ВВЕДЕНИЕ
Состояние организма при воздействии факторов окружающей среды определяется особенностями генетического аппарата и накопленными повреждениями, возникшими ранее в результате влияния внешних и внутренних факторов (побочных эффектов метаболических процессов). При негативных воздействиях окружающей среды происходит нарушение энергетического, адаптационного, метаболического и репродуктивного гомеостаза и, как следствие, перенапряжение этих систем с развитием заболеваний и преждевременным старением организма. Сочетанное влияние на организм отрицательных факторов внешней среды и нарушений в статусе питания приводит к резкому снижению качества жизни с максимально неблагоприятным прогнозом [1].
Использование алиментарных факторов в целях уменьшения негативного влияния токсичных веществ эндо- и экзогенного происхождения на организм должно быть направлено на поддержание и сохранение ритма функционирования главных гомеостатических систем организма. Этого можно достичь, остановив механизм, приводящий к утрате нормального ритма, и подобрав компоненты, предотвращающие или устраняющие эти нарушения.
Оценить степень тяжести эндогенной интоксикации позволяет исследование лабораторных показателей, отражающих различные звенья эндотоксикоза. Цель данного обзора – определить информативность этих показателей при различных патологиях профессиональной и инфекционной этиологии.
МЕХАНИЗМЫ ДЕТОКСИКАЦИИ
Данные многочисленных исследований, выполненных в России и за рубежом, позволяют утверждать, что одним из основных биохимических процессов, определяющих индивидуальный ответ организма на воздействие ксенобиотиков, включая лекарственные средства, а также эндотоксинов, образующихся в организме в результате воспалительных и деструктивных процессов, является биотрансформация этих веществ с преимущественным участием многочисленного семейства цитохромов Р-450, ферментов конъюгации и транспортных белков [2–5].
Всю последовательность реакций по детоксикации (биотрансформации) ксенобиотиков можно разделить на две фазы. I фаза – химическая модификация, связанная с приданием токсическим соединениям гидрофильных свойств, которые облегчают их солюбилизацию (растворение). II фаза – ковалентная конъюгация, ведущая к образованию транспортных форм ксенобиотиков и способствующая их выведению из организма.
Биотрансформация ксенобиотиков осуществляется за счет работы более 200 различных ферментов, активно участвующих в метаболизме не только экзогенных, но и эндогенных субстратов – интермедиантов процессов воспаления, сенсибилизации, бронхоконстрикции, стероидных гормонов и других биологически активных веществ. Каждому индивидууму свойственна уникальная конфигурация разновидностей каждого из генов, ответственных за синтез ферментов биотрансформации и соответственно уникальную реакцию каждого человека на повреждающие химические факторы внешней среды [2].
Равновесие в работе ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков – необходимое условие для обеспечения эффективности детоксикации и элиминации ксенобиотиков. Наиболее благоприятным исходом работы ферментов I и II фазы является вариант, когда под их воздействием снижаются изначально токсичные свойства ксенобиотика и эндобиотика, а наиболее неблагоприятным – когда высокая активность различных цитохромов Р450 в сочетании с низкой активностью ферментов II фазы биотрансформации приводит к увеличению риска развития некоторых заболеваний [6, 7]. В ходе I фазы – окислительно-восстановительного или гидролитического превращения – молекула вещества обогащается полярными функциональными группами, что делает ее реакционноспособной и более растворимой в воде. Во II фазе проходят синтетические процессы конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, в результате чего образуются полярные соединения, которые выводятся из организма с помощью специальных механизмов экскреции. У позвоночных цитохром Р450-зависимая монооксигеназная система локализована в основном в эндоплазматическом ретикулуме печени, но присутствует и в других тканях: почках, легких, коже, слизистой кишечника, мозге, надпочечниках. Процессы биотрансформации реализуются главным образом с помощью ферментных систем печени, которые участвуют в обеззараживании эндо- и ксенобиотиков и встроены в мембраны гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Это позволяет рассматривать последний как метаболический барьер, играющий важную роль в защите внутренней среды организма.
В организм токсичные вещества поступают в основном через неповрежденную кожу, легкие и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Также они образуются вследствие эндотоксикоза, который развивается при осложнениях различных заболеваний, связанных с нарушением гомеостаза из-за накопления в организме эндогенных токсических веществ, обладающих выраженной биологической активностью. Воздействие химических веществ может послужить началом сложной цепи патологических изменений, которые развиваются постепенно и не улавливаются в течение длительного времени. Влияние того или иного токсичного соединения на организм определяется не только свойствами этого соединения, но и в значительной мере популяционной и индивидуальной чувствительностью к нему. При этом в жидкостях и тканях организма в нефизиологических концентрациях накапливаются промежуточные и конечные продукты нормального и нарушенного обмена веществ, которые оказывают токсическое действие и вызывают дисфункцию различных органов и систем [8].
ОСНОВНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ
Общепринятым подходом к анализу биохимических проявлений выраженности эндотоксикоза служит регистрация степени нарушений обменных процессов в организме. Биохимические лабораторные тесты не могут быть строго специфичными, но по результатам анализа можно сделать заключение о тяжести эндогенной интоксикации [8].
К основным показателям для оценки тяжести эндогенной интоксикации и оценки процессов детоксикации организма относятся молекулы средней молекулярной массы (МСМ), мочевина, креатинин, мочевая кислота, общий билирубин, аспарагинаминотрасфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), церулоплазмин, гаптоглобин, содержание общего белка, лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), а также продукты перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты.
ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ
Бронхолегочная патология как профессионального, так и инфекционного характера сопровождается развитием эндогенной интоксикации, снижение интенсивности которой может привести к более быстрому выздоровлению и восстановлению дыхательной функции легких.
Исследования, проведенные в Клинике ФГБНУ «НИИ медицины труда им. акад. Н.Ф. Измерова», показали, что при пылевых заболеваниях легких целесообразно определять содержание общего белка и соотношение белковых фракций, фибриногена, гаптоглобина, нейраминовой кислоты, С-реактивного белка (СРБ), α2-макроглобулина, α1-ингибитора протеиназ, фракций гидроксипролина, холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, а также в тяжелых случаях – активность АСТ и АЛТ, мочевины и остаточного азота [1]. Сравнительный анализ данных биохимических исследований, проведенный у больных с различными формами патологии легких пылевой этиологии, позволил установить, что при различных поражениях паренхимы и стромы легких у больных выявляются нарушения общей направленности, но с некоторыми особенностями. С наибольшим постоянством отклоняются от нормы показатели белкового, гликопротеидного и липидного обменов. При этом отмечается диспротеинемия со сдвигом в сторону повышения фракции глобулинов, что приводит к понижению коэффициента отношения альбуминов к глобулинам. То есть повышение содержания глобулинов имеет место при всех видах пневмокониозов [1].
Гипергаммаглобулинемия при пылевых заболеваниях легких, как правило, сопровождается снижением в сыворотке крови концентрации альбуминов, играющих важную роль в поддержании коллоидно-осмотического равновесия, обеспечении пластическим материалом репаративных процессов, переносе по крови питательных веществ и биологически активных соединений, связывании лекарственных препаратов и некоторых токсических агентов. Уменьшение содержания альбуминов в сыворотке крови рассматривается как патогенетический сдвиг, который может быть следствием метаболических нарушений в легочной ткани или привести к таковым. Изменения белковой формулы крови могут быть обусловлены также нарушением белковообразовательной функции печени. В связи с этим в качестве контроля за функциональным состоянием печени у легочных больных целесообразно определять в крови активность трансаминаз, обеспечивающих процесс переаминирования в межуточном обмене белков.
Выявленный при всех заболеваниях легких пылевой этиологии высокий уровень гамма-глобулинов свидетельствует об изменении иммунной реактивности организма. При пневмокониозах обычно наблюдается повышение содержания гаптоглобина – высокомолекулярного гликопротеида, выполняющего в организме защитную функцию связывания продуктов тканевой деструкции. Его уровень возрастает при патологических состояниях с воспалительно-деструктивным компонентом.
При хронических неспецифических заболеваниях легких обычно у больных выявляется высокий уровень фибриногена, гаптоглобина и всех фракций глобулинов, что указывает на выраженность воспалительного процесса. В то же время при пылевых заболеваниях легких, а также саркоидозе, при преобладании в легких продуктивного процесса обнаружено наиболее высокое содержание гамма-глобулинов при весьма умеренном повышении гаптоглобина и нормальном уровне фибриногена.
Исследования белкового состава сыворотки крови у больных профессиональной бронхиальной астмой (ПБА) выявили разнонаправленные изменения в протеинограмме, которые можно расценивать как показатели эндогенной интоксикации. Анализ полученных результатов исследований белковых фракций сыворотки крови показал наличие в группе больных с сочетанной и ассоциированной с инфекцией ПБА диспротеинемии с достоверным понижением уровня альбумина относительно контроля и повышением фракций α1-, α2-, β-глобулинов; при этом среднестатистические показатели выходили за пределы референсных значений [9].
Важное значение в развитии метаболических нарушений при заболеваниях органов дыхания имеет гипоксия. Развивающиеся при этом расстройства могут быть обусловлены нарушением пуринового обмена, сущность которых заключается в том, что в условиях гипоксии усиливается опосредованный ксантиоксидазой (окисленная форма ксантиндегидрогеназы) катаболизм пуриновых мононуклеотидов до гипоксантина. Реутилизация его до аденозинтрифосфата нарушается, что вызывает повышенное образование мочевой кислоты, а также сопровождается усиленной продукцией активных форм кислорода и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов [10–12].
Гиперурикемия связана с увеличенной продукцией свободных кислородных радикалов, вследствие чего может служить маркером оксидативного стресса, сопровождающего течение бронхиальной астмы. Гиперурикемия также является одним из компонентов метаболического синдрома [13], вызывает прямые диабетогенные, гипертензивные и кофеиноподобные эффекты [14]. Проведенные эпидемиологические исследования позволяют сделать вывод о гиперурикемии как индикаторе гормонально-метаболических сдвигов атеро- и диабетогенной направленности [15].
Исследования концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение которой связано в том числе с гиперактивацией процессов свободно-радикального окисления, у больных различными формами ПБА с наличием или отсутствием метаболического синдрома (МС) показали: на фоне ПБА (как без МС, так и с МС) уровень данного показателя не отличается от контрольной группы и ниже, чем в группе пациентов с МС, но без ПБА. Более низкие уровни мочевой кислоты у больных ПБА с МС относительно пациентов с МС без ПБА можно объяснить применением в лечении этой формы астмы глюкокортикостероидных препаратов, снижающих уровень данного маркера эндогенной интоксикации. Добавим также, что, согласно исследованиям, в группе ПБА без МС содержание мочевой кислоты было ниже, чем в когорте больных ПБА с МС [16].
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРОДУКТОВ
Проведенные в ФГБНУ «НИИ медицины труда им. акад. Н.Ф. Измерова» исследования по эффективности применения лечебно-профилактических специализированных напитков ЛЕОВИТ DETOX у больных с профессиональной бронхолегочной патологией (хроническим пылевым бронхитом, токсико-пылевым бронхитом, бронхиальной астмой и пневмокониозами) продемонстрировали целесообразность использования этих напитков в комплексной терапии указанных заболеваний с целью снижения эндогенной интоксикации организма. В этих исследованиях после приема лечебно-профилактических детоксикационных напитков в течение 1 мес была выявлена нормализация показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АСТ, АЛТ, лактатдегидрогеназы). Содержание продуктов перекисного окисления липидов после использования киселя для детоксикации достоверно снизилось у обследованных больных, что говорит о нормализации процессов пероксидации липидов, снижении нарушений барьерных свойств биологических мембран, нормализации структурной целостности и функции клеток. У 50% больных с профессиональной бронхолегочной патологией отмечено снижение воспалительной реакции или наметившейся тенденции к ее развитию, что коррелировало с тяжестью клинической картины и субъективными ощущениями пациентов [17].
В настоящее время большую актуальность имеют исследования, связанные с новой коронавирусной инфекцией, которая оказывает негативное влияние на весь организм в целом, в том числе путем запуска эндогенной интоксикации. Исследования китайских специалистов показали, что примерно у 15% пациентов с COVID-19 выявляют отклонения в анализах состояния печени [18]. В работе, посвященной ретроспективному исследованию 1827 пациентов с COVID-19 [19], было установлено, что частота аномальных тестов функции печени у них составляет от 41,6 до 83,4% случаев. У больных наблюдалось увеличение уровней АСТ и АЛТ, указывающее на воспаление гепатоцитов, повышение билирубина, свидетельствующее о нарушении функции печени, возрастание концентрации щелочной фосфатазы (ЩФ), которое может служить маркером воспаления желчных протоков.
Исследования, выполненные в ФГБНУ «НИИ медицины труда им. акад. Н.Ф. Измерова» , также выявили достоверное повышение уровня АСТ, СОЭ, D-димера, СРБ у больных с подтвержденным диагнозом COVID-19 [20]. Сильная связь между уровнем ферментов и тяжестью коронавирусной инфекции наблюдалась независимо от того, поступали пациенты в больницу с уже существующими проблемами печени или же таковые возникали во время госпитализации.
Анализ полученных за время эпидемии данных о влиянии коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 на течение хронических заболеваний печени дали основания Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) и Европейскому обществу клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID) разработать рекомендации для врачей, занимающихся лечением больных COVID- 19 с патологией печени. Согласно этим рекомендациям, в комплексную терапию больных следует включать препараты, способные как защищать функцию печени, так и уменьшать или подавлять реакции воспаления [21].
Помимо медикаментозной терапии, в лечении и профилактике заболеваний печени в общей практике рекомендуется соблюдение диеты и применение специализированных диетических продуктов. Значительную роль при лечении воспалительных заболеваний ЖКТ имеют лекарственные растения, содержащие флавоноиды, полифенолы, дубильные вещества и слизи [22].
Было проведено исследование эффективности включения в рацион питания больных COVID- 19 специализированного пищевого продукта для диетического лечебного и диетического профилактического питания – киселя детоксикационного. В нем анализировались следующие биохимические показатели: показатели белкового обмена – общий белок, альбумин; показатель углеводного обмена – глюкоза; показатели функции печени – билирубин общий, АЛТ, АСТ; показатели функции почек – креатинин и мочевина. В результате проведенного исследования была показана целесообразность включения специализированных пищевых продуктов диетического лечебного и диетического профилактического питания ЛЕОВИТ DETOX в комплексную терапию больных COVID- 19. Так, оно привело к достоверному снижению уровня АСТ у 86,3% обследованных и снижению показателей АЛТ у 61,8% обследованных, тогда как в группе больных, получавших стандартную терапию, отмечалось достоверное значительное повышение АЛТ. Полученные данные свидетельствуют о благоприятном влиянии на функцию печени специализированных пищевых продуктов диетического лечебного и диетического профилактического питания в составе комплексного лечения новой коронавирусной инфекции. Установленная тенденция к снижению показателей воспаления СОЭ и СРБ после использования в терапии специализированных детоксикационных пищевых продуктов диетического лечебного и диетического профилактического питания также свидетельствует об их детоксицирующих и противовоспалительных свойствах.
ПРОДУКТЫ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ОЦЕНКЕ СТЕПЕНИ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ
Эндогенная интоксикация, тяжесть которой служит мерой метаболического ответа организма на агрессивный фактор, сопровождает развитие неотложных состояний. На ее фоне происходит активация нейтрофильных лейкоцитов, макрофагов и других клеток, способных продуцировать активированные формы кислорода (АФК), могут создаваться предпосылки для развития окислительного стресса [23].
В основе перекисного окисления липидов (ПОЛ) лежат цепные свободно-радикальные процессы, инициируемые свободными радикалами кислорода и заключающиеся в его взаимодействии с ненасыщенными жирными кислотами мембранных липидов. Конечными продуктами ПОЛ становятся альдегиды, кетоны, спирты, эпоксисоединения, метан, этан, т.е. вещества, способные при достижении ими достаточно высокой концентрации оказывать повреждающее воздействие на клеточные мембраны.
При исследовании процессов ПОЛ у больных с профессиональными аллергодерматозами обнаружена гиперактивация процессов свободно-радикального окисления, характеризующаяся достоверным повышением уровня продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, кетодиенов, карбонилов) по сравнению с группой контроля. При исследовании состояния системы антиоксидантной защиты в группах больных с профессиональной экземой и профессиональным дерматитом было выявлено снижение уровня антиоксидантной защиты, которое выражалось в снижении уровня SH-групп и снижении тиол-дисульфидного соотношения (SH/ SS). При этом у лиц с дисбалансом в системе биотрансформации ксенобиотиков, выражающейся в активации I фазы (наличие гиперсекреторного варианта гена CYP 1A1*2C) и снижении активности II фазы (наличие делеции в генах второй фазы GSTM (0/0) и GSTT (0/0), которые являются основными антиоксидантами), выраженность процессов перекисного окисления была достоверно выше [24].
Анализ приведенных данных позволяет выделить основные критерии оценки наличия и тяжести эндо- и экзогенной интоксикации, которые, наряду с прочим, включают изучение клинической картины, сопровождающейся симптомокомплексом интоксикации (слабость, быстрая утомляемость, тошнота, снижение работоспособности, когнитивные нарушения, потливость и др.). При этом основной акцент должен быть сделан на изучение биохимических параметров крови. В связи с вышесказанным при лечении того или иного заболевания оправдано проведение мероприятий, направленных на увеличение детоксикационных способностей организма различными неспецифическими способами, среди которых значительная роль должна отводиться детоксикационному питанию. Оценка эффективности процессов детоксикации должна быть направлена на снижение содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, кетодиенов и карбонилов) и мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне увеличения общей антиоксидантной активности организма. Повышение антиоксидантной активности организма обеспечивает защитный эффект от окислительного стресса, который может быть результатом тяжелых заболеваний, хронизации патологических процессов, а также следствием нерационального питания и длительного приема лекарственных средств, обладающих способностью к кумуляции и образованию токсичных метаболитов (антибиотиков, гормонов, цитостатиков и др.).
Также следует учитывать состояние белкового обмена, т.е. детоксикационные мероприятия должны быть направлены на повышение уровня общего белка за счет альбумина в организме.
Детоксикационную оценку функции печени необходимо оценивать по активности индикаторных ферментов – АЛТ, АСТ, ЛДГ и ее изоферментов ЛДГ-4 и ЛДГ-5, экскреторных ферментов – ЩФ и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), а также по содержанию общего билирубина в сыворотке крови.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, применение специализированных детоксикационных пищевых продуктов диетического лечебного и диетического профилактического питания, воздействующих на все стадии метаболизма ксено- и эндобиотиков, может быть рекомендовано для детоксикации больных хроническими заболеваниями после проведения лучевой терапии, а также после длительного медикаментозного лечения различных профессиональных и инфекционных патологий, хронических заболеваний, особенно высокотоксичными, способными к кумуляции и образованию токсичных метаболитов лекарственными препаратами.
Процесс детоксикации пищей происходит на разных уровнях организма. Целый ряд продуктов, в том числе детоксикационные продукты ЛЕОВИТ DETOX, содержат компоненты, обеспечивающие работу I и II фаз детоксикации; коферменты и кофакторы детоксикации, антиоксиданты прямого и непрямого действия; предшественники глутатиона; детоксиканты, способствующие выведению токсинов; растительные антимутагены, препятствующие мутагенному действию токсических веществ; гепатопротекторы, улучшающие детоксикационную функцию печени. Также почти во всех растительных продуктах, в том числе ЛЕОВИТ DETOX, присутствуют соединения, препятствующие всасыванию токсических веществ в организме, адсорбирующие, обволакивающие или связывающие токсические вещества (пищевые волокна и др.); обладающие муколитической активностью или выступающие индукторами образования слизи (мукоактивные средства); интенсифицирующие экскрецию токсинов (мочегонные, желчегонные, пребиотики и др.). Используя современные данные о содержании в различных продуктах питания биологически активных веществ, можно моделировать и подбирать рационы питания с учетом вредных экологических факторов для снижения риска развития осложнений и более эффективного лечения заболеваний профессионального и инфекционного генеза.
Задачами лабораторной диагностики различных профессиональных и инфекционных заболеваний в процессе лечения или профилактики развития патологии является оценка изменений лабораторных показателей, характеризующих степень эндогенной интоксикации. Проблемы определения характера и степени интоксикации связаны с отсутствием универсальных критериев, незначительной выраженностью специфических и наличием преимущественно неспецифических показателей эндогенной интоксикации при различных патологиях. В связи с этим большое значение имеет разработка информативных комплексов лабораторных показателей для исследования степени эндогенной интоксикации при различных неинфекционных (в том числе профессиональных) и инфекционных заболеваниях, которые позволят определять тяжесть течения заболевания, выраженность осложнений, прогнозировать исход, а также разрабатывать лечебные и профилактические комплексы, обладающие детоксикационными свойствами.
В стандарты обследования больных с различной патологией уже включены основные показатели, которые характеризуют наличие и тяжесть интоксикации. В качестве основных маркеров следует обращать внимание на активность АЛТ и АСТ, уровни креатинина, мочевой кислоты, общего белка, билирубина и СРБ. При необходимости более углубленного анализа эти показатели могут быть дополнены исследованием параметров ПОЛ (малонового диальдегида, супероксиддисмутазы, каталазы), церулоплазмина, ферритина и др.; это позволит более эффективно оценить не только тяжесть интоксикации, но и эффективность проводимого лечения, в том числе и нутритивной детоксикационной диетотерапии.
