ВВЕДЕНИЕ
Сохранение и укрепление здоровья играют ключевую роль в иерархической системе человеческих ценностей и служат одной из важнейших задач для достижения национальных целей устойчивого развития общества. В условиях урбанизации, ухудшения экологической обстановки и наложившейся на эти процессы недавней пандемии новой коронавирусной инфекции многие люди независимо от возраста при отсутствии соматической патологии отмечают у себя проявления астенических расстройств в виде различных психосоматических жалоб, тревожности, недостатка жизненных сил, снижающих уровень субъективного благополучия, возрастную жизнеспособность и повседневную активность, что отражает наличие дезадаптации, неоптимального статуса здоровья [1]. Наряду со всесторонним изучением роли микробиома и низкоинтенсивного воспаления в развитии различных патологических состояний человека в последние годы внимание специалистов в области прикладной и фундаментальной медицины привлекает синдром повышенной эпителиальной проницаемости кишечника (ПЭПК), который рассматривается в качестве универсального патофизиологического механизма, выступающего как пусковым, усугубляющим фактором, так и следствием развития патологии многих органов и систем [2, 3]. Несомненно, что данная проблема является мультидисциплинарной. Согласно существующим предположениям, нарушения кишечного барьера формируются задолго до возникновения клинических проявлений заболеваний, в частности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что может служить ранним диагностическим критерием. Проницаемость эпителиального кишечного барьера тесно ассоциирована с особенностями состояния микробного пейзажа и подслизистого слоя кишечной стенки, и это позволяет рассматривать их в виде единого микробно-тканевого комплекса кишечника [4].
По мнению авторов, поиск клинических маркеров повышенной проницаемости кишечника может быть направлен на исследование проявлений астеновегетативного синдрома, включая сам факт его наличия и выраженность симптоматики. Среди причин, которые способствуют нарушению барьерной функции кишечника, выделяют различные негативные воздействия, обусловливающие изменение состава, разнообразия и свойств микробиоты человека, в том числе острый психоэмоциональный и физический стресс, вредные привычки, нездоровое питание, интоксикации, инфекции и применение различных лекарственных средств [5]. Гистологические исследования образцов слизистой оболочки показали, что повреждения слизистого барьера кишечника могут приводить к возникновению клинических проявлений или не сопровождаться какими-либо симптомами [6]. Необходимо отметить, что пандемия новой коронавирусной инфекции выступила в роли стрессогенного фактора и способствовала росту распространенности тревожности и других соматопсихических состояний человека.
Таким образом, на современном этапе нормализация кишечной проницаемости рассматривается как новая потенциальная цель в области профилактики и терапии заболеваний. Исходя из изложенного, поиск эффективных и безопасных способов коррекции ПЭПК на раннем этапе должен исключать необоснованную фармакологической нагрузку и быть ориентирован на оценку немедикаментозных методов как универсальных инструментов воздействия, нацеленных на восстановление и поддержание оптимального статуса здоровья на донозологическом уровне [7].
К одному из видов биологически активных субстанций естественного генеза, обладающих указанными свойствами, относятся жидкие ферментированные продукты класса «постбиотики» на основе пробиотических штаммов бифидо- и лактобактерий, обогащенные фитокомпонентами, которые могут использоваться в виде пробиотических коктейлей при разведении в воде или негорячих напитках [8]. Предметом изучения клинико-микробиологических, цитопротективных и метаболических аспектов влияния на организм этих продуктов естественного происхождения в области нутрициологии и клинической медицины являются не только реализуемые ими про-, пребиотические свойства, но и другие значимые для здоровья эффекты, что определяет перспективы и необходимость дальнейшего развития данного направления в профилактическом аспекте.
В условиях еще более возросшей социальной и медико-экономической значимости острых респираторных инфекций (ОРИ), обусловленной распространением новой коронавирусной инфекции, становится актуальным рассмотрение проблемы ПЭПК в контексте разработки оздоровительных программ для лиц, перенесших различные формы СОVID-19, и профилактики рекуррентных эпизодов других ОРИ [9, 10]. Учитывая, что пробиотические коктейли представляют собой комплекс пробиотиков, метабиотиков и пребиотиков в жидкой питательной среде, содержащей в своем составе аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), органические кислоты, витамины и другие субстанции, которые могут выступать субстратом для поддержания метаболической активности нормобиоты, вызывает интерес исследование их влияния на показатели соматопсихического статуса и микробно-тканевого барьера кишечника.
Цель работы – оценить динамику ряда показателей соматопсихического статуса и параметров микробно-тканевого барьера кишечника у реконвалесцентов, перенесших преимущественно легкие формы инфекции COVID-19, на фоне курсового приема функциональных продуктов в виде пробиотических коктейлей.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено открытое наблюдательное исследование на базе поликлиник г. Кирова, служащих клиническими базами кафедры семейной медицины и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России (Кировский ГМУ). Под нашим наблюдением с 2021 по 2023 г. находились 150 человек – реконвалесцентов, перенесших легкие формы COVID-19. Все пациенты в разгаре болезни получали лечение в амбулаторных условиях, которое включало курс противовирусных препаратов и симптоматическую терапию. Средний возраст участников исследования составил 38,7 ± 0,75 [20; 55] года, среди них преобладали лица женского пола (84,0%).
Набор пациентов в группу наблюдения проводили по следующим критериям включения:
- реконвалесценты COVID-19 в срок 30–60 дней после острого периода заболевания;
- возраст 20–55 лет;
- амбулаторное лечение в остром периоде инфекции COVID-19;
- информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии исключения:
- тяжелые формы COVID-19;
- психические заболевания;
- хронические интоксикации (алкоголизм, наркомании);
- злокачественные новообразования;
- хронические инфекционные заболевания;
- обострение/декомпенсация заболеваний внутренних органов;
- беременность, грудное вскармливание.
После первичного обследования наблюдавшиеся были случайным образом поделены на 2 группы – основную (n = 103) и группу сравнения (n = 47; р > 0,05). Реконвалесценты основной группы получали нутритивную поддержку в виде пробиотических коктейлей на протяжении 28 ± 2 дня. Для приготовления коктейлей использовался комплект из двух жидких пробиотических комплексов:
- на основе бифидобактерий (состав: вода, гидролизат обезжиренного молока, культура бифидобактерий штамм Bifidobacterium longum subsp. longum 37В (титр ≥ 108 КОЕ/г), лактит, соль поваренная пищевая, яблочный пектин, пептон, агар-агар, L-цистеин);
- на основе лактобактерий (состав: вода, гидролизат обезжиренного молока, культура лактобактерий штамм Lactobacillus acidophilus К3Ш24 (титр ≥ 107 КОЕ/г), лактит, соль поваренная пищевая, яблочный пектин, пептон, агар-агар, L-цистеин).
В данных продуктах отсутствуют компоненты, полученные с применением генно-модифицированных организмов. Для получения коктейля каждый из концентратов добавляли в количестве 20 мл в 100–150 мл воды или других негорячих напитков два раза в день.
Всем участникам исследования исходно и в динамике выполнялись сбор клинико-анамнестических данных и физикальный осмотр. Специальное обследование предполагало оценку параметров субъективного благополучия и проявлений астенического синдрома на основе рекомендованных к применению опросников – Гиссенского опросника психосоматических жалоб (ГО, адаптированная версия) [11, 12], шкалы оценки тяжести астении FSS [13] и субъективной оценки астении MFI- 20 [14]. Реконвалесценты основной группы в период приема пробиотических продуктов заполняли дневники самонаблюдения. Лабораторные исследования включали определение метаболической активности микробиоты по уровню и спектру КЦЖК в кале методом газо-жидкостного хроматографического анализа с последующим расчетом анаэробных индексов (АИ). Состояние проницаемости эпителиального барьера кишечника оценивалось на основе изучения динамики уровня альфа-1-антитрипсина (ААТ) в кале методом иммуноферментного анализа.
Проведение исследования одобрил локальный этический комитет Кировского ГМУ (выписка из протокола заседания № 22/2021 от 16.11.2021). Исследование осуществлялось на средства внутреннего университетского гранта (2022).
Статистический анализ полученных данных осуществлялся с помощью программ Мicrosoft Excel, Portable Statistica 10.0. Статистическая обработка включала методы описательной и аналитической статистики. Для оценки нормальности распределения изучаемых количественных данных применялся критерий Шапиро – Уилка. Оценка распределений показала, что включенные в исследование количественные данные имеют близкое к нормальному распределение, что позволило использовать для статистического анализа параметрические методы. Количественные признаки представлены в виде 95% доверительных интервалов (ДИ) средней арифметической. Также нами определялось процентное выражение ряда данных с целью характеристики структуры показателя (%). Для оценки различий между показателями применялся t-критерий Стьюдента. В качестве критического уровня статистической значимости различий было выбрано значение p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Оценка соматопсихического статуса (табл. 1) на основе анализа результатов заполнения ГО при первичном обследовании в общей группе реконвалесцентов показала, что большинство из них предъявляло жалобы, ассоциированные с общей потерей жизненной энергии (72,0%) и наличием болевых ощущений (68,0%). При этом они отмечали отсутствие данных жалоб до перенесенного эпизода COVID-19.
Наибольшая выраженность жалоб у исследуемых выявлена по шкале «ревматический фактор», которая отражает субъективные страдания, носящие алгический или спастический характер, и связана с интенсивностью болевых ощущений. На втором месте оказались результаты оценки по шкале «истощение», характеризующие неспецифический фактор истощения, который указывает на общую потерю жизненной энергии и потребность пациента в помощи. Далее по интенсивности ощущений расположились «желудочные жалобы», демонстрирующие спектр психосоматических расстройств, сказывающихся на состоянии ЖКТ, и «сердечные жалобы», при которых ощущение недомогания у пациента сосредоточено преимущественно в сердечно-сосудистой сфере. Шкала «давление жалоб», в свою очередь, отражает суммарное значение основных шкал и характеризует общую интенсивность жалоб, ипохондричность с точки зрения психосоматического подхода. В исследовании наблюдалась значительная выраженность этого компонента при первичном обследовании в общей группе.
Оценка наличия и выраженности астенических расстройств при первичном обследовании в общей группе по результатам шкалы MFI-20 позволила установить присутствие выраженных проявлений общей астении с преобладанием компонентов «снижение мотивации», «физическая астения» и «пониженная активность» у 94,0% пациентов, умеренных проявлений – в 6,0% случаев. Анализ данных, полученных по шкале оценки усталости и депрессии (FSS), также продемонстрировал, что средняя сумма баллов всех ее субшкал в общей группе реконвалесцентов при первичном обследовании достигала значимых для верификации астении показателей, равных 36,0 баллам.
Таким образом, результаты первичного обследования реконвалесцентов легких форм COVID- 19 указывали на наличие у них астенических проявлений, ассоциированных с ухудшением соматопсихического статуса и снижением субъективного благополучия после перенесенного эпизода новой коронавирусной инфекции.
На фоне курса нутритивной коррекции в виде приема пробиотических коктейлей в основной группе исследования имело место статистически значимое снижение интенсивности соматопсихических проявлений, сгруппированных по основным локализациям жалоб: «ревматический фактор» (р = 0,000003), «истощение» (р = 0,000023), «желудочные жалобы» (р = 0,000024), «сердечные жалобы» (р = 0,001124), «давление жалоб» (р = 0,0000001). Также отмечалось снижение показателей субшкал «общая астения» (р = 0,002) и «физическая астения» (р = 0,002) при обследовании по шкале MFI-20 и значений параметра «сумма баллов всех шкал» по результатам опросника FSS (р = 0,000019). В группе сравнения значимая динамика аналогичных параметров отсутствовала. Исходя из совокупности данных динамики соматопсихических жалоб, наличия и выраженности астенических проявлений у исследованных пациентов, можно говорить о позитивном влиянии нутритивной поддержки в виде курсового применения пробиотических коктейлей на показатели соматопсихического статуса реконвалесцентов легких форм инфекции COVID-19 и об улучшении их субъективного благополучия.
Одновременно с динамикой показателей соматопсихического статуса представляло интерес определение метаболической активности микробиоты и барьерной функции кишечника в ходе курсового приема пробиотических коктейлей у реконвалесцентов, перенесших COVID-19 (табл. 2). Результаты первичного исследования абсолютного содержания КЦЖК в кале у реконвалесцентов основной группы и группы сравнения свидетельствовали о снижении абсолютного содержания кислот С2–С4, а также суммарного абсолютного содержания кислот, что служило маркером неоптимальной функциональной активности и/или численности облигатных представителей микробиоты, в том числе бифидофлоры и молочнокислых бактерий. При расчете у наблюдавшихся исходно были выделены два типа отклонений профиля КЦЖК: при 1-м наблюдается повышение относительного содержания пропионовой кислоты и тенденция к возрастанию уровня масляной кислоты (по сравнению с референсными значениями), при 2-м типе – увеличение относительного количества уксусной кислоты.
Значения АИ при различных типах изменения профиля кислот отражают изменение среды обитания микроорганизмов, способствующей росту анаэробных (1-й тип) либо аэробных популяций (2-й тип) микрофлоры, причем их факультативных и остаточных штаммов. На фоне таких изменений внутрипросветной среды активность облигатных представителей микробиоты резко снижается, поскольку возникает угнетение ферредоксинсодержащих дыхательных ферментов, обеспечивающих их нормальную жизнедеятельность [15, 16].
У реконвалесцентов с 1-м типом изменения профиля КЦЖК на фоне курса приема пробиотических коктейлей отмечалась тенденция к снижению уровней пропионовой и масляной кислот при повышении уровня уксусной кислоты. Такие изменения содержания отдельных кислот сказались на смещении значений АИ: к концу приема биокомплексов разность значений АИ составляла 0,095 ед. У реконвалесцентов со 2-м типом изменения профиля кислот по окончании курса использования пробиотических коктейлей наблюдалась тенденция к снижению уксусной, пропионовой и масляной кислот, что повлияло на смещение значений АИ в область нормальных значений: к концу лечения разность значений этого параметра равнялась 0,005 ед.
Также мы оценивали уровень изокислот (их суммарное относительное содержание), которые образуются в результате жизнедеятельности микроорганизмов, утилизирующих пептиды. Исходно у пациентов имелась тенденция к повышению этого показателя, что позволяло говорить об усилении протеолитической активности факультативных и остаточных (условно-патогенных) представителей микрофлоры. Различную выраженность изменений содержания изокислот при 1-м и 2-м типе можно объяснить с позиции нарушения качественного состава микроорганизмов. Известно, что аэробные микроорганизмы (при 2-м типе их активность выше) – кишечные палочки, фекальные стрептококки, некоторые бациллы – рассматриваются как сильнейшие протеолитики. Некоторые виды анаэробов (Bacteroides fragilis, Bacteroides ruminocola, Bacteroides melaninogenicus) также предпочитают изокислоты в качестве источника азота, но обладают более низкой способностью к протеолизу, что и отмечено при 1-м типе [15]. В динамике исследования после окончания курса нутритивной коррекции при 1-м типе наблюдалось уменьшение относительного содержания изокислот и отношения изовалериановой к валериановой кислоте, а при 2-м – тенденция к такому снижению. Изменение уровня изокислот и отношения содержания изовалериановой кислоты к валериановой кислоте при 1-м типе свидетельствует как о тенденции к восстановлению процессов протеолиза, так и о естественной деконтаминации остаточных (условно-патогенных) микроорганизмов.
Параллельно с определением соматопсихического статуса и метаболической активности микробиоты кишечника мы исследовали эффект применения пробиотических коктейлей на состояние проницаемости эпителиального барьера кишечника посредством анализа динамики уровня ААТ в кале у 44 реконвалесцентов инфекции COVID-19 до и после окончания курса нутритивной коррекции. Установлено, что уровни ААТ в кале исходно и после курса использования пробиотического коктейля у всех исследуемых оставались в пределах референса (6,25–400 нг/мл). Однако в динамике исследования их значение существенно изменилось и было вдвое ниже относительно исходного показателя (исходно 16,544 ± 1,047, Ме = 6,176, в динамике 8,078 ± 3,944, Ме = 4,075%, р = 0,041). Измерение уровня ААТ в кале как маркера нарушения проницаемости кишечного барьера рекомендовано для клинической практики [6]. Поскольку содержание ААТ имеет широкий разброс границ референсных значений, можно полагать, что в данных пределах имеют место состояния неоптимального статуса барьерной функции при отсутствии грубых повреждений и явной органической патологии. Статистически значимое снижение уровня ААТ кала наряду с улучшением метаболического профиля КЦЖК и купированием астенических и других соматопсихических проявлений может отражать наличие процессов укрепления барьерной функции кишечника, что обосновывает целесообразность продолжения начатого нами исследования.
Согласно анализу дневников самонаблюдения, в основной группе реконвалесцентов отмечалась хорошая переносимость пробиотических коктейлей. В ходе их курсового приема на протяжении 28 ± 2 дня пациентов, выбывших из наблюдения по причине плохой переносимости продукта, не было.
Ранее были опубликованы данные о значительной роли КЦЖК в процессах, происходящих в нейроэндокринной и иммунной системах, и связи изменения уровня содержания и спектра этих кислот с развитием постинфекционной патологии, в частности после острых кишечных инфекций, в виде постинфекционного синдрома раздраженного кишечника, дисбиоза кишечника, метаболического синдрома, другой хронической патологии ЖКТ [16]. В центре внимания недавних исследований находились продукты метаболизма бактерий: метаболиты КЦЖК, метаболиты триптофана (серотонин и триптамин), бактериальные липополисахариды и др. [17]. Диетические или пищевые соединения и их метаболиты могут оказывать широкое влияние на прямое или косвенное регулирование микробного состава кишечника и кишечной проницаемости, однако эти эффекты до конца не изучены. Исследования демонстрируют, что пребиотические вещества, помимо эффектов восстановления нормобиоты кишечника, способны поддерживать многообразные функции кишечника, обеспечивая стабильность кишечного барьера и снижение выраженности системных воспалительных реакций [2, 4, 6, 7, 14].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Оценка показателей соматопсихического статуса, количественные и качественные характеристики функциональной активности микробиоты у реконвалесцентов, перенесших легкие формы инфекции COVID-19, позволяют выявить наличие признаков снижения адаптивных резервов, неоптимального статуса здоровья и могут определять необходимость проведения в восстановительном периоде мероприятий, направленных на повышение функциональной активности организма, купирование проявлений астенического синдрома, укрепление микробно-тканевого барьера кишечника в аспекте профилактики постинфекционных состояний.
2. На фоне курсового приема пробиотических коктейлей на основе бифидо- и лактобактерий наблюдается статистически значимое снижение интенсивности соматопсихических жалоб по большинству исследуемых параметров и купирование астенических проявлений, что сочетается с позитивными эффектами этих продуктов в отношении метаболической активности симбионтов и стабилизации микробно-тканевого барьера кишечника.
3. Наличие позитивных эффектов и хорошая переносимость одновременного приема бифидо- и лактосодержащих биокомплексов в виде пробиотических коктейлей позволяют рассмотреть вопрос о включении их в восстановительные программы для реконвалесцентов после нетяжелых форм инфекции COVID-19 в качестве средств нутритивной коррекции микробиоценоза в целях купирования неоптимального статуса здоровья и повышения адаптивного резерва организма.
