ВВЕДЕНИЕ
Ацетилсалициловая кислота (АСК) широко применяется в практике терапевта, кардиолога и акушера-гинеколога для профилактики осложнений беременности по различным показаниям. Общим механизмом, лежащим в основе этих осложнений, является маточно-плацентарная недостаточность. АСК обладает широким спектром фармакологического действия, однако точный механизм, с помощью которого это лекарственное средство предотвращает преэклампсию (ПЭ), неизвестен. Считается, что АСК улучшает плацентацию благодаря своему антитромботическому и сосудорасширяющему действию, а также восстановлению дисбаланса тромбоксана и простациклина в эндотелиальных клетках.
Цель данного обзора – представление и обобщение новых данных по изучению влияния АСК на профилактику осложнений беременности с учетом последних данных доказательной медицины. В него вошли современные российские и зарубежные рекомендации по ведению беременных с артериальной гипертензией (АГ) и антифосфолипидным синдромом (АФС), а также публикации по профилактике ПЭ преимущественно за последние 5–7 лет. При поиске информации использовалось содержание этих публикаций, при анализе современной литературы – поисковые запросы «артериальная гипертензия у беременных», «преэклампсия», «профилактика», «аспирин», «ацетилсалициловая кислота», «кальций».
ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЭКЛАМПСИИ
Низкие дозы АСК снижают частоту ПЭ, а также связанных с ней неблагоприятных исходов беременности (преждевременные роды, задержка роста плода) примерно на 10–20% у женщин с умеренным и высоким риском этого осложнения. АСК имеет отличный профиль безопасности для матери и плода, поэтому ее прием считается разумной профилактической стратегией в таких клинических случаях. Несмотря на то что точная этиология ПЭ неизвестна, АСК инактивирует фермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), подавляя выработку простагландинов и тромбоксана. Это вызывает ингибирование окислительного стресса, воспаления и агрегации тромбоцитов, а также способствует инвазии трофобласта, ремоделированию спиральных артерий и развитию ворсин хориона – феномен, который в основном возникает в I триместре беременности и завершается к 20 нед.беременности. Полученные знания того, что ПЭ связана с повышенной активностью тромбоцитов и увеличением уровня тромбоксана, синтезируемого тромбоцитами, стали предпосылкой для проведения рандомизированных исследований по оценке терапии низкими дозами АСК у пациентов, которые, как считается, имеют повышенный риск данного заболевания [1, 2]. В отличие от терапии АСК в более высоких дозах, низкие дозы этого препарата (от 60 до 150 мг/сут) уменьшают синтез тромбоксана тромбоцитами, сохраняя при этом синтез простациклина сосудистой стенки [3]. Несмотря на недостаток исследований, предполагается, что благоприятный эффект низких доз АСК для профилактики ПЭ также может быть частично обусловлен модуляцией воспаления, имеющего определенное значение у пациентов с этим заболеванием [4].
Ацетилсалициловая кислота и снижение риска преэклампсии
Данные метаанализа рандомизированных исследований 2023 г. достоверно показывают, что профилактическое назначение АСК беременным обладает умеренной способностью (отношение рисков (ОР) от 0,57 до 0,92) снижать риск развития ПЭ и ее последствий [5]. В другом метаанализе, выполненном в 2019 г., были получены следующие основные результаты профилактического приема антиагрегантов, в первую очередь низких доз АСК (от 50 до 162 мг/сут), по сравнению с плацебо или неприменением этой группы лекарств (74 исследования, >40 000 пациентов в диапазоне низкого, среднего или высокого риска ПЭ) [6]:
- снижение частоты протеинурии при развитии ПЭ – на 16 случаев меньше в пересчете на 1000 пролеченных пациентов (ОР 0,82; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,77–0,88);
- снижение внутриутробной и неонатальной смертности – на 5 смертей меньше на 1000 пролеченных пациентов (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,76–0,95);
- уменьшение общего числа случаев преждевременных родов (ранее 37 нед) – на 16 случаев меньше на 1000 пролеченных пациентов (ОР 0,91; 95% ДИ: 0,87–0,95);
- снижение числа рождений малых для гестационного возраста новорожденных – на 7 случаев меньше на 1000 пролеченных пациентов (ОР 0,84; 95% ДИ: 0,76–0,92);
- уменьшение количества серьезных неблагоприятных исходов у матери и новорожденного – на 20 случаев меньше на 1000 пролеченных пациентов (ОР 0,90; 95% ДИ: 0,85–0,96).
Назначение АСК могло несколько повысить риск послеродового кровотечения объемом >500 мл (ОР 1,06; 95% ДИ 1,00–1,12), но не оказывало статистически значимого влияния на риск отслойки плаценты (ОР 1,21; 95% ДИ: 0,95–1,54).
В метаанализе 2021 г., проведенном Целевой группой профилактических служб США (USPSTF), были получены аналогичные данные: более низкий риск развития ПЭ (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,75–0,95), перинатальной смертности (ОР 0,79; 95% ДИ: 0,66–0,96), преждевременных родов <37 нед (ОР 0,80; 95% ДИ: 0,67–0,95), задержки роста плода (ОР 0,82; 95% ДИ: 0,68–0,99) и отсутствие значительного увеличения неблагоприятного влияния, связанного с кровотечением.
Существуют другие данные, свидетельствующие, что риск преждевременных родов на сроке до 32 нед снизился примерно на 60% (1,2 против 2,9%, отношение шансов (ОШ) 0,42; 95% ДИ: 0,19–0,93), однако этот метаанализ не обнаружил большой степени достоверности (снижение ОР 0,92; 95% ДИ: 0,83–1,02) [8]. Также было обнаружено, что антиагреганты, вероятно, мало влияют или вообще не влияют на риск развития синдрома HELLP, характеризующегося гемолизом, повышением уровня печеночных ферментов, низким уровнем тромбоцитов (ОР 0,77; 95% ДИ: 0,44–1,36), тяжелой материнской заболеваемости (ОР 1,00; 95% ДИ: 0,72–1,39), вероятность госпитализации в отделение специального ухода за новорожденными (ОР 0,95; 95% ДИ: 0,90–1,00) [6].
Группы риска преэклампсии
Профилактику низкими дозами АСК следует назначать беременным с умеренным и высоким риском развития ПЭ [9–14]. В исследовании ASPRE (Комбинированный мультимаркерный скрининг и рандомизированное лечение пациентов АСК для доказательной профилактики ПЭ) индивидуумы с высоким риском были выявлены с помощью многовариантного скрининга в I триместре и рандомизированы для приема АСК (150 мг/ сут) или плацебо, начиная с 11–13 и до 36-й недели беременности [15]. В группе АСК наблюдалось снижение частоты наступления ПЭ ранее 37 нед беременности на 62% (1,6 против 4,3%, ОШ 0,38; 95% ДИ: 0,20–0,74), однако существенных изменений в развитии ПЭ на доношенном сроке беременности не отмечалось.
В международных руководствах существуют некоторые различия насчет конкретных критериев риска развития ПЭ. Так, в США обычно используются критерии высокого риска USPSTF [16], которые также одобрены Американским колледжем акушеров и гинекологов (ACOG) [17]. В соответствии с ними частота ПЭ составляет не менее 8% у беременных пациенток с любым из следующих факторов высокого риска:
- ПЭ в предыдущую беременность, особенно с ранним началом и с неблагоприятным исходом;
- сахарный диабет 1-го или 2-го типа;
- хроническая артериальная гипертензия (АГ);
- многоплодная беременность;
- болезни почек;
- аутоиммунные заболевания (антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка).
Хотя USPSTF и ACOG не обращались к пересмотренным определениям гипертензии Американского колледжа кардиологов (ACC) и Американской кардиологической ассоциации (AHA) 2017 г. в отношении беременных пациенток, при вторичном анализе лиц с предшествующей ПЭ или гестационным сахарным диабетом подгруппа больных высокого риска с систолическим артериальным давлением от 130 до 139 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением от 80 до 89 мм рт.ст. имела высокую частоту развития ПЭ, которая была ниже у тех, кто получал профилактику низкими дозами АСК, по сравнению с плацебо (24 против 39%) [18]. Подгруппа пациенток с нормальным давлением и высоким риском имела более низкую вероятность развития ПЭ, причем этот показатель был примерно одинаковым в группах АСК и плацебо (14,6 против 15,1%). У пациенток с АГ без поражения органов-мишеней (I стадия) и отсутствием других факторов риска ПЭ необходимо установить потенциальный положительный эффект низких доз АСК в проспективных исследованиях, прежде чем можно будет дать рекомендации по ее рутинному профилактическому приему.
USPSTF и ACOG рекомендуют назначение низких доз АСК для профилактики ПЭ у пациенток с наличием ≥2 умеренных факторов риска. Согласно данным, приводимым этими сообществами, частота развития ПЭ составляет менее 8% у лиц с одним умеренным фактором риска, однако увеличивается при наличии нескольких таких факторов. Важно отметить, что не все умеренные факторы риска связаны с одинаковой степенью риска ПЭ, и их частота варьирует в различных популяциях.
В соответствии с критериями USPSTF низкие дозы АСК рекомендованы для профилактики ПЭ у пациенток, имеющих не менее двух следующих умеренных факторов риска [16]:
- первобеременные;
- ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2);
- семейный анамнез ПЭ по женской линии (у матери или сестры);
- возраст ≥35 лет;
- социально-демографические характеристики (чернокожие, более низкий уровень дохода);
- персональные факторы риска (предыдущая беременность с новорожденным с низкой массой тела или малого для гестационного возраста новорожденным, предшествующий неблагоприятный исход беременности (мертворождение), интервал >10 лет между беременностями);
- зачатие с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.
USPSTF и ACOG также предлагают рассмотреть возможность применения низких доз АСК у пациенток только с одним умеренным фактором риска.
Сроки стартового приема ацетилсалициловой кислоты
Важное значение придается стратегии раннего назначения АСК (от 12 до 16-й недели беременности), поскольку патофизиологические особенности ПЭ развиваются именно на ранних сроках гестации – за несколько недель до того, как станет очевидной клиническая картина заболевания. Вместе с тем существующие данные противоречивы в отношении преимуществ раннего начала терапии (особенно до 11 нед), возможно, потому что АСК оказывает значительное влияние на выработку простациклина и функцию эндотелия на протяжении всей беременности [19, 20].
Если прием АСК не начат в конце I триместра, его старт через 16 нед (но еще до развития симптомов) также может оказаться эффективным [12]. В большинстве исследований терапию АСК у беременных начинали до 28-й недели.
Ни в одном исследовании не проводилось прямого сравнения раннего и позднего начала терапии АСК для профилактики ПЭ. Результаты метаанализа 2019 г. свидетельствуют о пользе начала приема АСК до, а не после 20 нед беременности (ОР 0,85 и 0,90 в сроки <16 и от 16 до 19 нед по сравнению с ОР 0,99, 0,88 и 0,95 на сроке от 20 до 23, от 24 до 27 и ≥28 нед соответственно), но ДИ для отношений риска на разных сроках гестации перекрывались. Таким образом, остается неясным, существует ли доказанная польза раннего назначения АСК для профилактики ПЭ [6].
Дозы ацетилсалициловой кислоты
Единого мнения насчет оптимальной дозы АСК для профилактики ПЭ не установлено. На основании недавних исследований многие международные гайдлайны рекомендуют прием дозировки от 100 до 150 мг/сут.
Важно подчеркнуть, что до настоящего времени не выполнялось прямых сравнений или метаанализа индивидуальных данных пациенток при использовании АСК в дозировках <100 мг и ≥100 мг/сут; любой из этих методов исследования предоставит более надежные данные относительно оптимальной дозы препарата.
Метаанализ 2017 г. установил для АСК эффект «доза–реакция» применительно к профилактике ПЭ, тяжелой ПЭ и задержки роста плода; при этом более высокие дозы антиагреганта были связаны с бóльшим снижением риска [21]. В исследовании ASPRE АСК в дозе 150 мг приводила к значительному снижению риска преждевременного развития ПЭ [15]. В свою очередь, метаанализ 2018 г. показал, что АСК снижает риск преждевременного развития ПЭ, но не ПЭ на доношенном сроке, причем лищь тогда, когда прием препарата был начат на сроке <16 нед беременности и в суточной дозе ≥100 мг [22]. В метаанализе 2019 г. было продемонстрировано большее снижение риска ПЭ в исследованиях с применением доз АСК >75 мг, по сравнению с испытаниями, где препарат использовался в дозировках ниже этого порога, однако общие данные не были убедительными, в этом вопросе необходимы дальнейшие исследования [6]. Изменения в режимах дозирования АСК в разных исследованиях по крайней мере частично основаны на доступности данных в различных регионах мира.
Время приема ацетилсалициловой кислоты
Некоторые авторы полагают, что использование АСК может быть более эффективным перед сном, однако указание времени приема не является обязательным условием при ее назначении; кроме того, применение препарата в вечернее время может усилить раздражение желудка [23, 24].
Приверженность к приему ацетилсалициловой кислоты
Низкая приверженность к приему АСК (<90%) может быть предпосылкой ее неэффективности [25, 26]. Стратегии повышения приверженности к такому лечению включают обучение пациентов, ежедневные подсчеты таблеток, а также использование телемониторинга или мобильных медицинских приложений для напоминания о необходимости приема очередной дозы препарата [27].
Время прекращения приема ацетилсалициловой кислоты
Единого мнения об оптимальном сроке прекращения применения АСК не существует. Многие эксперты выступают за отмену препарата на 36-й неделе беременности или за 5–10 дней до ожидаемых родов с целью снижения риска кровотечения во время родов [28]. При этом, однако, не было получено доказательств каких-либо неблагоприятных последствий для матери или плода, ассоциированных с применением низких доз АСК при родах.
В 2023 г. было опубликовано рандомизированное исследование, оценивавшее эффекты ранней отмены АСК. Пациенткам с высоким риском преждевременного развития ПЭ (≥1/170) на основании алгоритма скрининга I триместра назначали АСК по 150 мг ежедневно до 14-й недели беременности. На сроке от 24 до 28-й недели беременности пациентки, у которых соотношение sFlt-1/PlGF составляло ≤38 (показатель, исключающий ПЭ), прекращали прием АСК. Вероятность преждевременного развития ПЭ оказалась одинаковой в обеих группах: в группе раннего прекращения приема АСК она равнялась 1,48% (7 из 473 участниц) против 1,73% (8 из 463) в контрольной группе (ОР 0,86; 95% ДИ: 0,31–2,34). Риск развития ПЭ на доношенном сроке также был равным для обеих групп: 6,3% при раннем прекращении применения АСК против 8,6% в контроле (ОР 0,73; 95% ДИ: 0,47–1,16). В группе прекращения лечения было меньше незначительных дородовых кровотечений – 7,6 против 12,3% (ОР 0,62, 95% ДИ: 0,42–0,92). Различия в вероятности всех других неблагоприятных исходов не были статистически значимыми [29].
Безопасность приема ацетилсалициловой кислоты
Краткосрочная безопасность применения низких доз АСК во II и III триместрах беременности хорошо известна [6, 30]: препарат, вероятно, безопасен и в I триместре, так как на этом сроке нет очевидного увеличения частоты выкидышей или врожденных аномалий [31, 32]. Важно отметить, что на фоне приема этого антиагреганта не наблюдается явного увеличения риска внутричерепного кровотечения у плода (внутрижелудочковое кровоизлияние – ОР 0,99; 95% ДИ: 0,72–1,36; другие неонатальные кровотечения – ОР 0,90; 95% ДИ 0,75–1,08; n=20 исследований, >32 000 новорожденных), однако возможно небольшое абсолютное увеличение вероятности послеродового кровотечения (143 кровотечения >500 мл на 1000 пациенток, что на 9 случаев больше по сравнению с неиспользованием АСК; ОР 1,06; 95% ДИ: 1,00–1,12) [6].
Сравнительная безопасность различных доз АСК не оценивалась. В то же время исследование, сравнивавшее дозу 150 мг с плацебо, показало одинаковую частоту материнских кровотечений (вагинальных, носовых, кожных синяков, отслойки) в обеих группах, что позволяет предположить низкий риск причинения вреда здоровью матери при использовании указанной дозы препарата [15].
Данные о долгосрочной безопасности АСК ограниченны. Согласно данным совместных исследований по использованию низких доз препарата во время беременности (CLASP) и итальянского исследования приема АСК во время беременности (ISAP), внутриутробное воздействие низких доз антиагреганта, назначавшегося для профилактики или лечения ПЭ либо задержки роста плода, было связано с более низкой постнеонатальной смертностью в течение первого года жизни ребенка, с меньшим количеством визитов к врачу по поводу задержки развития ребенка в возрасте 12 мес и улучшением общей и мелкой моторики в возрасте 18 мес. При этом на фоне применения АСК не отмечалось различий по другим показателям развития нервной системы ребенка (частота встречаемости проблем с речью, слухом и/или зрением), распространенности респираторных нарушений и доле детей с низким ростом и/или весом в сравнении с неиспользованием этого препарата [33, 34].
Устойчивость к ацетилсалициловой кислоте
Было показано, что низкие дозы АСК оказывают различное влияние на активность тромбоцитов у отдельных групп взрослых пациентов в кардиологической практике, а также у беременных.
Под резистентностью к АСК понимается неоптимальное подавление активации тромбоцитов при ее применении. На ее развитие, вероятно, влияет сочетание фармакокинетических, фармакодинамических и генетических факторов. Четкой взаимосвязи между устойчивостью пациентки к АСК и неблагоприятными акушерскими исходами установлено не было, и на сегодня сохраняются разногласия относительно оптимальной диагностики и стратегии борьбы с этим состоянием [35]. Кроме того, крайне важно отличать резистентность больного к АСК от несоблюдения им назначенного режима приема лекарства.
ПРИМЕНЕНИЕ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ И НОСИТЕЛЬСТВО АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ
Метаанализы рандомизированных исследований пациенток с АФС продемонстрировали, что при назначении им гепаринов в сочетании с АСК по сравнению с монотерапией АСК отмечается значительное снижение прерывания беременности в целом (ОР 0,46; 95% ДИ 0,29–0,71) [36] и в I триместре (ОШ 0,39, 95% ДИ 0,24–0,65) [37], а также увеличение числа живорождений – 74,3 против 55,8% (ОР 1,30; 95% ДИ: 1,04–1,63) в исследовании Hamulyak E.N. et al. [38] и 87 против 67% (ОР 1,27; 95% ДИ: 1,09–1,49) в работе Yang Z. et al. [39]. Несмотря на то что у женщин с высоким риском развития ПЭ низкие дозы АСК должны применяться на сроке от 12 до 16 нед беременности, у пациенток с АФС препарат назначается уже на прегравидарном этапе или с ранних сроков гестации. Прекращение приема АСК за 7–10 дней до родов позволяет избежать небольшого увеличения частоты преимущественно незначительных периоперационных кровотечений, наблюдаемых при продолжительном использовании препарата [28]. Вместе с тем у пациенток, имеющих в анамнезе серьезные артериальные тромботические осложнения, такие как инсульт или инфаркт миокарда, следует продолжить прием АСК до родов и возобновить после них, поскольку потенциальная польза от снижения риска этих серьезных осложнений перевешивает небольшой риск чрезмерного послеоперационного кровотечения.
В рекомендациях по доказательной клинической практике Американской коллегии врачей-специалистов по заболеваниям грудной клетки (ACCP) сделан вывод, что пациентки с антифосфолипидными антителами (АФА) и отсутствием тромбозов в личном или семейном анамнезе, вероятно, не подвержены повышенному риску развития венозного тромбоза, связанного с беременностью. Однако при наличии у таких пациенток в семейном анамнезе тромбозов предложено послеродовое назначение антикоагулянтов [40].
Остается неясным, подвержены ли женщины, имеющие АФА, но не соответствующие критериям АФС, повышенному риску заболеваемости во время беременности. Совокупность данных свидетельствует о незначительном повышении такого риска или его отсутствии в данной группе пациенток [41, 42]. Кроме того, нет убедительных доказательств связи между наличием АФА и первичным бесплодием, неудачей экстракорпорального оплодотворения, умеренной ПЭ или ПЭ после 37 нед беременности [43, 44]. У более чем 50% пациенток со случайным обнаружением АФА без критериев АФС беременность протекает успешно без медикаментозного лечения [45]. Учитывая вышесказанное, решение о лечении беременных с АФА следует принимать в индивидуальном порядке [46].
Отметим, что консультативный совет 10-го Международного конгресса по АФА выступал за назначение в этой клинической ситуации только АСК [47]. Обоснованием ее использования служит то, что в дополнение к своим антиагрегантным эффектам АСК усиливает выработку лейкоцитами интерлейкина 3, который, в свою очередь, стимулирует нормальный рост трофобластов и экспрессию гормонов [48, 49]. В то же время систематический обзор исследований по первичной профилактике акушерских осложнений у бессимптомных пациенток с АФА в 2015 г. не выявил пользы от терапии АСК; правда, предметом анализа в этом исследовании стали всего 154 беременности [50].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Низкие дозы АСК эффективны для профилактики развития ПЭ и ассоциированных с ней осложнений, в том числе у женщин с АФС или носительством АФА. Перспективными направлениями будущих исследований являются вопросы назначения АСК в группах низкого риска осложнений беременности по клиническим факторам. Кроме того, необходимо получить больше знаний об основных патофизиологических механизмах и клинических фенотипах ПЭ через создание системы биобанков и единой системы регистрации исходов беременности. Это предоставит новые возможности для прогресса как в отношении оценки риска, так и профилактики гестационных осложнений.
