В конце 2018 г. и начале 2019 г. вышли новые европейские [1] и российские [2] клинические рекомендации по лечению артериальной гипертензии (АГ), а в феврале 2020 г. свои рекомендации выпустил Минздрав России [3]. Главным отличием новых версий от предыдущих стало признание приоритета комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) с акцентом на фиксированные комбинации лекарственных средств, которые показаны большинству больных АГ с самого начала лечения. В качестве стартовой АГТ большинству пациентов рекомендуется комбинация одного из блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а именно блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) либо ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), в сочетании с тиазидоподобным/тиазидным диуретиком или антагонистом кальция (АК) [1–3].
В рекомендациях 2020 г. по лечению АГ у взрослых пациентов [3] уточняется, что среди диуретиков предпочтительно применять тиазидоподобные (в частности, индапамид) и тиазидные [3]. Более того, авторами отмечается, что, хотя фиксированные комбинации и повышают приверженность к лечению, однако не всегда входят в лекарственные формуляры многих лечебно-профилактических учреждений и в списки жизненно важных лекарственных препаратов. Таким образом, у врачей могут возникнуть сложности при их выписке в условиях стационара и льготным категориям пациентов. В связи с этим, если у пациента достигнут целевой уровень артериального давления (АД) в пределах установленных значений и наблюдается хорошая приверженность к лечению, нет необходимости его перевода со свободной комбинации лекарственных средств на фиксированную. Свободные комбинации могут быть использованы также по организационным соображениям, в частности, с целью обеспечения доступности препаратов для пациента [3].
Отметим и другой момент. Как показывает практика, существуют эффективные сочетания АГП, которые хорошо знакомы кардиологам, терапевтам и другим специалистам практического здравоохранения, но при этом не представлены в виде фиксированных комбинаций. Примером может служить комбинация индапамида, хорошо изученного тиазидоподобного диуретика с внушительной доказательной базой, и представителей класса БРА. Поэтому, несмотря на провозглашенную в клинических рекомендациях «стратегию одной таблетки», в реальной практике в определенных клинических ситуациях у свободных комбинаций, в том числе с включением индапамида, могут быть определенные преимущества.
Для максимальной персонализации терапии важно такое свойство лекарственной формы, как ее делимость. Увы, но этим свойством обладают далеко не все препараты. Так, таблетки получают прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением вспомогательных веществ или без. Исходя из способа их производства, бывает очень сложно обеспечить равномерное содержание действующих компонентов во всех частях таблетки. В результате, ломая таблетку без рисок, мы получаем несколько ее частей (и вдобавок еще крошек) и не можем точно сказать, сколько активного вещества находится в каждой из них. В таблетке Индап® («ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.»), содержащей 2,5 мг индапамида, имеется специальная риска, которая позволяет без усилия разделить ее на 4 равные части, что позволяет назначать препарат в 4 разных дозах: 0,625; 1,25; 1,875; 2,5 мг. Это особенно ценно при лечении АГ у пожилых пациентов, так как у них стартовая доза должна быть минимальной, а титровать дозировку следует медленнее, чем у лиц молодого и среднего возраста [1–5].
Далее мы хотели бы рассмотреть ряд клинических ситуаций, в которых по разным причинам целесообразно использование именно свободных комбинаций антигипертензивных средств.
КЛИНИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ № 1: АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТКИ СТАРШЕ 80 ЛЕТ
В новых рекомендациях по АГ изменения коснулись и такого аспекта, как тактика АГТ у пациентов пожилого и старческого возраста. В первую очередь это касается целевых значений АД. Так, в отличие от предыдущих рекомендаций 2013 г., целевым уровнем систолического артериального давления (САД) у пациентов 65 лет и старше теперь служат значения 130–139 мм рт.ст., а диастолического (ДАД) – 70–79 мм рт.ст. [1–3]. При этом очень пожилым пациентам (80 лет и старше) рекомендуется начинать АГТ с монотерапии [1–3]. Также, как уже отмечалось, у пациентов пожилого и старческого возраста лечение следует начинать с минимальных доз антигипертензивных препаратов и титровать дозы медленнее, чем у пациентов более молодого возраста [1–3].
В нашем случае к терапевту обратилась пациентка А., 82 лет. Ее жалобы включали периодическое повышение АД (максимально до 165/100 мм рт. ст.), головные боли, головокружения, некоторое снижение работоспособности.
Анамнез жизни. Не работает, пенсионер. Живет одна. К врачам не обращалась, занималась самолечением, в том числе народными средствами, отварами трав. Инфаркты миокарда, инсульты в анамнезе отрицает. Не курит и никогда не курила, прием алкоголя отрицает.
Перенесенные заболевания: в детстве болела корью и краснухой, 30 лет назад перенесла аппендэктомию. Аллергические реакций на лекарственные средства, пищевые продукты отрицает. Постоянной АГТ не принимает.
Данные физикального обследования на момент осмотра у терапевта: рост 161 см, вес 75 кг, индекс массы тела (ИМТ) 29 кг/м2, температура тела в норме. Пациентка ориентирована в месте, времени, собственной личности. Кожные покровы чистые, влажные, периферических отеков не выявлено. В легких дыхание везикулярное, проводится во всех отделы, частота дыхательных движений (ЧДД) 16/ мин. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 70 уд./мин в покое. АД на приеме: 162/92 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает за край реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Клинический анализ крови и мочи – без патологии.
Биохимический анализ крови: креатинин – 99 мкмоль/л (СКФ по формуле CKD-EPI: 47 мл/ мин/1,73 м2); глюкоза – 5,3 ммоль/л. Остальные показатели в пределах нормальных значений.
Электрокардиография (ЭКГ): ритм синусовый с частотой 71 уд./мин, нормальное положение электрической оси сердца.
Суточное мониторирование АД (СМАД): выявлена систоло-диастолическая АГ в течение суток. Суточный профиль САД и ДАД не нарушен. Вариабельность АД, утренняя динамика АД в пределах нормы. Повышено среднесуточное пульсовое АД. По данным СМАД уровень АД в дневные часы в среднем составлял 155/91 мм рт.ст., в ночные – 134/76 мм рт.ст.
Эхокардиография (ЭхоКГ): уплотнение и незначительный кальциноз стенок аорты, створок аортального клапана, митрального клапана. Незначительная дилатация полости левого предсердия. Гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) не выявлена. Глобальная систолическая функция ЛЖ не нарушена (фракция выброса 55%). Зон нарушения локальной сократимости миокарда ЛЖ не обнаружено. Нарушение диастолической функции ЛЖ по 1 типу. Митральная регургитация 1–2 ст.; аортальная регургитация 0–1 ст.; трикуспидальная регургитация 1 ст. Признаков легочной гипертензии не выявлено.
На основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных методов исследования терапевтом был выставлен диагноз «гипертоническая болезнь II стадии, 2 степени, риск высокий (риск 3). ХБП С3а (СКФ по формуле CKD-EPI: 47 мл/ мин/1,73 м2)». Целевое АД для данной пациентки – 130–139/70–79 мм рт.ст.
Пациентке был назначен индапамид 0,625 мг/ сут. На повторном приеме через 2 нед доза препарата была увеличена до 1,25 мг/сут, а еще через 2 нед – до 1,875 мг. На этом фоне были достигнуты целевые уровни АД (АД на приеме у врача – 135/75 мм рт.ст.).
КОММЕНТАРИЙ К клинической СИТУАЦИИ № 1
Индапамид был назначен нами пациентке, исходя из данных доказательной медицины. Единственным рандомизированным контролируемым исследованием (РКИ), проведенном на группе очень пожилых пациентов (3729 пациентов в возрасте 80 лет и старше), остается двойное слепое плацебо-контролируемое исследование HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) [6]. В ходе него в группе больных, принимавших индапамид (в том числе в комбинации с блокатором РААС), было выявлено статистически значимое снижение общей смертности на 21% [6]. Также в исследовании HYVET было установлено уменьшение риска инсульта, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на фоне приема изучаемого препарата [6]. Таким образом, индапамид у пациентов старческого возраста может рассматриваться в качестве препарата первого выбора для лечения АГ.
Подбор стартовой дозы индапамида в нашем случае также был не случаен. В соответствии с клиническими рекомендациями по лечению АГ [1–3] мы назначили пациентке минимальную дозу лекарственного и медленно, в течение 4 нед, ее титровали. При этом нам даже не потребовалось назначения полной дозы индапамида – 2,5 мг (целой таблетки препарата Индап®), поскольку целевое АД было достигнуто на фоне применения 3/4 таблетки препарата Индап®. При этом пациентка отметила удобство деления таблетки из-за наличия рисок. У делимой таблетки индапамида есть и еще одно преимущество: это профилактика дозозависимых нежелательных реакций (так называемых нежелательных реакций типа А), риск которых возрастает с увеличением дозы препарата [1–3, 7, 8].
Если бы на монотерапии индапамидом не были достигнуты целевые значения АД, то следующим шагом стало бы добавление БРА, так как эта группа препаратов обладает выраженным антигипертензивным эффектом, а профиль ее безопасности сопоставим с плацебо. Это отличает БРА от других классов антигипертензивных средств, включая ИАПФ [9–12], и имеет большое значение для пациентов пожилого и старческого возраста ввиду более высокого риска развития у них осложнений фармакотерапии [5]. Превосходство в эффективности БРА телмисартана над ИАПФ рамиприлом было продемонстрировано в проспективном сравнительном исследовании PRISMA (Prospective Randomized Investigation of the Safety and efficacy of Micardis versus ramipril using Ambulatory blood pressure monitoring) [13]. Авторы в своей работе показали, что через 8 и 14 нед лечения телмисартан статистически значимо эффективнее, чем рамиприл, снижал как САД (в среднем на 5,8 и 4 мм рт.ст. соответственно), так и ДАД (в среднем на 4,2 и 3,0 мм рт.ст. соответственно) [13].
КЛИНИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ № 2: ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В СОЧЕТАНИИ С ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
В рекомендациях Минздрава России по АГ 2020 г. [3] постулируется, что всем пациентам с АГ после перенесенного ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА), а также имеющих гемодинамически значимый стеноз магистральных брахиоцефальных артерий необходимо проведение АГТ с обязательным достижением целевых значений АД в связи с доказанными преимуществами в отношении снижения смертности от сердечно-сосудистых причин и риска повторных сердечно-сосудистых катастроф. В то же время, как подчеркивается в рекомендациях, у таких пациентов целесообразно применение этапной (ступенчатой) схемы снижения АД, поскольку существует риск плохой индивидуальной переносимости более низких уровней АД вследствие нарушения ауторегуляции сосудов головного мозга [3]. Поэтому, несмотря на то что пациентам с перенесенными цереброваскулярными событиями и/или стенозом брахиоцефальных артерий требуется назначение комбинированной АГТ, представляется целесообразным стартовать с монотерапии.
Именно такая тактика была заложена в дизайн исследования PROGRESS (Perindopril protection against Recurrent Stroke Study): первые 2 нед пациенты в группе активной АГТ получали ИАПФ в дозе 1/2 от минимальной, следующие 2 нед – ИАПФ в минимальной дозе и только затем по решению лечащего врача добавлялся второй антигипертензивный препарат, которым был индапамид в дозе 2,5 мг. По результатам исследования на фоне такой АГТ было отмечено снижение риска повторного инсульта на 43% (для сравнения: в общей группе аналогичный показатель составил лишь 28%) [14, 15].
Подчеркнем, что церебропротективные свойства индапамида были доказаны не только при его сочетании с РААС, но и при использовании в составе монотерапии. Так, в исследовании PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study) монотерапия индапамидом способствовала снижению риска повторного инсульта на 29% [16]. Для лучшего понимания рациональной тактики ведения пациентов с АГ и цереброваскулярной болезнью рассмотрим наш второй клинический случай.
Пациент Л., 60 лет, обратился к терапевту с жалобами на повышение АД (максимально до 150–157/90 мм рт.ст.), головокружение, забывчивость, периодическое снижение настроения и сложности с концентрацией внимания.
Анамнез жизни. Работает водителем такси. Курит, прием психоактивных препаратов отрицает. Алкоголь употребляет по праздникам в небольших дозах.
Перенесенные заболевания: в 48 лет пережил ишемический инсульт; страдает варикозным расширением вен нижних конечностей. Сахарный диабет, заболевания почек, инфаркты миокарда, инфекционные заболевания, аллергические реакции на лекарственные средства и пищевые продукты отрицает.
Постоянно принимает розувастатин (20 мг/сут) и ацетилсалициловую кислоту (100 мг/сут). До недавнего времени использовал также эналаприл 20 мг/сут, но в связи с усилением сухого кашля самостоятельно прекратил прием препарата.
Данные физикального обследования на момент осмотра у терапевта: рост 176 см, вес 85 кг, ИМТ 27 кг/м2, температура тела в норме. Пациент ориентирован в месте, времени, собственной личности. Кожные покровы без особенностей, периферических отеков не выявлено. В легких дыхание с жестким оттенком, проводится во всех отделы, ЧДД 17 в мин. ЧСС 75 уд./мин в покое. АД на приеме: 157/81 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает за край реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Клинический анализ крови и мочи – без патологии.
Биохимический анализ крови: креатинин – 123 мкмоль/л (СКФ по формуле CKD-EPI: 55 мл/ мин/1,73 м2); глюкоза – 4,9 ммоль/л, общий холестерин (ОХС) – 1,9 ммоль/л; холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) – 1,4 ммоль/л; холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) – 0,9 ммоль/л; мочевая кислота – 251 мкмоль/л.
ЭКГ: ритм синусовый с частотой 73 уд./мин, нормальное положение электрической оси сердца.
СМАД: проведено в амбулаторных условиях на фоне антигипертензивной терапии. Среднедневное АД 147/83 мм рт.ст., средненочное – 145/81 мм рт. ст. Cуточный профиль САД и ДАД типа non-dipper.
ЭхоКГ: полости сердца не расширены. Глобальная систолическая функция ЛЖ сохранена (фракция выброса 51%). Гипертрофия миокарда ЛЖ. Зон нарушения локальной сократимости миокарда не обнаружено. Митральная регургитация 1–2 ст.; трикуспидальная регургитация 0–1 ст. Нарушение диастолической функции ЛЖ по 1 типу. Признаков легочной гипертензии не выявлено.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) внечерепных отделов брахиоцефальных артерий: двусторонний гемодинамически значимый стеноз в области каротидной бифуркации билатерально (слева до 85%, справа до 90%).
На основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных методов исследования терапевтом был выставлен диагноз «гипертоническая болезнь III стадии, 1 степени, риск очень высокий (риск 4). ХБП С3а (по формуле CKD-EPI: 55 мл/ мин/1,73 м2)». Целевое АД для данного пациента 130–139/70–79 мм рт.ст.
Учитывая наличие у пациента двустороннего гемодинамически значимого стеноза в области каротидной бифуркации билатерально, ишемического инсульта в анамнезе, а также плохую переносимость ИАПФ, ему был назначен индапамид в стартовой дозе 1,25 мг (1/2 таблетки препарата Индап® 2,5 мг). Через 2 нед доза препарата была увеличена до 3/4 таблетки (1,875 мг), а еще через 2 нед – до целой таблетки (2,5 мг), однако целевые значения АД достигнуты не были. Пациент удовлетворительно переносил АГТ, в связи с чем было принято решение добавить к индапамиду БРА телмисартан в дозе 20 мг; через 3 нед доза этого лекарственного средства была увеличена до 40 мг.
В конечном итоге с помощью этой схемы АГТ были достигнуты целевые значения АД (136/76 мм рт.ст.). Несмотря на наличие двухстороннего стеноза сонных артерий, пациент хорошо переносил лечение, не отмечал головокружения и симптомов ортостатической гипотензии. Ввиду того что противопоказаний к хирургическому лечению стеноза каротидных артерий выявлено не было, пациенту была рекомендована консультация ангиохирурга для решения вопроса об оперативном вмешательстве
Таким образом, несмотря на выраженное поражение сосудов, обусловленное как АГ, так и атеросклеротическим процессом, нам удалось достичь целевых значений АД при хорошей переносимости лечения.
КОММЕНТАРИЙ К клинической СИТУАЦИИ № 2
Известно, что больные с инсультом или ТИА в анамнезе имеют в несколько раз больший риск повторных инсультов, чем пациенты того же пола и возраста с АГ, но без цереброваскулярных эпизодов в анамнезе [17–18]. Как уже было упомянуто выше, в исследованиях PROGRESS и PATS, в которых индапамид применялся в комбинации с ингибитором РААС и в режиме монотерапии соответственно, было показано значительно снижение риска повторных инсультов [14–16]. Результаты этих исследований нашли свое отражение в американских рекомендациях по вторичной профилактике инсульта 2011 г., где говорится, что диуретики, в том числе и в составе комбинированной АГТ c блокаторами РААС, являются предпочтительными лекарственным средствами для вторичной профилактики инсульта (класс I; уровень доказательности A) [17].
КЛИНИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ № 3: ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОЖИЛОГО ПАЦИЕНТА С КОГНТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ
Инсульт не только сам по себе является серьезным жизнеугрожающим и инвалидизирующим осложнением АГ, но еще и приводит к развитию постинсультных когнитивных нарушений (ПИКН) и постинсультной деменции – когнитивным расстройствам, имеющим временную связь с инсультом [19]. Распространенность ПИКН среди пациентов, перенесших инсульт, составляет 40–70% случаев [19].
В исследовании PROGRESS был показан профилактический эффект АГТ в отношении прогрессирования ПИКН, причем в подгруппе комбинированной терапии (блокатор РААС + индапамид) снижался еще и риск деменции [14, 15]. По всей видимости, это связано с тем, что на фоне приема индапамида происходит улучшение микроциркуляции, а также ингибирование продукции бета-амилоида [20, 21].
С учетом значительной распространенности когнитивных нарушений, обусловленных как непосредственно самой АГ, так и ее сосудистыми осложнениями (инсульт), вопрос профилактики когнитивных нарушений и деменции, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, является крайне актуальной задачей, стоящей перед практикующими специалистами здравоохранения. В связи с этим рассмотрим наш следующий клинический случай.
Пациент А., 73 лет, обратился к терапевту с жалобами на повышение АД (максимально до 160–165/70 мм рт.ст.). Сам пациент и его родственники отмечают сложности в приготовлении пищи, затруднения при расчетах в магазине, забывчивость (забывает принимать препараты, не помнит, куда положил деньги или ключи).
Анамнез жизни. В настоящий момент не работает, пенсионер. Ранее консультирован неврологом. Результат теста по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС): 23 балла. На основании данных анамнеза, осмотра и результатов MMSE неврологом выставлен диагноз «умеренные когнитивные расстройства».
Перенесенные заболевания: аденома предстательной железы, хронический калькулезный холецистит. Сахарный диабет, заболевания почек, инфаркты миокарда, инсульты, инфекционные заболевания, аллергические реакции на лекарственные средства и пищевые продукты пациент отрицает.
Постоянно принимает нитрендипин в дозе 10 мг/ сут.
Данные физикального обследования на момент осмотра у терапевта: рост 168 см, вес 65 кг, ИМТ 23 кг/м2, температура тела в норме. Пациент ориентирован в месте, времени, собственной личности. Кожные покровы без особенностей, периферических отеков не выявлено. В легких дыхание с жестким оттенком, проводится во всех отделы, ЧДД 15 в минуту. ЧСС 69 уд./мин в покое. АД на приеме: 148/75 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает за край реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Клинический анализ крови и мочи – без патологии.
Биохимический анализ крови: креатинин – 111 мкмоль/л (СКФ по формуле CKD-EPI: 56 мл/ мин/1,73 м2); глюкоза – 5,4 ммоль/л. Остальные показатели в пределах нормальных значений).
ЭКГ: ритм синусовый с частотой 72 уд./мин, нормальное положение электрической оси сердца.
СМАД: проведено в амбулаторных условиях на фоне антигипертензивной терапии. Среднедневной уровень АД составлял 148/72 мм рт.ст., в ночные часы – 136/67 мм рт. ст. Суточный профиль АД типа «диппер».
ЭхоКГ. Полости сердца не расширены. Глобальная систолическая функция ЛЖ сохранена (фракция выброса 65%). Гипертрофия миокарда ЛЖ. Зон нарушения локальной сократимости миокарда не обнаружено. Митральная регургитация 0–1 ст.; аортальная регургитация 0–1 ст. Нарушение диастолической функции ЛЖ по 1 типу. Признаков легочной гипертензии не выявлено.
На основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных методов исследования терапевтом был выставлен диагноз «гипертоническая болезнь II стадии, 1 степени, риск высокий (риск 3). ХБП С3а (по формуле CKD-EPI: 56 мл/ мин/1,73 м2). Умеренные когнитивные нарушения. Целевое АД для данного пациента – 130–139/70–79 мм рт.ст.».
Из-за недостаточной эффективности проводимой АГТ (не достигнуто целевое АД) доза нитрендипина была увеличена до 20 мг/сут. Кроме этого, в соответствии с современными рекомендациями по АГ [1–3] было принято решение о назначении комбинированной АГТ. В качестве второго антигипертензивного средства был выбран индапамид по следующим причинам:
- у больного имеется изолированная систолическая АГ, а препаратами выбора для лечения этой формы заболевания служат тиазидоподобные/тиазидные диуретики и дигидропиридиновые АК [3];
- пациент страдает умеренными когнитивными нарушениями, а индапамид обладает доказанным церебропротективным эффектом, который проявляется в том числе улучшением когнитивных функций [14, 15, 22];
- у пациента выявлена гипертрофия миокарда ЛЖ на ЭхоКГ, а индапамид обладает доказанным кардиопротективным эффектом, уменьшает индекс массы миокарда ЛЖ [23].
Для старта терапии была выбрана минимальная доза индапамида 0,625 мг/сут (1/4 таблетки препарата Индап® 2,5 мг утром) с возможностью дальнейшей титрации дозировки при необходимости. Также пациенту был рекомендован когнитивный тренинг и диета с ограничением поваренной соли до 5 мг/сут, исключение кофеинсодержащих продуктов, алкоголя.
Через 2 нед на повторном приеме у терапевта пациент не предъявлял жалоб, был ориентирован в месте, времени, собственной личности. Кожные покровы без особенностей, периферических отеков не выявлено. В легких дыхание с жестким оттенком, проводится во всех отделы, ЧДД 16 в минуту. ЧСС 71 уд./мин в покое. АД на приеме 138/69 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает за край реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
КОММЕНТАРИЙ К КЛИНИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ № 3
Деменции являются актуальной проблемой здравоохранения, особенно когда речь идет о лицах пожилого и старческого возраста, так как именно в этой возрастной категории наблюдается ее наибольшая распространенность [24, 25]. Эффективная АГТ снижает риск деменции и ее последствий, в частности, зависимости от посторонней помощи. В метаанализе Tully P.J. et al. [26] было показано положительное влияние индапамида на когнитивный статус и статистически значимое уменьшение риска возникновения деменции. Кроме того, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании HYVET-COG (Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment), которое вошло в этот метаанализ, у пациентов, получавших терапию, основанную на индапамиде, была выявлена тенденция к снижению риска деменции по сравнению с плацебо [27].
В систематическом обзоре Yasar S. et al. [28] был проведен анализ литературы, включивший данные 15 наблюдательных и рандомизированных контролируемых исследований, в 5 из которых отмечено снижение риска развития когнитивных нарушений или деменции у пациентов, принимавших дигидропиридиновые АК [29–33]. Несмотря на класс-эффект в отношении профилактики деменции [34], выраженность церебропротективного эффекта у АК различается. В этом плане хотелось бы особо выделить нитрендипин, который в двойном слепом рандомизированном исследовании SYST-EUR (The Systolic Hypertension in Europe) [35] с участием больных изолированной систолической АГ обусловливал снижение риска деменции на 55% (!), причем как сосудистой деменции, так и деменции при болезни Альцгеймера. Кроме того, в этом исследовании терапия, основанная на нитрендипине, обеспечила выраженное снижение риска возникновения инсульта – на 42% [36]. В основе механизма церебропротекции нитрендипина, скорее всего, лежит целый комплекс патофизиологических механизмов: снижение внутриклеточного Са2+, вазодилатация сосудов головного мозга, уменьшение повышенной активности тромбоцитов, стимуляция образования нейротрансмиттеров, снижение образования β-амилоида [28]. Установлено, что среди дигидропиридиновых АК именно нитрендипин наиболее выраженно уменьшает содержание β-амилоида в центральной нервной системе: нитрендипин >никардипин = цилнидипин = лекарнидипин > нимодипин > азелнидипин = нилвадипин [37].
Таким образом, если вернуться к нашему клиническому примеру, у пациента пожилого возраста с изолированной систолической АГ и когнитивными нарушениями свободная комбинация индапамида с нитрендипином будет максимально способствовать снижению риска когнитивных нарушений и деменции, а также угрозы инсульта и постинсультных когнитивных расстройств.
КЛИНИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ № 4: ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ И МИКРОАЛЬБУМИНУРИЕЙ
В ряде случаев необходимость в назначении свободных комбинаций антигипертензивных средств возникает и при лечении пациентов с сахарным диабетом (СД), особенно при наличии микроальбуминурии. Для иллюстрации приводим следующее клиническое наблюдение.
Пациентка П., 66 лет, обратилась к терапевту с жалобами на повышение АД (максимально до 145–150/85–90 мм рт.ст.), периодические головные боли на фоне подъема АД.
Анамнез жизни. В настоящий момент не работает, пенсионер. Имеет высшее образование, работала бухгалтером, профессиональные вредности отрицает.
Перенесенные заболевания: СД в течение 5 лет. Инфекционные заболевания отрицает. Аллергические реакции: при приеме АК – крапивница, отеки, головная боль. Регулярной АГТ не принимает (боится аллергических реакций). Периодически на фоне подъема АД принимает каптоприл 25 мг под язык.
Постоянно принимает: метформин (2000 мг/сут), ситаглиптин (100 мг 1 раз/сут).
Данные физикального обследования на момент осмотра у терапевта: рост 160 см, вес 65 кг, ИМТ 25 кг/м2, температура тела в норме. Пациентка ориентирована в месте, времени, собственной личности. Кожные покровы без особенностей, периферических отеков не выявлено. В легких дыхание с жестким оттенком, проводится во всех отделы, ЧДД 16 в минуту. ЧСС 65 уд./мин в покое. АД на приеме: 151/83 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает за край реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Клинический анализ крови и общий анализ мочи – без патологии.
Суточный анализ мочи на микроальбуминурию: микроальбуминурия 59 мг/сут.
Биохимический анализ крови: креатинин – 105 мкмоль/л (СКФ по формуле CKD-EPI: 48 мл/ мин/1,73 м2); глюкоза – 6,6 ммоль/л. Остальные показатели в пределах нормальных значений).
ЭКГ: ритм синусовый с частотой 72 уд./мин, нормальное положение электрической оси сердца.
СМАД: уровень АД в дневные часы в среднем составлял 153/98 мм рт.ст., в ночные – 148/91 мм рт.ст. Выявлена систоло-диастолическая АГ в течение суток. Нарушен суточный профиль САД и ДАД по типу «недостаточная степень снижения АД в ночное время» (нон-диппер-тип). Повышены величина и скорость утреннего подъема САД. Повышено среднесуточное пульсовое АД.
ЭхоКГ. Полости сердца не расширены. Концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ. Глобальная систолическая функция ЛЖ сохранена (фракция выброса 62%). Зон нарушения локальной сократимости миокарда не выявлено. Митральная регургитация 1 ст.; трикуспидальная регургитация 1 ст.; легочная регургитация 1 ст. Нарушение диастолической функции ЛЖ по 1 типу. Признаков легочной гипертензии не выявлено.
На основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных методов исследования терапевтом был выставлен диагноз «гипертоническая болезнь III стадии, 1 степени, риск очень высокий (риск 4). СД II типа. Нефропатия смешанного генеза: гипертоническая и диабетическая III стадии по Могенсену (микроальбуминурия, СКФ по формуле CKD-EPI: 56 мл/мин/1,73 м2). ХБП С3а (СКФ по формуле CKD-EPI: 56 мл/мин/1,73 м2). Целевое АД для данного пациента – 130–139/70–79 мм рт.ст.».
Пациентке решено было назначить БРА ирбесартан (150 мг/сут) и индапамид (2,5 мг/сут).
Микроальбуминурия выступает признаком поражения почек как органа-мишени и при АГ, и при СД [3, 38]. Ее наличие обусловливает более быстрые темпы прогрессирования хронической болезни почек, а также повышенный риск коронарных и цереброваскулярных осложнений [3, 38]. У пациентов с АГ и СД назначение блокаторов РААС, в том числе БРА, способствует уменьшению микроальбуминурии вплоть до нормоальбуминуии и, как следствие, снижению сердечно-сосудистых рисков, а также нефропротекции [3, 38]. Несмотря на наличие класс-эффекта у БРА в отношении нефропротекции, объем доказательной базы у разных представителей этой группы лекарственных средств все-таки различается, и в этом аспекте одним из наиболее изученных препаратов считают ирбесартан [39].
В качестве второго антигипертензивного средства нами был выбран индапамид, поскольку, по данным исследования NESTOR (Natrilix SR versus Enalapril Study in hypertensive Type 2 diabetics with MicrOalbuminuRia) [40, 41], этот тиазидоподобный диуретик также эффективно уменьшает микроальбуминурию, как и блокатор РААС.
На повторном приеме через 3 нед пациент был ориентирована в месте, времени, собственной личности. Кожные покровы без особенностей, периферических отеков не выявлено. В легких дыхание с жестким оттенком, проводится во всех отделы, ЧДД 16 в минуту. ЧСС 63 уд./мин в покое. АД на приеме 135/73 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает за край реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Через 4 мес после начала назначенной АГТ у пациентки сохраняется целевой уровень АД, данные повторного анализа суточной мочи на микроальбуминурию – 26 мг/сут (норма: <30 мг/сут).
Таким образом, на фоне проводимой терапии ирбесартан + индапамид у пациентки отмечалась не только положительная динамика снижения АД с достижением его целевых значений, но и уменьшение микроальбуминурии до нормы, что, несомненно, будет способствовать профилактике сердечно-сосудистых рисков, а также прогрессирования хронической болезни почек.
КОММЕНТАРИЙ К КЛИНИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ № 4
У больных СД смертность от болезней сердечно-сосудистой системы, включая инсульт, выше в 2–3 раза по сравнению с пациентами без СД [42]. По данным ряда авторов, до 75% осложнений СД со стороны сердечно-сосудистой системы или почек связаны с АГ, которая наблюдается у них в 2 раза чаще по сравнению с пациентами без диабета [43–44]. Как уже было рассмотрено выше, у больных СД и АГ повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений и терминальной ХБП при наличии микроальбуминурии [1–3, 38].
В проспективном, многоцентровом двойном-слепом рандомизированном исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [46] выявлено, что у больных СД 2 типа ирбесартан статистически значимо замедлял темпы повышения креатинина, прогрессирования степени тяжести поражения почек (необходимость трансплантации почки, диализа или концентрация креатинина ≥6,0 мг/дл) по сравнению с плацебо или амлодипином, что позднее получило дальнейшее подтверждение подтверждено в post hoc-анализе, проведенном Evans M. et al. [45, 46].
Как видно из нашего примера, у пациентов с АГ и СД усилить положительный эффект БРА ирбесартана, который обеспечивает надежную нефропротекцию, можно путем добавления индапамида. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании NESTOR [40, 41] у больных АГ и СД 2 типа сравнивался нефропротективный эффект индапамида и блокатора РААС эналаприла: в конце периода наблюдения в обеих группах произошло статистически значимое и сопоставимое снижение соотношения альбумин/креатинин в моче – на 35 и 39% соответственно. Таким образом, в плане нефропротективного эффекта тиазидоподобный диуретик индапамид был равен представителю ИАПФ – эталонного класса в отношении уменьшения микроальбуминурии [41, 42]. Нефропротективный эффект индапамида является уникальным для класса диуретиков [1, 2, 40, 41].
Снижение микроальбуминурии, отмеченное в приведенном клиническом случае пациентки П., обусловлено, на наш взгляд, именно комбинированным нефропротективным эффектом БРА ирбесартана и тиазидоподобного диуретика индапамида. При этом такой фиксированной комбинации антигипертензивных препаратов не существует.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики имеют длительную (с конца 50-х гг. XX в.) историю успешного применения в клинической практике [7, 47]. Тиазидоподобный диуретик второго поколения индапамид является высоко востребованным препаратом этой группы за счет двойного механизма действия: мочегонного и прямого сосудорасширяющего. Также он обладает антиоксидантными, антиагрегантными, антипролиферативными эффектами, которые проявляются в защите органов-мишеней АГ [48–61]. Индапамид не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, не ухудшает почечной гемодинамики, почти не влияет на уровень мочевой кислоты, что позволяет безопасно назначать его пациентам с нарушением углеводного, липидного и пуринового обменов [1, 2, 62–64].
Эффекты индапамида дозозависимы. В дозах до 2,5 мг/сут препарат действует как артериальный вазодилататор, но с ее увеличением до 5 мг/ сут начинает реализовываться его диуретическое действие [53–66]. В систематическом обзоре и метаанализе, выполненном Roush G.C. et al. [65], сравнивались антигипертензивные и метаболические эффекты 3 тиазидных/тиазидоподобных диуретиков – гидрохлоротиазида, индапамида и хлорталидона. Каждый из них был проанализирован в 3 дозах: гидрохлоротиазид 12,5/25/50 мг; индапамид 1,25/2,5/5 мг; индапамид в пролонгированной лекарственной форме 1,5 мг; хлорталидон 6,25/12,5/25 мг. Авторами было показано, что эффективность индапамида в снижении АД во всех дозировках была выше, чем у гидрохлоротиазида [65].
Индапамид является безопасным препаратом с точки зрения риска развития электролитных нарушений: частота клинически значимых, тяжелых, требующих отмены индапамида гипокалиемий на фоне его длительного приема (от 10 мес до 2 лет) в дозе 2,5 мг/сут незначительна и составляет всего 0,6–1,2% [66].
Индапамид также обладает уникальными органопротективными эффектами в отношении всех органов-мишеней АГ, что было подробно рассмотрено выше [6, 14–16, 23, 40, 41].
Приведенные данные свидетельствуют о том, что индапамид может рассматриваться как эталонный диуретик для лечения пациентов с АГ во многих клинических ситуациях. Наличие у препарата Индап® («ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.»), содержажего 2,5 мг индапамида, специальных рисок, позволяющих делить таблетку на 4 равные части (по 0,625 мг), способствует не только удобству его применения и, как следствие, повышению приверженности пациентов лечению, но также снижению риска развития нежелательных дозозависимых лекарственных реакций.
Таким образом, несмотря на то что в европейских и российских рекомендациях предпочтение отдается фиксированным комбинациям антигипертензивных препаратов, существуют клинические ситуации, в которых целесообразно рассмотреть назначение свободных комбинаций антигипертензивных средств. Примеры – пациенты старческого возраста, больные, перенесшие инсульт или ТИА, с двухстороннем гемодинамически значимым стенозом сонных артерий, когнитивными нарушениями, в ряде случаев пациенты с СД. В этих ситуациях определенные преимущества имеет комбинация тиазидоподобного диуретика индапамида с представителем класса БРА (подобные фиксированные комбинации, к сожалению, отсутствуют на российском рынке). Это обусловлено тем, что индапамид сочетает в себе свойства диуретика и вазодилататора, эффективно снижает АД, метаболически нейтрален, не ухудшает почечной гемодинамики и обладает рядом органопротективных эффектов (церебро-, кардио- и нефропротективными). Очень важным аргументом в пользу подобного выбора служит также хорошая переносимость лечения, что повышает приверженность больных к лечению и, следовательно, снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
