ВВЕДЕНИЕ
Эпидемия COVID-19 потребовала значительных усилий всего медицинского сообщества в разработке эффективных и безопасных терапевтических подходов. Гиперактивная воспалительная реакция на инфекцию, вызванная SARS-CoV-2, играет центральную роль в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и является одной из ведущих причин смерти при COVID-19 [1, 2]. В качестве патогенетической терапии ОРДС широко применяют лекарственные средства иммуномодулирующего действия – глюкокортикостероиды, блокаторы интерлейкина 6 (ИЛ-6) или рецепторов к ИЛ-6, а также селективные обратимые ингибиторы янус-киназы (Janus kinase, JAK).
Основная гипотеза целесообразности использования ингибиторов JAK при COVID-19 строится на том, что преждевременное ингибирование сигнала ИЛ-6 при введении этих препаратов может препятствовать прогрессированию заболевания от легкой до более тяжелых степеней воспаления легких. Этот механизм реализуется через нарушение процесса фосфорилирования белков-преобразователей сигналов и активаторов транскрипции, которые участвуют в жизненно важных клеточных функциях, включая передачу сигналов, рост и выживание, что приводит к иммунносупрессии и подавлению воспаления [3–5]. Кроме того, ингибитор JAK1, 2, 3 и тирозинкиназы-2 барицитиниб обладает прямой противовирусной активностью за счет вмешательства в вирусный эндоцитоз, предотвращая проникновение SARS-CoV-2 и заражение ими восприимчивых клеток, а также ингибируя активность AAK1 (protein kinase 1) [6]. К ингибиторам JAK, помимо барицитиниба, относятся тофацитиниб (ингибитор JAK1) и руксолитиниб (ингибитор JAK1 и 2).
Ингибиторы JAK включены как в отечественные, так и в ряд международных руководств по лечению COVID-19 [7, 8]. Так, согласно вариативным руководствам Всемирной организации здравоохранения (7 версия от 14 января 2022 г.), к применению при среднетяжелых и тяжелых формах заболевания рекомендован только барицитиниб в комбинации с глюкокортикоидами [9]. В России, согласно временным методическим рекомендациям (версия 15.0), ингибиторы JAK (барицитиниб и тофацитиниб) показаны для упредительной патогенетической терапии: при среднетяжелом течении COVID-19 амбулаторно в сочетании с противовирусными средствами и антикоагулянтами; в случае госпитализации в стационар пациента с легким/среднетяжелым течением COVID-19 и факторами риска тяжелого течения при наличии патологических изменений в легких [7]. В соответствии с рекомендациями Национального института здоровья (National Institutes of Health, NIH) показания к применению ингибиторов JAK (барицитиниба и тофацитиниба) ограничены только госпитализированными пациентами, нуждающимися в кислородной поддержке [8].
Сведения о безопасности ингибиторов JAK в основном базируются на исследованиях их длительного применения в случаях неинфекционных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, атопический дерматит и псориатический артрит [10]. Спектр нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при хроническом применении этой группы лекарственных средств включает инфекции (обычно инфекции дыхательных путей и мочевыводящих путей, реактивацию вирусов герпеса), миелосупрессию, повышение уровня трансаминаз, артериальную гипертензию.
Необходимо также отметить, что на основании проведенных рандомизированных клинических исследований FDA (Food and Drug Administration) было сделано заключение о повышенных рисках развития сердечно-сосудистых событий (инфаркта, инсульта), случаев развития онкологических заболеваний и тромбозов при хроническом применении тофацитиниба [11]. Исходя из полученных данных, FDA с учетом одинакового механизма действия ингибиторов JAK рекомендовано внесение изменений в инструкции по медицинскому применению для всех препаратов этого класса, включая барицитиниб.
Данные рандомизированных исследований, оценивающих безопасность краткосрочного применения ингибиторов JAK у пациентов с COVID-19, ограничены [12]. В то же время в период пандемии COVID-19 создан прецедент широкого применения средств иммуносупрессивной терапии в неоднородной по тяжести основного заболевания и спектру коморбидной патологии популяции пациентов. Согласно рекомендациям NIH, учитывая иммуносупрессивные эффекты ингибиторов JAK, все пациенты их получающие, должны находиться под наблюдением на предмет выявления новых очагов инфекций, а в инструкциях по медицинскому применению тофацитиниба и барицитиниба указано, что эти лекарственные средства должны применяться с осторожностью у пациентов с активными, хроническими рецидивирующими инфекциями, а также с подозрением на серьезные активные бактериальные, вирусные, грибковые или какие-либо другие инфекции, за исключением COVID-19 [8, 13]. При этом дифференциальный диагноз инфекций другой этиологии и локализации на фоне текущего COVID-19 крайне затруднителен как ввиду неспецифичности интоксикационного синдрома, так и тяжести состояния пациентов, которым показано проведение упредительной иммуносупрессивной терапии.
Целью настоящего исследования была оценка безопасности ингибиторов JAK, используемых в рамках патогенетической терапии COVID-19, в отношении рисков развития вторичных инфекционных осложнений.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для достижения поставленной цели был проведен систематический обзор публикаций, касающихся оценки безопасности ингибиторов JAK. В качестве оцениваемых исходов выбраны: серьезные НЯ; НЯ, относящиеся к классу органов и систем «Инфекции и инвазии» по классификации MedDRA.
Был осуществлен поиск в базах данных PubMed, Clinicaltrials.gov, eLibrary, Cyberleninka. В PubMed, Clinicaltrials.gov поиск производился по следующим ключевым словам: Coronavirus infection OR COVID-19 and clinical trial AND immunomodulatory treatment OR janus-kinasis inhibitor OR JAK-inhibitor OR baricitinib OR tofacitinib; в eLibrary, Cyberleninka – «коронавирусная инфекция» И «клинические исследования» И «упредительная патогенетическая терапия» И «ингибиторы янус-киназ» И «барицитиниб» И «тофацитиниб».
Критерии включения:
1. Исследования в популяции пациентов старше 18 лет.
2. Доступ к полнотекстовым статьям с результатами исследований.
3. Оценка в качестве исходов частоты развития серьезных НЯ, инфекционных осложнений, гастроинтестинальных осложнений.
Критерии исключения:
1. Не контролируемые исследования.
2. Отсутствие детализации информации о серьезности/тяжести НЯ, а также детализации принадлежности НЯ к классам и системам органов.
Два автора независимо друг от друга рассмотрели отобранные статьи, в случае наличия разногласий предполагалось привлечение третьего рецензента. Из каждой выбранной статьи были извлечены сведения, касающиеся количества участников исследования, их демографических и клинических характеристик, выбранной технологии сравнения, данные о разрешенной терапии, частоте НЯ, серьезных НЯ по отдельным классам органов и систем согласно классификации MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). При оценке качества отобранных исследований использовались адаптированные опросники для оценки качества рандомизированных и нерандомизированных исследований [14, 15].
В рамках статистической обработки данных при проведении метаанализа использовался показатель относительного риска (ОР, relative risk, RR) с доверительными 95% интервалами (ДИ, confidence interval) для описания дихотомических результатов (серьезные НЯ, НЯ). Пороговое значение критерия Хи-квадрат для оценки статистической значимости результатов было принято равным 0,1. Если индекс гетерогенности составлял I2 ≤40%, применялась модель с фиксированным эффектом, если он превышал 40%, использовалась модель случайных эффектов. Статистический анализ был выполнен с помощью программного обеспечения Review Manager 5.4 (Кокрановское сотрудничество).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Двумя исследователями независимо друг от друга произведен поиск литературных источников в соответствии с установленными критериями включения и исключения с последующим сопоставлением полученных результатов, которые были идентичны. Результаты поиска представлены на рисунке 1.
Сведения об исключенных из анализа исследованиях по применению тофацитиниба и барицитиниба приведены в таблице 1.
Согласно данным, представленным в таблице 1, из метаанализа было исключено 9 исследований: 6 – касающихся изучения эффективности барицитиниба, 3 – тофацитиниба. Во всех исследованиях безопасность либо не оценивалась, либо изучались отдельные виды НЯ. В ряде исследований указано, что за весь период наблюдения не получено сведений ни об одном НЯ, при этом в материалах и методах исследований не указана методика сбора информации о безопасности изучаемых лекарственных средств.
В исследовании Hayek M. et al. (2021) всем пациентам с целью упреждения присоединения вторичной бактериальной инфекции были назначены антибактериальные препараты широкого спектра действия [22].
В исследовании Singh P. et al. (2021) указано, что новых случаев инфекций зарегистрировано не было [23]. В то же время, учитывая, что 21-дневная летальность суммарно в обеих группах составила 32%, отсутствие случаев новых инфекций (в частности, вторичного присоединения бактериальной инфекции и т.д.) маловероятно.
В исследовании С.В. Моисеева с соавт. (2021) подробно указаны случаи НЯ в группе терапии, но не представлены в группе контроля, что делает невозможным включение его результатов в метаанализ [24]. Запрошенная информация по недостающим данным авторами не представлена.
Сведения об отобранных интервенционных исследованиях по использованию тофацитиниба и барицитиниба при COVID-19 представлены в таблице 2.
Как видно из приведенных в таблице 2 данных, было отобрано 3 рандомизированных клинических исследования (РКИ) и 1 ретроспективное наблюдательное исследование. Популяции пациентов во включенных в анализ РКИ были схожи по демографическим и возрастным характеристикам, частоте встречаемости коморбидной патологии, вариантам разрешенной сопутствующей терапии. В исследовании Garcia-Garcia J. et al. (2021) барицитиниб сравнивали с блокатором биологической активности ИЛ-1 анакинрой [27], ввиду чего данное исследование было исключено из метаанализа. Оценка качества включенных РКИ представлена в таблице 3.
Результаты проведенного метаанализа отражены на рисунках 2 и 3. На них видно, что в метаанализ по исходам «отношение рисков серьезных нежелательных явлений» и «отношение рисков инфекций и инвазий» было включено 3 исследования с общим количеством пациентов в группе терапии ингибиторами JAK 1400 человек, в группе контроля – 1403. При расчетах применяли модель с фиксированным эффектом, так как индекс гетерогенности (I2) равнялся 0%.
ОР серьезных НЯ в группах сравнения составило 0,82 (95% ДИ: 0,69–0,96; p=0,02) в пользу применения ингибиторов JAK, ОР «инфекций и инвазий» – 0,78 (95% ДИ: 0,63–0,97; p=0,03) также в пользу применения препаратов этого класса.
ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенный нами систематический обзор литературы продемонстрировали крайне ограниченный круг исследований, ориентированных на оценку не только эффективности терапии ингибиторами JAK, но и на сбор сведений о ее безопасности. При этом значительное влияние на результаты оценки безопасности терапевтических стратегий оказывает выбор методики сбора информации о безопасности: детальный опрос участников исследования приводит к большему количеству сообщений о НЯ по сравнению с более общим опросом. Так, общий опрос участников позволяет выявить серьезные, тяжелые НЯ, тогда как детальный опрос (интервью, заполнение чек-листов) дает возможность выявить также клинически значимые, но менее тяжелые случаи развития НЯ [29]. В большинстве исключенных нами из анализа клинических исследований (см. табл. 1), даже если их целью был сбор данных о безопасности, не содержалось информации о методологии выявления НЯ, а также отсутствовала систематизация данных по безопасности (принадлежность к классам органов и систем, оценка тяжести, серьезности и т.д.).
Результаты нашего метаанализа демонстрируют благоприятный профиль безопасности ингибиторов JAK при применении у пациентов с COVID-19 в отношении как рисков серьезных нежелательных явлений, так и развития инфекционных осложнений. При этом, если статистически значимые преимущества препаратов этого класса в отношении снижения рисков развития серьезных нежелательных явлений можно объяснить их клинической эффективностью, то причины снижения рисков развития инфекционных осложнений на фоне терапии лекарственных средств с иммуносупрессивным действием связать с механизмом действия ингибиторов JAK не представляется возможным. Вероятно, такой результат связан с низкой мощностью выполненных исследований, недостаточной для оценки редко встречающихся НЯ.
Известно, что в рамках РКИ III и IV фазы ввиду ограниченности объемов выборок пациентов чаще выявляются НЯ относящиеся к типу А (предсказуемые, частые реакции, связанные с фармакологической активностью лекарственного средства), встречающиеся с частотой более 1%. Методом спонтанных сообщений возможно идентифицировать относительно более редко встречающиеся НЯ типа В (непредсказуемые, независимые от дозы, не связанные с фармакологическим действием лекарственного средства, например, аллергические реакции). Исследования типа «случай–контроль» более подходят для выявления реакций типа С, возникающих при длительном приеме лекарственного препарата (толерантность, зависимость, синдром отмены и т.д.), а также типа D (отсроченные эффекты – мутагенные, тератогенные, эмбриотоксическое действие и т.д.) [30].
Таким образом, для оценки истинной частоты развития НЯ требуются исследования с другими методологическими подходами, в частности исследования, которые основаны на анализе спонтанных сообщений, получаемых в рамках системы фармаконадзора. Так, анализ глобальной базы данных VigiBase (ВОЗ), проведенный в период с апреля по август 2020 г. (Charan J., 2021), продемонстрировал, что именно исследования, основанные на сборе сведений о безопасности методом спонтанных сообщений, служат основным источником информации о безопасности лекарственных средств, используемых для лечения COVID-19: 85 против 15% сообщений, полученных в рамках проводимых клинических исследований [31].
Поиск исследований с подобным дизайном для ингибиторов JAK при СOVID-19 результатов не дал: большинство исследований было посвящено безопасности применения противовирусных лекарственных средств, эффективных в отношении SARS-CoV-2. Например, анализ базы данных VigiBase (ВОЗ) в отношении зарегистрированного в 2020 г. для терапии COVID-19 ремдесивира позволил выявить ранее не зарегистрированные сердечно-сосудистые события, такие как остановка сердца (скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,88; 95% ДИ: 1,08–3,29), брадикардия (ОР 2,09; 95% ДИ: 1,24–3,53) и гипотензия (скорректированное ОШ 1,67; 95% ДИ: 1,03–2,73) [32]. В другом исследовании (Kim M.S. et al., 2021) для оценки различий в эффективности идентификации НЯ, относящихся к классу гастроинтестинальных расстройств, сравнили и проанализировали объединенные данные базы VigiBase и 5 опубликованных РКИ эффективности и безопасности ремдесивира [33]. Было продемонстрировано, что в ранее опубликованных РКИ из всех НЯ этого класса сообщалось только о тошноте (ОШ 3,24; 95% ДИ: 1,55‒6,78). Анализ базы данных спонтанных сообщений позволил обнаружить риски, связанные с приемом ремдесивира, в отношении повышения уровня АЛТ (скорректированное ОШ 5,48; 95% ДИ: 3,90‒7,71), АСТ (скорректированное ОШ 3,05; 95% ДИ: 2,11‒4,41), билирубина в сыворотке крови (скорректированное ОШ 7,45; 95% ДИ: 2,72‒20,38) и риска развития острой печеночной недостаточности (скорректированное ОШ 73,22; 95% ДИ: 4,61‒1162,51). Полученные сведения о безопасности определяют необходимость более тщательного мониторинга указанных лабораторных показателей на фоне терапии ремдесивиром.
Другой анализ базы данных VigiBase в отношении безопасности ремдесивира (Gerard A.O. et al., 2021) выявил повышенные риски развития острой почечной недостаточности (ОШ 20,3; 95% ДИ: 15,7–26,3; р <0,0001), что ограничивает его применение у пациентов со скомпрометированной функцией почек и требует контроля уровня азотистых метаболитов на фоне проводимой терапии [34].
Расхождение между результатами РКИ/метаанализами РКИ и результатами анализа баз данных спонтанных сообщений объясняется двумя возможными факторами: малыми размерами выборок и строгостью критериев включения и исключения пациентов при выполнении РКИ. Проведение исследований различного дизайна в более широкой популяции пациентов позволит более точно оценить риски развития вторично-бактериальных инфекций на фоне краткосрочного приема ингибиторов JAK в рамках упредительной патогенетической терапии во время пандемии COVID-19.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Проведенный систематический обзор литературы, посвященной оценке эффективности и безопасности применения ингибиторов JAK при COVID-19, продемонстрировал низкую ориентированность исследователей на сбор сведений о безопасности исследуемой терапии.
2. Результаты метаанализа демонстрируют благоприятный профиль безопасности барицитиниба и тофацитиниба при применении у пациентов с COVID-19 в отношении рисков развития серьезных НЯ, а также инфекций.
3. Требуется проведение дальнейших исследований, прежде всего мониторинга национальных систем фармаконадзора для оценки рисков развития бактериальных и грибковых инфекций на фоне применения упредительной патогенетической терапии при COVID-19.
