ВВЕДЕНИЕ
Эффективная терапия нарушений липидного обмена является приоритетом в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ассоциированных с атеросклерозом. Согласно данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, проведенного в 13 регионах России с участием 21 048 человек, у 75% россиян повышен уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) и/или триглицеридов (ТГ). При этом по распространенности и значимости на 1-м месте среди нарушений липидного обмена находится гиперхолестеринемия (общий холестерин ≥ 5,0 ммоль/л или ХС ЛНП ≥ 3,0 ммоль/л) – 58%, на 2-м – гипертриглицеридемия (ТГ ≥ 1,7 ммоль/л) – 25–30%, на 3-м – гиперлипопротеидемия (а) (липопротеид (а) > 30 мг/дл) – 21% [1, 2]. Изолированное повышение ХС ЛНП кодируется как «Е78.0 Гиперлипидемия 2а типа». В случае увеличения содержания богатых ТГ частиц следует использовать один из четырех шифров Е78.1–78.4; при изолированном повышении ТГ тип нарушения определяется как гипертриглицеридемия (ГТГ), при сочетанном повышении ХС ЛНП и ТГ – как смешанная гиперлипидемия.
МАРКЕРЫ РЕЗИДУАЛЬНОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА
У многих пациентов со смешанной гиперлипидемией даже при достижении целевых значений ХС ЛНП сохраняется резидуальный (остаточный) кардиоваскулярный риск, т. е. опасность дальнейшего прогрессирования атеросклероза и развития связанных с ним осложнений. Согласно результатам Framingham Study, уровень ТГ > 1,7 ммоль/л (> 150 мг/дл) свидетельствует о повышенном риске сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и диктует необходимость поиска причин ГТГ [3].
Первичные формы ГТГ полигенны, вызваны гиперпродукцией липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), нарушением гидролиза ТГ, клиренса ремнантов ТГ в печени и, как правило, сопровождаются высокой, часто изолированной ГТГ, нередко приводящей к острому панкреатиту [4]. Гораздо чаще в практике встречается вторичная ГТГ, обусловленная избыточным потреблением простых углеводов, повышенной массой тела, инсулинорезистентностью и ассоциированными с ней состояниями, злоупотреблением алкоголем. Более редкими этиологическими факторами этой формы ГТГ являются гипотиреоз, аутоиммунные заболевания, хроническая болезнь почек, беременность (особенно III триместр), длительное применение ряда лекарственных препаратов (глюкокортикоидов, эстрогенов, фенотиазинов, антипсихотиков II поколения, тамоксифена, тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов, циклоспорина, ингибиторов протеаз) [5].
Как известно, преобладающая часть циркулирующих ТГ находится в составе циркулирующих ApoB-содержащих транспортных форм, богатых ТГ, к которым, помимо ЛНП, относятся ЛОНП и ремнанты; гидрофобность этих частиц позволяет им легко преодолевать эндотелиальный барьер и инициировать атерогенез, а также способствовать его прогрессированию [6].
Немало исследований в области резидуального сердечно-сосудистого риска, в том числе с менделевской рандомизацией, позволяют предположить причинную связь между риском ишемической болезни сердца (ИБС) и уровнем ТГ в плазме [7, 8]. Эти данные интерпретировались с осторожностью, так как риск ИБС, ассоциированный с ТГ, также ассоциировался с уровнями ХС ЛВП, ХС ЛНП или липопротеина (а) (Лп (а) [9, 10].
Кроме того, есть предположение, что генетические варианты, ассоциированные с повышением уровня ТГ, также связаны с возрастанием ХС ЛНП и/или снижением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), на что указывают исследования с менделевской рандомизацией [11, 12].
Однако в последнее время наблюдается эволюция подхода к оценке риска при ГТГ [13, 14]. Например, в недавнем крупномасштабном исследовании группы Wadstrom B.N. et al. (2023) с периодом наблюдения до 13 лет, в которое были включены 87 192 человека в возрасте 20–69 лет из Копенгагенской популяционной когорты, сделан вывод, что повышенный уровень остаточного холестерина (≥ 1 ммоль/л, или ≥ 39 мг/дл) в плазме, имеющийся у 28% населения, независимо ассоциирован с двукратным ростом относительного риска смерти от сердечно-сосудистых причин, инфекционных заболеваний и эндокринной патологии, но не от рака (рис. 1). При этом результаты для уровня триглицеридов плазмы > 2 и < 1 ммоль/л (> 177 и < 89 мг/дл) были схожими [15].
В современной литературе используется по меньшей мере восемь различных определений термина «остаток» применительно к липопротеидным частицам [16]. В обсуждаемой работе и по определению Varbo A. et al. (2013) под термином «остаточный холестерин» подразумевается содержание холестерина в ЛОНП, хиломикронах и липопротеидах промежуточной плотности (ЛПП), а следовательно, холестерина, переносимого всеми липопротеидами, богатыми триглицеридами, но не ЛНП (рис. 2) [10, 15]. Этот «остаточный холестерин» можно либо измерить («прямой остаточный холестерин»), либо приблизительно рассчитать путем деления общего количества ТГ сыворотки в мг/дл на 5 или в ммоль/л на 2,2 («расчетный остаточный холестерин»), что и было предпринято в исследовании.
Если перевести расчетный остаточный холестерин обратно в ТГ сыворотки, то получается, что в обсуждаемой работе уровень ТГ > 2,2 ммоль/л (> 200 мг/дл) ассоциировался с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний и смерти, а также смерти от всех причин, особенно от инфекционных и эндокринных болезней [15]. Интересно, что риск развития периферического атеросклероза был связан преимущественно с повышенным уровнем апоВ-содержащих липопротеидов и остаточного холестерина, а риск инфаркта миокарда – с увеличенным содержанием как остаточного холестерина, так и ХС ЛНП [17]. Исходя из этого, подчеркивается важность принятия клинических решений на основании уровня ТГ в сыворотке крови в дополнение к уровню ХС ЛНП.
Приведенные данные соответствуют результатам нескольких крупных проспективных исследований, продемонстрировавших независимую ассоциацию уровня ТГ сыворотки с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, а также эпидемиологических исследований, в которых холестерин не липопротеидов высокой плотности (ХС неЛВП), или апо-В были признаны более точными предикторами атеросклеротических ССЗ по сравнению с ХС ЛНП [18–21].
Обратная связь между содержанием ХС ЛВП в плазме крови и вероятностью развития ССЗ – одна из самых устойчивых закономерностей, наблюдаемых в эпидемиологических исследованиях. Так, при концентрации ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л риск ССО на 64% выше, чем при значениях этого параметра ≥ 1,4 ммоль/л, даже если у пациента достигнут целевой уровень ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л [22]. В свою очередь, у больных, одновременно имеющих показатели ТГ > 2,3 ммоль/л и ХС ЛВП < 0,8 ммоль/л, кардиоваскулярный риск возрастает в 10 раз по сравнению с теми, у кого значения ТГ и холестерина находятся в пределах нормы [23].
Сочетание ГТГ (ТГ ≥ 1,7 ммоль/л), низкого содержания ХС ЛВП (< 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,3 ммоль/л у женщин), а следовательно, и ApoA1, плюс умеренное увеличение ХС ЛНП с преобладанием высокоатерогенной фракции малых плотных частиц, известное как аномальная «липидная триада», типично для лиц с абдоминальным ожирением и/или нарушениями углеводного обмена – сахарным диабетом 2-го типа (СД 2), гипергликемией постпрандиальной/натощак и инсулинорезистентностью. В этом случае определение одного только уровня ХС ЛНП может приводить к недооценке общей концентрации холестерина, переносимого ЛНП и, главное, общего уровня липопротеидов, содержащих АпоВ, что в конечном счете сопряжено с недооценкой степени атерогенности дислипидемии и риска развития ССЗ. Показательно, что несоответствие между измеренными уровнями ХС ЛНП и АпоВ отмечается примерно у 1/5 части пациентов [24–26]. В связи с этим более рациональным методом оценки атерогенности диабетической дислипидемии может служить измерение не ХС ЛНП, а ХС неЛВП (расчетная формула: ОХС - ХС ЛВП), который отражает общую концентрацию всех апоВ-содержащих, а значит, в той или иной степени атерогенных, липопротеидных молекул в крови. Этот показатель может использоваться для определения сердечно-сосудистого риска при ГТГ и нарушениях углеводного обмена, и именно он фигурирует в новой шкале SCORE2 [27].
АКТУАЛЬНЫЕ МИШЕНИ ЛИПИД-МОДИФИЦИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ
Считается, что целевое значение ХС неЛВП зависит от степени сердечно-сосудистого риска и должно быть на 0,8 ммоль/л (30 мг/дл) выше, чем соответствующий целевой уровень ХС ЛНП. Вместе с тем целевые показатели для ХС неЛВП и ApoB до сих не были широко исследованы в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Поэтому по достижении целевых значений ХС ЛНП следует оценивать необходимость коррекции гиполипидемической терапии, ориентируясь на принятые в качестве оптимальных уровни ХС неЛВП, ТГ, Лп(а) (табл. 1) [2]. Таким образом, рассматриваемые показатели служат вторичными целями липид-модифицирующей терапии у пациентов с ГТГ, диабетом, ожирением или очень низким достигнутым уровнем ХС ЛНП [28].
Следует добавить, что точные, конкретные целевые значения ХС ЛВП пока также не установлены, при том что повышение его содержания сопряжено с регрессией атеросклероза, в то время как пониженная концентрация коррелирует с большой частотой неблагоприятных событий и смертности у больных ИБС даже в случае низкого уровня ХС ЛНП. Соответственно, оценивая необходимость дальнейшей интенсификации терапии у конкретного больного с высоким / очень высоким сердечно-сосудистым риском, следует исходить из конкретной клинической ситуации [28, 29].
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) / Европейского общества атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS), а также Российского кардиологического общества (РКО), у пациентов с ГТГ независимо от категории кардиоваскулярного риска целевой уровень ТГ составляет < 1,7 ммоль/л (класс рекомендаций по ESC/EAS – IIaC; уровень убедительности рекомендаций / уровень достоверности доказательств по РКО – B/2) [28, 29].
ПРИНЦИПЫ И ДОСТУПНЫЕ СРЕДСТВА КОРРЕКЦИИ АТЕРОГЕННОЙ ДИСЛИПИДЕМИИ, СОПРОВОЖДАЮЩЕЙСЯ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЕЙ
Рекомендованы как немедикаментозное воздействие, так и фармакотерапия (табл. 2) [29, 30]. Наиболее эффективная нелекарственная мера – полное воздержание от алкоголя с учетом выраженного положительного влияния на содержание ТГ и ХС ЛВП вкупе с умеренным снижением ХС ЛНП в плазме крови [31]. Несколько менее выраженный эффект отмечен при увеличении регулярной физической активности, не связанной с потерей веса. В то же время этот фактор из всех возможных опций модификации образа жизни наиболее значим для повышения уровня ХС ЛВП [32]. При коррекции углеводной составляющей пищевого рациона следует иметь в виду, что на уровне ТГ наиболее негативно сказывается регулярное потребление значительных количеств рафинированных продуктов с высоким содержанием моно- и дисахаридов (глюкозы, фруктозы, сахарозы) и в меньшей степени – продуктов, богатых клетчаткой и имеющих низкий гликемический индекс [33]. Кроме того, целесообразна замена насыщенных жиров моно- и полиненасыщенными; относительно полезным может быть обогащение меню добавками с омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (омега-3 ПНЖК) [34].
Медикаментозное снижение концентрации ТГ у больных низкого и умеренного кардиоваскулярного риска рекомендовано при сохранении уровня > 1,7 ммоль/л, несмотря на адекватное изменение образа жизни (ЕОК/ЕОА – IIаВ, РКО – 2В) [28, 29]. Препаратами выбора служат фенофибрат в стандартной дозе или омега-3 ПНЖК в дозе 2–4 г/сут. либо их комбинация в случаях высокой ГТГ (≥ 5,0 ммоль/л), сопровождающейся высоким риском панкреатита. Для профилактики этого тяжелого осложнения у пациентов с очень высоким уровнем ТГ (> 10 ммоль/л), помимо фармакотерапии (фибраты, омега-3 ПНЖК), также необходимы диета с очень низким содержанием жиров, полный отказ от алкоголя, отмена эстрогенов. По показаниям возможно выполнение плазмафереза или плазмасорбции [35].
Статины – первая линия липид-модифицирующей терапии, в первую очередь в силу их весьма позитивного влияния на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность во всех исследованных клинических когортах, в том числе у больных СД с характерной дислипидемией [36, 37]. Поэтому у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, имеющих ГТГ > 2,3 ммоль/л, препаратами выбора для снижения риска являются именно лекарственные средства этого класса. Однако при недостижении целевых значений ТГ на фоне оптимальной терапии статинами может потребоваться их комбинация с другими липид-модифицирующими агентами, предпочтительно в одной таблетке (табл. 3) [29, 38].
В таблице 4 представлены известные особенности действия липид-модифицирующих препаратов в сравнительном контексте.
В качестве дополнительного фармакологического средства при ГТГ, сохраняющейся на фоне оптимальной статинотерапии, в нашей стране доступен представитель класса производных фиброевой кислоты – фенофибрат [40].
По своим фармакодинамическим эффектам статины и производные фиброевой кислоты являются не антагонистичными или конкурирующими, а взаимодополняющими препаратами [24]. Статины, как известно, подавляют внутриклеточный синтез холестерина в печени за счет конкурентного ингибирования фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A редуктазы, что способствует экспрессии рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцитов и поглощению ЛНП этими клетками. Механизм действия фибратов иной: благодаря регуляции транскрипции генов в направлении активации липопротеинлипазы и подавления синтеза аполипопротеина CIII через экспрессию PPARα гепатоцитов, препараты этой группы уменьшают содержание ТГ в плазме крови натощак, а также постпрандиальных ТГ и богатых триглицеридами ремнантов. Вследствие этого усиливается липолиз ЛПОНП (атерогенных липопротеидов с высоким содержанием ТГ), повышается плазменный клиренс ЛНП, снижается пул высокоатерогенных малых плотных частиц ЛНП (через изменение их состава и укрупнение) и аполипопротеина В (ApoB). Активация PPARα также влечет за собой увеличение синтеза аполипопротеинов AI и AII и содержания ЛВП, стимуляцию обратного транспорта холестерина и повышение синтеза желчных кислот в гепатоцитах [24]. Степень эффективности фибратов существенно зависит от исходных концентраций липидов. К примеру, на фоне длительного применения этих препаратов у больных СД 2 без ГТГ повышение уровня ЛВП и снижение ТГ было заметно меньше – примерно 5 и 20% соответственно, по сравнению с больными СД 2 с ГТГ [41, 42].
Обнаружено, что плейотропные эффекты статинов, связанные с уменьшением эндотелиальной дисфункции, также опосредованы активацией PPARα [43].
Омега-3 ПНЖК тоже обладают свойствами агонистов PPARα. Они представляют собой лиганды эффекторных регионов данных рецепторов, которые воздействуют на цис-регуляторные элементы гена PPARα. Ежедневный прием омега-3 ПНЖК вызывает снижение концентрации лейкотриена В4 в плазме крови путем индукции активности пероксисомных ферментов, регулируемых PPARα [44].
Являясь фактором транскрипции, PPARα контролирует регуляцию и интеграцию не только липидного, но и углеводного обмена, а также воспаления. Его активация создает условия для угнетения различных механизмов иммунного воспаления через систему ядерного фактора κβ. При этом уменьшается образование провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 6, 8, 1β, интерферона гамма, фактора некроза опухоли альфа, сосудистой клеточной адгезивной молекулы 1 – VCAM1), происходит торможение процессов адгезии и миграции мононуклеаров в субэндотелий, ингибируются провоспалительная активность эндотелия и выработка острофазовых белков. Активность PPARα как одного из центральных звеньев метаболизма характеризуется системностью, так как этот рецептор экспрессируется в клетках сердца, почек, поджелудочной железы, печени, кишечника, легких, костей, центральной нервной и иммунной систем и др. Неудивительно, что фармакологические агонисты PPARα способны оказывать многоцелевой эффект [45].
Клинические эффекты фибратов изучены в нескольких крупномасштабных РКИ: Helsinki Heart Study (1998), Veterans Affairs High Density Lipoprotein Intervention Trial (1999), Bezafibrate Infarction Prevention (2000), Low Extremis Arterial Disease Reduction, Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD, 2005) [42, 46–48].
FIELD стало первым исследованием монотерапии фенофибратом, а также первым исследованием по применению фибратов исключительно у больных СД 2 [42]. Результатом приема фенофибрата стало снижение на 11% относительного риска развития комбинированной конечной точки (смерти от ИБС или нефатального инфаркта миокарда) (р = 0,16) и на 24% – риска нефатального инфаркта миокарда. При этом было высказано предположение, что разница в эффектах исследуемого препарата и плацебо могла быть отчасти нивелирована использованием других гиполипидемических средств у пациентов группы плацебо [42].
Эффекты комбинированной терапии статинами и фибратами были отчетливо продемонстрированы в крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) с 5-летним периодом наблюдения [41]. Из 10 251 больного СД 2 высокого риска 5518 человек с хорошим гликемическим контролем были рандомизированы для получения симвастатина и фенофибрата или симвастатина и плацебо. В итоге добавление фенофибрата не привело к значимому уменьшению кардиоваскулярной заболеваемости и смертности в популяции ACCORD-Lipid. Однако в когорте участников с исходной ГТГ (≈ 2,3 ммоль/л) и низким ХС ЛВП (< 0,4 ммоль/л) наблюдалось существенное снижение (на 28,6%; р < 0,05) относительного риска сердечно-сосудистых событий с сохранением этого эффекта в отдаленном периоде [41]. Опубликованы результаты вторичного анализа популяции. В течение последующего периода наблюдения 9,7 года в исследовании ACCORD Follow-On (ACCORDION) основные результаты не отличались от первичных результатов ACCORD-Lipid, хотя только 4,3% пациентов продолжали принимать фенофибрат [49].
В то же время в недавнем досрочно завершенном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PROMINENT (Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk), посвященном использованию нового селективного модулятора PPARα – пемафибрата, с медианой наблюдения 3,4 года у 10 497 больных СД 2 высокого риска с легкой/умеренной ГТГ (200–499 мг/дл) не отмечалось уменьшения риска кардиоваскулярных событий, несмотря на 26,2% снижение уровня ТГ в сравнении с плацебо [50]. Очевидно, представители класса фибратов различаются по характеру и выраженности эффекта.
С учетом ограничений РКИ, обусловленных неполной воспроизводимостью их результатов на практике, в последние годы активно развивается направление крупномасштабных когортных исследований и исследований реальной клинической практики. В их числе когортное исследование ECLIPSE-REAL, в котором изучалось влияние фенофибрата на снижение остаточного сердечно-сосудистого риска у 29 771 пациента с метаболическим синдромом из Южной Кореи. Участники получали статины в сочетании с фенофибратом либо только статины [51]. Первичной конечной точкой ECLIPSE-REAL являлись основные неблагоприятные кардиоваскулярные события (MACE), в том числе ИБС, ишемический инсульт и сердечно-сосудистая смерть. К концу 12-й недели комбинированной терапии фенофибратом и статином значительно уменьшились уровни ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ (в целом на 26%, отношение рисков (ОР) 0,74; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,58–0,93) и ХС неЛВП (ОР 0,77; 95% ДИ: 0,62–0,96 для MACE; рис. 3). В группе больных с ГТГ (≈ 2,3 ммоль/л) и низким ХС ЛВП (< 0,4 ммоль/л) снижение уровня липидных показателей составило 36%. Наиболее выраженным и статистически значимым данный эффект оказался в группе, получавшей комбинацию розувастатина и фенофибрата [51].
Кроме регистрации главных и вторичных конечных точек, длительное изучение в крупномасштабных исследованиях профилактического потенциала фибратов у пациентов с СД дало возможность установить достоверное замедление прогрессирования диабетической микро- и макроангиопатии, ретинопатии, нейропатии, нефропатии и снижение потребности в хирургических вмешательствах. Указанный эффект фибратов, по-видимому, в значительной степени обусловлен их противовоспалительным и антиоксидантным действием [52].
Среди исследований, посвященных клиническим эффектам препаратов на основе омега -3 ПНЖК, результаты которых также трактуются неоднозначно, можно выделить исследование REDUCE-IT, включившее пациентов высокого кардиоваскулярного риска с ГТГ (уровень ТГ от 1,52 до 1,63 ммоль/л). Дополнительный прием высокоочищенной и стабилизированной эйкозапентаеновой кислоты (икозапента этила) в высоких дозах (4 г/сут.) на фоне статинотерапии вызывал снижение риска ишемических событий, включая смерть от ССЗ, примерно на 25% за период наблюдения с медианой 4,9 года [53]. Следует, однако, оговориться, что в нашей стране икозапент этил к настоящему времени не зарегистрирован.
Подводя промежуточный итог в рамках метаанализов РКИ с применением фибратов или конкретно фенофибрата, исследователи констатировали уменьшение вероятности серьезных кардиоваскулярных событий (кроме заболеваемости ИБС и общей смертности) при добавлении к оптимально подобранной статинотерапии фибратов или омега-3 ПНЖК именно в когорте участников с высоким уровнем ТГ и низким содержанием ХС ЛВП, в особенности у пациентов с инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом, а также у больных СД с характерным исходным нарушением липидного обмена [54, 55].
Фенофибрат – препарат, доступный в России, в целом гораздо безопаснее и лучше переносится в сравнении с другими производными фиброевой кислоты. Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза при его сочетании со статинами примерно в 20 раз ниже, чем при применении другого производного фиброевой кислоты – гемфиброзила. В клинических руководствах рекомендовано комбинировать статины именно с фенофибратом по причине значительно меньшей вероятности развития тяжелой миопатии [56]. Увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью при терапии фенофибратом не доказано [57]. Ни в одной работе при использовании фибратов не было зафиксировано учащения клинически значимых почечных осложнений. Кроме того, по данным метаанализов, уменьшение расчетной скорости клубочковой фильтрации не является свидетельством неблагоприятного воздействия препарата на функцию почек [24]. В ряде ретроспективных исследований фибраты даже показали ренопротективное действие, замедляя прогрессирование микроальбуминурии при патологии почек [58].
В целом при комбинированной терапии фибратами со статинами требуется дополнительная осторожность. Исключением в этом плане является фенофибрат: в ряде РКИ (FIELD, ACCORD, SAFARI и др.) прием его комбинаций с симвастатином и розувастатином по частоте побочных эффектов не превосходил монотерапию статином при плацебо-контроле, что объясняется различным микросомальным метаболизмом этих препаратов [41, 42, 59, 60]. Иными словами, фенофибрат, в отличие от других фибратов, не имеет противопоказаний к использованию в сочетании со статинами [61]. При назначении фибратов необходимо иметь в виду их потенцирующий эффект в случае совместного приема с антикоагулянтами, сахароснижающими и урикозурическими препаратами [62].
Как известно, использование комбинации фиксированных доз двух и более компонентов в одной лекарственной форме (таблетке, капсуле и т. п.) увеличивает эффективность лечения за счет повышения комплаенса больных [63]. В России зарегистрирована фиксированная комбинация розувастатина (в суточных дозировках 5 и 10 мг) и фенофибрата (145 мг) в виде препарата Супрозафен®. С учетом содержащейся в нем дозировки розувастатина возможно рассмотреть перевод пациента на этот комбинированный препарат со средней дозы какого-либо статина (с розувастатина 10 мг, аторвастатина 10–20 мг, питавастатина 2–4 мг, симвастатина 20–40 мг) [64].
Данные приведенных исследований и некоторых других РКИ убедительно доказывают, что при лечении смешанной дислипидемии прием комбинаций (в том числе фиксированных) фенофибрата и умеренных доз розувастатина в течение 1–2 лет не менее эффективен, чем терапевтическая стратегия с добавлением фенофибрата к максимальной дозе статина, при условии, что целевые значения ТГ и ХС ЛНП не достигнуты. При этом в исследованиях не было зарегистрировано новых или не ожидаемых проблем с безопасностью комбинированной терапии, равно как и серьезных нежелательных явлений [60, 65–69]. Это во многом обусловлено отсутствием клинически значимых лекарственных взаимодействий между фенофиброевой кислотой и розувастатином [70].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сочетание повышения ХС ЛНП и ТГ в плазме крови с пониженным уровнем ХС ЛВП – нередкий вариант атерогенной дислипидемии у пациентов с абдоминальным ожирением и/или нарушениями углеводного обмена – СД 2, гипергликемией (постпрандиальной/натощак) и инсулинорезистентностью и/или первичной ГТГ.
Дополнительное назначение производных фиброевой кислоты следует рассмотреть у пациентов, находящихся на статинотерапии и достигших целевого уровня ХС ЛНП, при сохраняющемся уровне ТГ > 2,3 ммоль/л. Установлена польза фибратов в плане уменьшения риска диабетической нейроангиопатии, обнаружен ряд плейотропных эффектов (антиоксидантный, противовоспалительный и др.) этой группы препаратов.
С точки зрения достижения оптимального баланса переносимости и эффективности представляется перспективным использование комбинации (в том числе фиксированной) фенофибрата и розувастатина, хорошо изученной в крупных рандомизированных и когортных исследованиях.
