлений. В то же время с учетом обширных данных метаанализов в настоящий момент можно считать доказанным тот факт, что НПВП, наносимые транскутанно, характеризуются высоким профилем безопасности. Патогенетическое обоснование этого тезиса представлено в работах, показавших, что нанесение диклофенака на кожу позволяет действующему веществу инфильтрировать ткани без значимого повышения концентрации активного вещества в плазме крови. Крайне низкие концентрации диклофенака в плазме определяют низкую встречаемость системных нежелательных явлений при топическом применении препарата Вольтарен Эмульгель [21].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Топические формы НПВП при ОА коленных суставов позволяют достигать низкого уровня остаточной боли и высокой удовлетворенности пациентов лечением, в том числе у больных с сопутствующими заболеваниями и высоким риском развития нежелательных реакций.
Наибольшую доказательную базу в отношении эффективности и безопасности лечения среди топических НПВП имеет диклофенак в виде эмульгеля, обладающей способностью глубоко инфильтрировать мягкие ткани при наружном нанесении с минимальным проникновением в плазму.
