ВВЕДЕНИЕ
Согласно данным международного агентства по исследованию рака (IARC), колоректальный рак (КРР) занимает в мире второе место по распространенности и смертности среди всех онкологических заболеваний [1, 2]. В 2020 г. во всем мире было зарегистрировано более 1,9 млн новых случаев КРР, что составляет 10% всех злокачественных новообразований. В США КРР занимает второе место после рака легких в этиологической структуре смертности от онкологических заболеваний, являясь третьим, наиболее часто встречающимся раком как у мужчин, так и женщин [3].
В России КРР находится на третьем месте по распространенности среди всех злокачественных образований [4]. По данным 89 региональных специализированных онкологических учреждений на конец 2021 г., в общей (для обоих полов) структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России рак ободочной кишки, рак прямой кишки, рак ректосигмоидного соединения и рак ануса суммарно лидируют среди онкозаболеваний различной локализации (12,2% случаев). В 2021 г. заболеваемость среди пациентов обоих полов раком ободочной кишки равнялась 28,21 случаям на 100 000 населения, а раком прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса – 20,46.
В России и ее Северо-Западном федеральном округе выявляемость КРР на III и IV стадиях заболевания составляет около 50%, что почти в каждом четвертом случае приводит к летальности на первом году с момента установления диагноза [5].
Традиционной моделью канцерогенеза КРР, встречающейся в большинстве спорадических случаев заболевания (до 90%), является модель последовательной хромосомной нестабильности («аденома – дисплазия – карцинома – метастазы»). Согласно этой концепции, канцерогенез КРР начинается с аберрантной крипты, которая затем развивается в аденоматозный полип с дальнейшей трансформацией в спорадический КРР. Следует учитывать, что процесс трансформации «аденома – дисплазия – карцинома – метастазы» длительный, он может занимать в среднем до 10–15 лет [2, 6].
Существуют данные, что около 80% случаев КРР относятся к спорадическим (средний риск), и их частота увеличивается с возрастом, особенно после 50 лет; при этом 15% случаев связано с семейной предрасположенностью или ранее существовавшим заболеванием толстой кишки (высокий риск), 5% – с генетическим заболеванием (очень высокий риск) [3]. Примерно 70% спорадических КРР развиваются из аденоматозных полипов, а 25–30% возникают из «сидячих» зубчатых полипов (зубчатые аденомы/полипы на широком основании (sessile serrated adenoma/polyp, SSA/P) – зубчатый путь канцерогенеза). Учитывая изложенное, к снижению заболеваемости и смертности от КРР способны приводить мероприятия по раннему выявлению предраковых состояний и заболеваний. Таким образом, мероприятия по скринингу КРР направлены на выявление, удаление аденом, SSA/P и обнаружение ранней стадии заболевания, что создает условия для снижения заболеваемости КРР и обусловленной им смертности.
Скрининг КРР погружен в диспансеризацию и осуществляется в соответствии с Приказом Минздрава России от 27.04.2021 № 404н «Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения». В рамках диспансеризации в перечень профилактических мероприятий по раннему выявлению онкологических заболеваний включен скрининг на КРР. Так, на первом этапе диспансеризации всем лицам в возрасте от 40 до 64 лет включительно показано исследование кала на скрытую кровь иммунохимическим качественным или количественным методом 1 раз в 2 года, а в возрасте от 65 до 75 лет – 1 раз в год. На втором этапе диспансеризации при выявлении положительного анализа кала на скрытую кровь выполняется эндоскопическое исследование толстой кишки с целью выявления источника кровотечения.
Эндоскопическое исследование толстой кишки – прямой неинвазивный метод скрининга КРР. Колоноскопия относится к одноэтапным скрининговым тестам и позволяет не только выявлять рак на ранних стадиях, но и своевременно удалять новообразования. В настоящее время проводятся также исследования по оценке эффективности детекции источников кровотечения с применением таких методов, как виртуальная колоноскопия, эндоскопическое исследование с помощью видеокапсулы, колонографии.
Двухэтапный подход тестирования представляет собой непрерывный процесс скрининга. Согласно решению оперативного штаба Минздрава России (протокол заседания от 24.11.2022 № 73/13-0/595), утвержден типовой план мероприятий по снижению смертности, в котором указано на необходимость обеспечить при скрининге КРР достижение показателя «доля патологических отклонений» после иммунохимического исследования кала на скрытую кровь не менее 4%. Кроме того, в соответствии с решением Минздрава России целевой охват колоноскопией пациентов с положительными результатами иммунохимического анализа кала на скрытую кровь должен составлять не менее 70%.
Первый этап диспансеризации считается завершенным и подлежит оплате в рамках территориальной программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи в случае выполнения не менее 85% от объема диспансеризации, установленного для данного возраста и пола гражданина. При этом обязательно проведение анкетирования и осмотра врача-терапевта.
«Идеальный» скрининговый тест на скрытую кровь должен быть неинвазивным, иметь высокую чувствительность и специфичность, быть безопасным, легкодоступным, удобным и недорогим. Для скрининга КРР существует множество утвержденных тестов и стратегий, у каждого из которых есть свои сильные и слабые стороны. В некоторых случаях «лучшим» скрининговым тестом можно считать тот, который приемлем для пациента и успешно пройден [3].
МЕТОДЫ СКРИНИНГА КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА: ДВУХЭТАПНЫЙ ПОДХОД
В клинической практике в разное время использовались различные методы выявления скрытой крови в биообразцах кала (биохимические, иммунохимические, тесты одновременного определения опухолевой ДНК и гемоглобина человека в кале).
Биохимические методы (определение пероксидазной активности гема в биообразцах стула) обладают низкой чувствительностью и специфичностью (табл.).
Бензидиновая проба (реакция Грегерсена) дает положительный результат при суточной кровопотере 10–15 мл. Кроме того, положительная реакция на скрытую кровь при применении этого метода может отмечаться при попадании в пищеварительный тракт крови из полости рта и гортани, инвазии гельминтами, повреждающими кишечную стенку, разрыве варикозных вен пищевода, эрозивных и язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), опухоли любого отдела ЖКТ в стадии распада, примеси к калу крови из геморроидальных узлов и трещин заднего прохода.
Проба с гваяковой смолой (проба Вебера, gFOBT) имеет чувствительность не более 50%, а при ранних формах КРР – около 5–10%. Пациент может проводить тест в домашних условиях.
Тесты желательно выполнять с пробами, взятыми из нескольких порций кала (3 последовательных дефекации). За несколько дней до исследования рекомендуется исключить употребление мяса, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), препаратов железа и антиоксидантов типа витамина С.
Иммунохимические методы основаны на иммунологической реакции с человеческим гемоглобином. Они включают иммунохроматографический (качественный), иммунотурбометрический метод (количественный), который отличается низкой чувствительностью по сравнению с другими иммунохимическими методами, а также ИФА-метод (количественный).
К достоинствам иммунохимических методов относятся высокая чувствительность и специфичность, возможность количественной оценки, удобство выполнения, отсутствие диетических ограничений, а также необходимость прекращения приема лекарственных препаратов перед выполнением исследования. Для его проведения требуется один образец кала.
Качественный иммунохимический тест (ИХТ), основанный на иммунохроматографическом анализе, отличается простотой выполнения, не требует специального оборудования и специальной подготовки специалистов, может быть сделан условиях любого медицинского учреждения. Количественный иммунохимический тест, основанный на иммунотурбидиметрическом измерении концентрации глобина, напротив, проводится в специализированной лаборатории, но позволяет одномоментно исследовать большое количество биообразцов и выбирать пороговое значение концентрации глобина. При этом снижение порогового значения приводит к повышению чувствительности теста, но сопровождается снижением специфичности результатов [7]. В России оба теста рекомендованы для использования на первом этапе скрининга КРР (согласно нормативным документам Минздрава России).
Согласно данным большого количества исследований по сравнению чувствительности, специфичности и прогностической ценности иммунохроматографического экспресс-теста Colon View (CV – иммунохимический тест определения гемоглобина (Hb) и гемоглобин/гаптоглобинового (Hb/Hp) комплекса) и теста Hemoccult SENSA (HS – гваяковый тест определения гемоглобина), очевидное преимущество демонстрируют иммунохимические методы [8, 9].
Реализация программы скрининга КРР компанией Kaiser Permanente в Северной Калифорнии, основанной главным образом на фекальном иммунохимическом тесте (FIT), показала хорошие результаты с соответствующим снижением заболеваемости КРР на 25% и смертности на 52% за тот же период. Недавние систематические обзоры и метаанализы сообщают об относительном снижении смертности от КРР на 12% за 15 лет при использовании двухгодичного фекального тестирования ИХТ по сравнению с отсутствием скрининга [3]. В этих исследованиях лица со средним риском КРР в возрасте от 45 до 80 лет были рандомизированы для оценки ежегодного или двухгодичного скрининга с применением гваякового анализа кала на скрытую кровь (gFOBT) по сравнению с обычным лечением. При двухгодичном скрининге после 13, 20 и 30 лет наблюдения регистрировалось соответствующее снижение смертности от КРР на 18%. При ежегодном скрининге FOBT отмечалось устойчивое уменьшение смертности от КРР на 33% за 30 лет [3].
Нами было проведено масштабное исследование, целью которого стала оценка охвата населения Ленинградской области программой скрининга КРР в 2022 г. в рамках диспансеризации, осуществляемой согласно Приказу Минздрава России от 27.04.2021 № 404н «Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения».
По данным Комитета по здравоохранению Ленинградской области в 2022 г., на первом этапе диспансеризации было выполнено 83 650 анализов кала на скрытую кровь, что составляет 12,6% вовлеченности населения в скрининг. К сожалению, это значительно ниже целевого показателя (70%). В 74% случаев (n=62 063) для определения скрытой крови в кале применялся ИХТ, в 26% (n=21 587) – биохимический метод. При этом 9 межрайонных больниц продолжали использовать биохимический метод (реакцию Грегерсена) совместно с ИХТ, еще в трех межрайонных реакция Грегерсена оставалась единственным способом определения скрытой крови в кале. Среди выполненных анализов кала на скрытую кровь положительный результат был выявлен у 4797 человек (5,7%), которым был показан второй этап скрининга КРР – колоноскопия. Целевой охват колоноскопией пациентов с положительными результатами ИХТ кала на скрытую кровь должен быть не менее 70%. Однако в нашем случае колоноскопия была сделана только 2009 (42%) пациентам, у остальных же 2788 (58%) человек эндоскопическое исследование по различным причинам не проводилось.
В городе Выборге Ленинградской области в марте–апреле 2023 г. на первом этапе диспансеризации исследование биообразцов кала на скрытую кровь было выполнено 380 пациентам, подлежащим скринингу согласно упоминавшемуся выше Приказу Минздрава России № 404н. Данный тест проводился двумя методами – биохимическим (бензидиновая проба – реакция Грегерсена) и иммунохимическим (экспресс-тест Colon View). Среди 380 обследованных было 96 мужчин и 284 женщины в возрасте от 40 до 85 лет.
По данным проведенных анализов кала на скрытую кровь биохимическим методом, положительный результат был выявлен у 59 (15,5%), при выполнении ИХТ – у 30 пациентов (7,8%), что может демонстрировать более высокую специфичность второго метода. В 5,2% случаев результаты анализа кала на скрытую кровь оказались положительными как при использовании биохимического метода, так и ИХТ. Закономерным образом положительные результаты отмечались у пациентов старше 60 лет. Всем пациентам, в биообразцах стула которых выявлена скрытая кровь, был показан второй этап скрининга КРР – колоноскопия.
Целесообразность второго этапа скрининга при получении положительных результатов ИХТ, даже при отрицательных результатах реакции Грегерсена, демонстрирует представленный ниже клинический случай.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациент С., 73 лет, при профилактическом осмотре каких-либо жалоб не предъявлял. По данным первого этапа скрининга, у него были выявлены отрицательный анализ кала на скрытую кровь при выполнении биохимического метода и положительный – при ИХТ. В связи с полученными результатами пациенту был рекомендован второй этап скрининга для верификации причины кровопотери – колоноскопия.
По результатам колоноскопии, проведенной 17.07.2023, у пациента было обнаружено резкое сужение просвета сигмовидной кишки на уровне 30 см от ануса инфильтративным новообразованием на 3/4 диаметра кишки, с изъязвлениями, с фибрином. Была выполнена биопсия образования.
Заключение: эпителиальное новообразование Is-NICE сигмовидной кишки. По результатам гистологического исследования препарата: ткань ворсинчато-тубулярной аденомы сигмовидной кишки с явлениями дисплазии эпителия отдельных желез и признаками малигнизации в одном из срезов.
Пациент был направлен для дальнейшего лечения к онкологу.
ОБСУЖДЕНИЕ
Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует необходимость использования ИХТ, который превосходит биохимический тест по специфичности и информативности. Второй этап скрининга необходимо выполнять всем пациентам с положительным результатом ИХТ, поскольку своевременность обнаружения полипов может предупредить развитие КРР, но, с другой стороны, при выявлении КРР прогноз выживаемости зависит от стадии заболевания на момент постановки диагноза.
Таким образом, следующий полученный вывод нашего исследования – необходимость организации работы эндоскопической службы по максимальному охвату эндоскопическими исследованиями всех лиц с положительным тестом на скрытую кровь и достижения целевого показателя в 70%. Кроме того, представленные данные демонстрируют необходимость дальнейшего совершенствования организационных мероприятий, а именно оптимизации работы различных медицинских организаций по повышению информированности и мотивации населения для прохождения скрининга КРР.
Проблемы профилактики онкозаболеваний активно обсуждаются среди врачей различных специальностей и остаются одним из самых главных вопросов медицины. В настоящее время доступны некоторые данные о возможности применения ряда фармакологических агентов для онкопревенции. Например, ребамипид может рассматриваться в качестве средства эпителиопротективной канцеропревеции [10]. Доказаны канцеропревентивные эффекты этого препарата в отношении развития злокачественных новообразований верхних отделов ЖКТ. Ребамипид может вызывать уменьшение воспаления, выраженности кишечной метаплазии и дисплазии легкой степени [11], а также снижать степень хронического воспаления после эрадикации H. pylori при длительной терапии, что может иметь канцеропротективное действие против рака желудка [12].
Согласно результатам недавнего сетевого метаанализа Fu Q. et al. (2023), посвященного онкопревентивному действию различных лекарственных средств, наилучшим эффектом в этом плане обладает аллопуринол, за ним следуют берберин, «неаспириновые» НПВП, статины, метформин, кальций, месалазин, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), витамин D, меркаптопурин, ацетилсалициловая кислота, фолиевая кислота и эйкозапентаеновая кислота [13].
Роль желчных кислот, и в первую очередь УДХК, для профилактики КРР обсуждается достаточно давно. В настоящее время представлены работы, в которых показаны химиопропревентивные и противоопухолевые эффекты этого лекарственного средства. Показано, что УДХК ингибирует пролиферацию раковых клеток толстой кишки (антипролиферативный эффект) путем остановки клеточного цикла в клетках рака толстой кишки, регулирует экспрессию регуляторных белков клеточного цикла [14]. При исследовании продукции мРНК и уровня белка циклинзависимых киназ установлено, что УДХК ингибирует экспрессию мРНК CDK2, CDK4 и CDK6 в клетках HT29 и HCT116, подавляет экспрессию белков CDK2, CDK4 и CDK6, а также способствует удалению внутриклеточных активных форм кислорода и ингибирует образование стволовых клеток рака толстой кишки [14]. Кроме того, препарат ингибирует активацию NF-kB, индуцированную дезоксихолевой кислотой в клетках рака толстой кишки человека, и блокирует пути, участвующие в канцерогенезе [15].
Также обнаружено, что молекула УДХК способна ингибировать апоптоз посредством модуляции передачи различных сигналов, защищает клетки толстой кишки от апоптоза, ингибирует клеточную пролиферацию через подавление ряда белков и молекул, регулирующих клеточный цикл, ингибирует ряд цитокинов (например, интерлейкин β1) и т.д. [16].
Следует указать, что желчные кислоты вовлечены в широкий спектр неоплазий. УДХК может уменьшать концентрацию токсичных желчных кислот в кале и крови и защищать от КРР путем ингибирования образования и пролиферации клеток CSC и CRC, онкогенных сигнальных путей, а также индуцирует наблюдение за опухолью. Более того, УДХК способна снижать риск рецидива КРР, а также риск развития этого заболевания у пациентов с предраковыми состояниями, такими как язвенный колит или первичный билиарный цирроз. Активация TGR5 с помощью УДХК может также оказывать противовоспалительное действие через усиление TLR4 или за счет снижения продукции провоспалительных цитокинов в толстой кишке, что создает предпосылки для уменьшения частоты развития КРР. Таким образом, рассматривая в качестве возможных вариантов лечения некоторых видов рака желчные кислоты, следует держать в уме прежде всего УДХК, которая является терапевтически доступным лекарственным средством и оказывает благоприятное воздействие при множественных неоплазиях [16].
Наконец, при неоплазии толстой кишки была также выявлена связь между желчными кислотами и кишечной микробиотой. Исследование He Q. et al. установило положительную роль УДХК при неопластических процессах толстой кишки, которая была опосредована изменениями в микробиоме. Вмешательство УДХК способно изменять гомеостаз кишечника, способствуя его колонизации Akkermansia и приводя к ремиссии колита, а также подавлять колит-ассоциированный канцерогенез толстой кишки [17]. По-видимому, дальнейшее изучение влияния УДХК на кишечный микробиом поможет разработать новую стратегию профилактики и лечения онкогенеза, связанного с воспалением.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несвоевременная диагностика КРР связана с риском неблагоприятного исхода заболевания в течение первого года после выявления. Скрининг на КРР связан со значительным снижением заболеваемости и приводит к снижению смертности за счет выявления этого заболевания на ранних стадиях или обнаружения предраковых заболеваний, например полипов, в отношении которых эффективны меры первичной онкопрофилактики. Для скрининга на КРР существует множество утвержденных тестов и стратегий, каждый из которых имеет свои достоинства и недостатки.
Иммунохимический экспресс-тест Сolon View Hb и Hb/Hp имеет наиболее высокую чувствительность при выявлении кала на скрытую кровь. Метод прост в выполнении – для него достаточно одного образца кала, не требуется никаких изменений в диете или ограничений в приеме лекарств. Трехкратное выполнение ИХТ Сolon View Hb и Hb/Hp на скрытую кровь в кале у каждого обследуемого повышает диагностическую точность методики как в случае определения Hb, так и комплекса Hb/Hp, однако в первом случае эффективность метода достоверно выше.
Необходимо совершенствовать методы своевременной диагностики КРР, проводить обучение медицинских работников по вопросам организации скрининговых осмотров с определением целевых групп пациентов, осуществлять работу, направленную на повышение информированности и мотивации населения к прохождению таких осмотров.
Представленные данные показывают возможности, направления и доказательства фармакопрофилактики при рисках КРР. Однако внедрение указанных стратегий потребует проведения клинических исследований для получения доказательной базы.
