Расстройства моторики пищеварительного канала, проявляющиеся чувством тошноты, переполнением желудка после еды, абдоминальными болями, рвотой, изжогой, запорами, обусловлены, как правило, ингибирующим влиянием эндогенного дофамина на мышечные волокна пищеварительного канала. Этот гормон воздействует на DA2-рецепторы, являющиеся, по-видимому, одним из компонентов нейромышечных клеток Рамона-и-Кахаля. Физиологический эффект такого воздействия заключается в ослаблении прокинетических и развитии спастических и ретроперистальтических синхронных или асинхронных сокращений.
ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ ДОМПЕРИДОНА
К препаратам прокинетического действия, устраняющим или предотвращающим тошноту и рвоту, относится домперидон, близкий по своей химической структуре к галоперидолу и другим транквилизаторам бутирофенонового ряда. При этом домперидон существенно отличается от таких прокинетиков, как метоклопрамид и цизаприд, в сравнении с которыми представляется наиболее безопасным препаратом.
Как высокоселективный блокатор периферических допаминовых рецепторов (DA2), домперидон способствует восстановлению спонтанной сократительной деятельности верхних отделов пищеварительного тракта, увеличивает давление нижнего пищеводного сфинктера, активирует перистальтику пищевода и антрального отдела желудка, усиливает частоту, амплитуду и продолжительность сокращений двенадцатиперстной кишки, уменьшает время пассажа химуса по тонкой кишке.
Печеночный метаболизм домперидона осуществляется изоферментом цитохрома P450 СYP3A4, связывание с белками плазмы составляет 91–93%. Экспериментально выявлено образование четырех метаболитов домперидона: так называемые M1, M3 и M4, образующиеся путем его гидроксилирования, и так называемый М2, получающийся в результате N-дезалкилирования.
Препарат быстро всасывается (биодоступность 12,7–17,6% при приеме натощак и до 23,6% – на фоне приема пищи), максимальная его концентрация в крови достигается через 0,5–1,2 ч при приеме натощак и через 0,5–2,0 ч после приема пищи. Период полувыведения домперидона составляет 12,6±6,5 ч. На 66% его выделение происходит через кишечник, на 33% – через почки (33%); при этом в неизмененном виде через эти пути выводится 10 и 1% препарата соответственно.
Домперидон не влияет на желудочную секрецию, однако при пониженной кислотности абсорбция его уменьшается. Противорвотное действие домперидона, возможно, обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в триггерной зоне хеморецепторов.
Домперидон практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, однако следует помнить, что триггерная зона рвотного центра не закрыта ГЭБ, поэтому противорвотное действие препарата можно считать центральным.
Действуя периферически, домперидон увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, устраняет чувство тяжести и боли в эпигастрии после еды, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, ускоряет опорожнение желудка и устраняет чувство тошноты, изжогу и позывы на рвоту.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Общепризнанными показаниями для назначения домперидона являются тошнота и рвота различного генеза (в том числе и ятрогенного происхождения на фоне химиотерапии, а также лечения такими препаратами, как морфин, апоморфин, леводопа, бромокриптин при паркинсонизме). Также препарат широко применяется при икоте, диспептических расстройствах любого генеза – чувстве переполнения или болях в эпигастрии, особенно после еды, отрыжке, рефлюкс-эзофагите, изжоге, после эндоскопических и полостных хирургических вмешательств, рентгеноконтрастных исследований. Немаловажное значение имеет возможность устранения вышеуказанных симптомов препаратом при диабетической гастропатии.
В качестве монотерапии домперидон применяется в дозировке 10 мг 3 раза/сут (максимальная суточная доза 30 мг) [1, 2]. Для быстрого снятия симптомов рекомендован кратковременный прием домперидона (Мотилак): обычно продолжительность курса не превышает 7 дней. Кроме этого, препарат применяется в рамках поддерживающей терапии различных хронических заболеваний ЖКТ, сопровождающихся диспепсией, в сочетании с лекарственными средствами, включенными в общую схему лечения, в том числе и у больных с хеликобактериозом. Так, в составе комплексной терапии гастроэзофагеально-рефлюксной болезни (ГЭРБ) домперидон комбинируется с ингибиторами протонного насоса, причем эффективность его подтверждена данными 24-часового мониторирования моторики пищевода [3, 4].
Имеются данные об эффективности домперидона в составе комплексной терапии желчнокаменной болезни, гипертонусе желчевыводящих путей [5] и спастическом варианте синдрома раздраженной кишки при запорах [6].
Весьма интересными с практической точки зрения представляется опыт использования домперидона с целью устранения или профилактики рвотного рефлекса при проведении стоматологических вмешательств [7, 8]. В педиатрической практике этот прокинетик рекомендуется для комплексной терапии ГЭРБ [9], рвоте при острой кишечной инфекции [10] и запорах [11].
Домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза, последствием чего является пролактинемия, приводящая к развитию гинекомастии, галактореи и аменореи; данный эффект препарата используется для создания экспериментальной пролактинемии. В ряде наблюдений домперидон применялся лактирующими женщинами для улучшения вырабатывания грудного молока, однако это может привести к появлению негативных эффектов у детей, поскольку их обследование в данном случае не проводилось, а препарат применялся в высоких дозах (иногда в парентеральной форме) [13].
ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ
Из нежелательных явлений на фоне приема домперидона экстрапирамидные расстройства отмечаются лишь у 0,05% пациентов, сухость во рту – у 1,9%, головная боль – у 1,2%, диарея – у 0,2%, кожная сыпь – у 0,1%.
Применение домперидона, как и других препаратов, удлиняющих интервал QT, противопоказано пациентам с заболеваниями сердца, когда отмечается удлинение интервалов сердечной проводимости, особенно интервала QT (например, при гипо- и гиперкалиемии, гипомагниемии). Частота такого риска не известна, т.е. соответствующий побочный эффект не представляется возможным классифицировать в соответствии с рекомендациями ВОЗ даже как «очень редкий» (<0,01 %, включая единичные случаи). Систематический обзор литературы, посвященный изучению повышенного риска внезапной сердечной смерти от домперидона, выявил лишь три публикации низкого уровня доказательности: в них было показано статистически значимое повышение вероятности такого исхода при приеме препарата. При этом, согласно результатам этих работ, вероятность серьезных сердечных реакций на фоне использования домперидона в 1,6 раза ниже, чем у метоклопрамида, феноксиметилпенициллина и эритромицина, и в 3 раза ниже, чем у цефтриаксона [12].
Анализ причин ограничения использования домперидона позволил установить факт его применения в дозах, превосходящих рекомендуемую дозировку (80–120 мг), в течение длительного периода у ряда пациентов без учета риска развития аритмий. При этом лишь в исследовании, где домперидон вводили внутривенно, были выявлены аритмии и увеличение случаев внезапной сосудистой смерти, но эти нежелательные явления не касаются его пероральных лекарственных форм (капсул или таблеток).
В инструкциях ко всем препаратам домперидона отмечено, что его прием может привести к увеличению риска желудочковой аритмии и внезапной коронарной смерти (в особенности у больных старше 60 лет или при применении разовой дозы более 30 мг, а также у пациентов, одновременно принимающих препараты, увеличивающие продолжительность интервала QT, или ингибиторы CYP3A4). В то же время значительный опыт безопасного использования домперидона как у взрослых, так и детей свидетельствует о благоприятном профиле его безопасности при следовании инструкции по применению препарата. Избежать негативных кардиоваскулярных эффектов препарата помогает стандартное обследование пациентов, имеющих заболевания сердечно-сосудистой системы (электрокардиография, определение уровней калия, кальция и магния), исключение совместного приема макролидных антибиотиков и противогрибковых препаратов, способствующих увеличению концентрации домперидона в крови, а также назначение этого прокинетика в рекомендуемых разовых и суточных дозировках [13].
