Comparative efficiency of intrasynovial injections of sodium hyaluronate in combination with chondroitin sulfate and oral symptomatic slow-acting medicaments in patients with primary and post-traumatic knee osteoarthritis

ВВЕДЕНИЕ

Остеоартрит (ОА) – гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондрального участка кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, периартикулярных мышц. ОА является наиболее распространенным заболеванием опорно-двигательного аппарата, приводящим к потере трудоспособности и невозможности самообслуживания, особенно у пожилых людей. Среди всех пациентов с заболеваниями суставов больные ОА составляют около 80%. Наиболее часто поражаются коленные (нагрузочные) суставы (около 10% населения старше 55 лет).

Cущность патологических процессов, происходящих при ОА, заключается не только в структурных и метаболических нарушениях в суставном хряще, но и в изменении характера синовиальной жидкости. Гиалуроновая кислота (ГК) присутствует в межклеточном матриксе практически любой ткани организма человека и является основным компонентом соединительной ткани. По химической структуре ГК представляет собой гетерополисахарид (глюкозаминогликан), мономером которого является дисахарид, состоящий из D-глюкуронила и D-N-ацетилглюкозамина, со­единенных между собой гликозидными мостиками (до 25 000 дисахаридов в одной линейной молекуле). Уникальные вязкоэластичные свойства синовиальной жидкости обеспечивают макромолекулы ГК, которая секретируется синовиальной оболочкой в полость сустава. У больных ОА наблюдается снижение концентрации ГК в синовиальной жидкости в 2–3 раза по сравнению со здоровыми людьми и уменьшение размера молекул ГК, что способствует ускорению ее диализа через синовиальную оболочку, уменьшению вязкости синовиальной жидкости, нарушению ее функций и, как следствие, разрушению хряща. Эти данные послужили предпосылкой для использования в терапии ОА препаратов на основе ГК (ее натриевой соли).

Эффективность и безопасность препаратов ГК показана во многих плацебо-контролируемых исследованиях. Так, в Кохрановском систематическом обзоре (2006), который включал 76 клинических исследований, отмечено достоверно значимое улучшение после внутрисуставного введения ГК по сравнению с плацебо по основным показателям эффективности лечения (боль в покое и при нагрузке – по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), индексы WOMAC, Лекена). Доказано, что ГК оказывает более продолжительный эффект по сравнению с кортикостероидами [1].

Научные данные последних лет подтверждают эффективность внутрисуставных инъекций препаратов ГК в терапии первичного и посттравматического ОА коленных суставов [1–4]. В ряде клинических исследований, включая рандомизированные, продемонстрирован противовоспалительный и анальгезирующий эффекты внутрисуставных инъекций гиалуроната натрия [2, 3, 4, 10]. Внутрисуставное введение ГК одобрено ведущими международными ревматологическими и ортопедическими организациями [5–7] и рекомендовано пациентам, не отвечающим на нефармакологические методы лечения и простые анальгетики (парацетамол), а также при непереносимости или наличии противопоказаний к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). Ежегодно группа производных ГК пополняется новыми препаратами и насчитывает на сегодняшний день более 20 наименований. Внутри группы препараты различаются по молекулярному весу (от 500 до 6000 кДа), концентрации, структуре молекулы (линейная или поперечно сшитая) и режиму введения [2]. Однако широкомасштабных контролируемых клинических исследований по оценке эффективности и переносимости гиалуроната натрия в комбинации с хондроитина сульфатом для внутрисуставного введения не проводилось.

Цель исследования – оценить эффективность, переносимость и безопасность внутрисуставных инъекций комбинированного препарата ГК и хондроитина сульфата (ХС) у пациентов с первичным и посттравматическим ОА коленных суставов (КС).

Материал и методы. В открытом контролируемом рандомизированном одноцентровом клиническом исследовании приняли участие 142 пациента, которые были рандомизированы на 2 группы методом случайных чисел. В первую (основную) группу вошли 72 пациента (53 (74%) женщины и 19 (26%) мужчин, средний возраст 56,18±8,41 лет) с первичным и/ или посттравматическим ОА КС, находившихся на амбулаторном лечении и получивших однократную внутрисуставную (в/с) инъекцию комбинированного препарата ГК+ХС (гиалуронат натрия 60 мг/3 мл + раствор хондроитина сульфата 90 мг/3 мл в преднаполненном шприце по 3 мл) в полость коленного сустава. В группу сравнения (контроль) были включены 70 пациентов (49 (70 %) женщин и 21 (30 %) мужчина, средний возраст 55,23±8,44 лет) с первичным и/ или посттравматическим ОА КС, получавших только пероральную форму симптоматического препарата медленного действия (ХС 1000 мг в сутки) в течение 6 мес. Диагноз ОА КС был установлен в соответствии с классификационными критериями Американской коллегии ревматологов (АКР) 1986 г. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, исходным альгофункциональным показателям и рентгенологической стадии ОА (табл. 1).

Критерии включения в исследование:

1. возраст от 18 до 65 лет;
2. наличие первичного и/или посттравматического ОА КС I–III рентгенологической стадии по Kellgren и Lowrence;
3. боль при движениях или в покое ≥50 мм по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ);
4. суммарный счет баллов WOMAC ≥1000 мм;
5. отсутствие противопоказаний к внутрисуставному введению препарата;
6. отсутствие клинически значимых нарушений функции печени и почек;
7. отсутствие анамнестических указаний на непереносимость применяемых в исследовании препаратов;
8. подписанное пациентом информированное согласие.

Критерии исключения:

1. применение симптом-модифицирующих препаратов (SYSADOA – symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis) в течение последних 3 мес;
2. IV рентгенологическая стадия ОА КС;
3. язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
4. наличие у пациента, помимо первичного или посттравматического ОА, воспалительной артропатии или системного заболевания соединительной ткани;
5. инсулинопотребный сахарный диабет или сахарный диабет 2 типа в фазе декомпенсации;
6. в/с введение глюкокортикоидов в течение предшествующего исследованию месяца;
7. применение антикоагулянтов прямого и непрямого действия;
8. наличие активного вторичного синовита (с учетом данных ультразвукового исследования (УЗИ) коленных суставов до включения в исследование).

Протокол исследования был составлен в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации 1964 г. (с изменениями и дополнениями на 2008 г.) и принципами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice).

До включения в исследование всем пациентам выполнялась рентгенография коленных суставов по методике Buckland–Wright в условиях весовой нагрузки в прямой проекции, УЗИ коленных суставов для выявления субклинического синовита, оценки менисков и толщины хрящей, также оценивались нарушения анатомической структуры скелета, проводилось лабораторное обследование (клинический анализ крови + свертываемость, клинический анализ мочи, биохимическое исследование крови) и электрокардиография (ЭКГ).

У пациентов обеих групп было 3 визита к врачу-ревматологу.

Визит 1 (включение в исследование):

1. подписание информированного согласия;
2. заполнение пациентом опросника о текущей и предшествующей лекарственной терапии;
3. оценка пациентом боли в покое и при движениях по ВАШ;
4. заполнение пациентом опросников оценки функциональной способности WOMAC;
5. физикальный осмотр пациента врачом;
6. проверка соответствия критериев включения в исследование;
7. в/с инъекция комбинированного препарата ГК + ХС (гиалуронат натрия 60 мг/3 мл + раствор хондроитина сульфата 90 мг/3 мл в преднаполненном шприце по 3 мл) в полость коленного сустава в асептических условиях пациентам основной группы;
8. оценка нежелательных явлений (НЯ) терапии непосредственно после однократного в/с введения ГК + ХС.

Визит 2 (через 3 мес с момента визита 1):

1. заполнение пациентом опросника о текущей лекарственной терапии;
2. оценка пациентом боли в покое и при движениях по ВАШ;
3. заполнение пациентом опросника WOMAC;
4. физикальный осмотр пациента врачом;
5. оценка НЯ терапии;
6. оценка проводимой терапии (мнение пациента и врача).

Визит 3 (через 6 мес с момента визита 1):

1. заполнение пациентом опросника о текущей лекарственной терапии;
2. оценка пациентом боли в покое и при движениях по ВАШ;
3. заполнение пациентом опросника WOMAC;
4. физикальный осмотр пациента врачом;
5. оценка проводимой терапии (мнение пациента и врача).

Оценка результатов лечения проводилась по следующим критериям:

1. снижение интенсивности боли при движениях по ВАШ на 2 и 3 визитах по сравнению с 1 визитом не менее чем на 20% по сравнению с исходными данными;
2. улучшение показателей функциональной способности (снижение суммарного счета баллов WOMAC) на 2 и 3 визитах по сравнению с 1 визитом не менее чем на 20% по сравнению с исходными данными;
3. количество и характер НЯ терапии.

Для купирования боли пациентам обеих групп на протяжении всего клинического наблюдения было разрешено применение селективного ингибитора циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) мелоксикама перорально в суточной дозе, не превышающей 15 мг, в режиме «по потребности».

Для определения эффективности проводимой терапии использовался индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteоarthritis Index) – опросник, разработанный для самостоятельной оценки больным специфических для ОА симптомов (боли, тугоподвижности) и ограничения функции суставов нижних конечностей. Индекс WOMAC – высокоинформативный показатель, который широко используется для определения эффективности медикаментозного и немедикаментозного (хирургического, физиотерапевтического) лечения ОА [8]. Оценка суммарного индекса WOMAC выявила корреляцию между рентгенологической стадией ОА и ограничением амплитуды движений в коленных суставах, а также значительные ролевые ограничения дома и на работе у больных с более выраженными симптомами и функциональной недостаточностью.

Интенсивность боли в покое и при движениях оценивалась по ВАШ от 0 до 100 мм.

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета прикладных программ STATISTICA base 6.0. Применялись методы описательной статистики, для сравнения групп использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения диапазонов значений нескольких переменных использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде средней арифметической и ее стандартного отклонения (M ± SD). Статистически значимыми считались различия при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

После однократной в/с инъекции ГК + ХС в полость коленного сустава пациентам основной группы ко 2 визиту было достигнуто статистически значимое снижение интенсивности боли при движениях по ВАШ: с 73,61±9,24 до 46,67±7,79 мм (p=0,0014). В группе сравнения на 2 визите динамика боли по ВАШ при движениях была чуть менее выраженной: с 69,14±9,44 до 48,80±6,22 мм (p=0,01).

К концу исследования (3 визит) разница в динамике боли по ВАШ при движениях существенно увеличилась у пациентов 1-й группы с 73,61±9,24 до 35,14±5,56 мм (r=0,6221; p=0,00001), в то время как у пациентов группы сравнения, получавших только пероральную форму ХС, интенсивность боли по ВАШ сохранялась на прежнем уровне: с 69,14±9,44 мм на 1 визите до 48,29±5,64 мм на 3 визите (r=0,4193; p=0,001) (рис. 1).

В обеих группах отмечена положительная динамика индекса WOMAC на фоне терапии. Более выраженное статистически значимое снижение суммарного балла WOMAC, а также по шкалам «боль» и «скованность» к концу исследования было отмечено у пациентов основной группы: снижение суммарного счета баллов WOMAC с 1101,66 ± 95,65 до 525,83 ± 103,51 мм (p=0,001). В группе контроля динамика суммарного счета баллов WOMAC к 6 мес наблюдения составила с 1077,14±96,88 до 738,43±90,77 мм (p=0,01) (табл. 2; рис. 2).

Никто из участников не выбыл из исследования до его окончания. Оценка эффективности терапии препарата ГК + ХС пациентом и врачом была высокой. На втором визите ответы «значительное улучшение» и «улучшение» в 1-й группе дали 52 пациента (72%), в контрольной группе улучшение было отмечено у 35 пациентов (50%). При анализе суммарной эффективности в течение 6 мес после однократного в/с введения ГК+ХС улучшение или значительное улучшение было отмечено у 64 пациентов (89%) в 1 группе. Во 2-й группе оценка терапии пероральным ХС в течение 6 мес была представлена следующим образом: «значительное улучшение» состояния у 15 пациентов (21%), «улучшение» у 34 пациентов (48%), «без существенной динамики» у 21 пациентов (30%).

Снижение выраженности основных симптомов ОА позволило постепенно уменьшить потребность в НПВП у больных в 1-й группе. Через 3 мес наблюдения суточная потребность в НПВП сократилась более чем у 75% больных, а к концу исследования – у 80%; 20% больных смогли полностью отказаться от приема НПВП. НЯ терапии, связанных с введением ГК+ХС в коленные суставы, не наблюдалось; пациенты отмечали лишь кратковременное ощущение распирания в момент в/с введения препарата.

ХС, входящий в состав комбинированного препарата для в/с введения (гиалуронат натрия 60 мг + ХС 90 мг в преднаполненном шприце по 3 мл), способствует натуральному «сшиванию» нитей ГК, что увеличивает молекулярную массу молекулы до 3 000 000 Дальтон и повышает вязкость раствора для достижения более длительного лечебного эффекта, сокращает сроки реабилитации после травмы и дает возможность отсрочить эндопротезирование у пациентов с первичным и посттравматическим ОА КС [9].

ВЫВОДЫ

1. При анализе суммарной эффективности в течение 6 мес после однократного внутрисуставного введения ГК (гиалуроната натрия) в комбинации с ХС улучшение или значительное улучшение было отмечено у 87% больных в 1-й (основной) группе исследования.
2. НЯ, связанных с внутрисуставным введением ГК в комбинации с ХС в коленные суставы, не наблюдалось.
3. ГК в комбинации с ХС для в/с введения (гиалуронат натрия 60 мг + хондроитина сульфат 90 мг в преднаполненном шприце по 3 мл) является эффективным и безопасным препаратом для лечения ОА коленных суставов. Препарат обладает отличной переносимостью. Однократное в/с введение препарата достоверно уменьшает боль, утреннюю скованность и улучшает функциональную активность суставов на протяжении 6 мес.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.