Язвенный колит (ЯК) – хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки [1]. Несмотря на несомненные достижения в диагностике и лечении ЯК, заболевание по-прежнему остается одним из самых злободневных в современной гастроэнтерологии, что связано с неустановленной этиологией и сложностью патогенеза. В последние годы все большее значение в патогенезе ЯК придается состоянию иммунной системы, во многом определяющей течение и исход заболевания. Появляющиеся в литературе новые данные об агентах окружающей среды, генетических предикторах, микробиоценозе кишечника и дефектах иммунного ответа как факторах патогенеза ЯК не могут отдельно друг от друга объяснить механизм заболевания, и только сочетание всех этих компонентов приводит к пониманию механизма развития воспалительных заболеваний кишечника [1–3].
Многоликость проблемы ЯК обусловлена многими причинами: прогрессирующим течением заболевания, сложностью дифференциальной диагностики, иногда дополняемой внекишечными проявлениями и формированием различных осложнений, неспецифичностью большинства лабораторных диагностических маркеров, диссоциацией клинической, эндоскопической и морфологической картины ремиссии, затрудняющей выбор правильной тактики лечения, особенно при развитии мультирезистентности к препаратам и/ или потере ответа на терапию, в том числе генно-инженерную [1, 3]. Решение этих вопросов – актуальная задача современной гастроэнтерологии, и углубленное изучение ЯК продолжает находиться в центре научного интереса мирового медицинского сообщества.
Цель работы – изучение специфики течения ЯК у пациентов в Ростовской области: исследование гендерных особенностей, сопутствующих заболеваний, распространенности внекишечных симптомов, ретроспективный анализ осложнений и наступления клинико-эндоскопической и морфологической ремиссии, оценка ряда лабораторных показателей и сравнительной эффективности различных схем терапии рецидива заболевания.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проспективное исследование включило анализ 70 пациентов с хроническим рецидивирующим ЯК в стадии обострения. Средний возраст участников 40,95±11,9 лет. 27 из них (38,5%) страдают левосторонним колитом, 43 (61,5%) – тотальным колитом. По тяжести атаки ЯК (согласно индексу клиники Мейо) у 10 больных (14,3%) имела место легкая, у 47 (67,1%) – средняя, у 13 (18,6%) – тяжелая степень рецидива.
Все пациенты прошли комплексное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование, включая сбор анамнеза, физикальное обследование, анализ показателей гемограммы с расчетом лейкоцитарного индекса инфильтрации (ЛИИ), исследование С-реактивного (СРБ) и общего белка с фракциями, илеоколоноскопию с морфологическим исследованием колонобиоптатов. Пациенты с язвенным проктитом, инфекционными колитами и онкологической патологией были исключены из исследования.
Все больные в течение 12 нед получали стандартную терапию в зависимости от протяженности поражения кишки, тяжести текущей атаки с учетом опыта предшествующей медикаментозной терапии. Пациенты с легким и среднетяжелым рецидивом болезни получали препараты месалазина в дозе не менее 3 г/сут перорально в комбинации с клизмами/суппозиториями месалазина не менее 2 г/сут, преднизолон по 60 мг/сут с дальнейшим снижением дозы и азатиоприн в дозе 2 мг/ кг массы тела/сут. Больные с тяжелой атакой ЯК получали препарат инфликсимаб внутривенно в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме (0–2–6 нед) в комбинации с азатиоприном в дозе 2 мг/кг массы тела/сут. При достижении клинического эффекта после индукционного курса (6 нед) базисная терапия азатиоприном продолжалась в течение последующих 6 нед.
В работе исследованные количественные величины были представлены в виде выборочного среднего значения и стандартной ошибки средней величины. Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента при нормальном законе распределения и непараметрического критерия Манна–Уитни при отличии распределения показателей от нормального. Статистическую связь между признаками считали значимой, если соответствующий уровень доверительной вероятности составлял p ≤0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При анализе возрастного состава исследуемой когорты пациентов было установлено, что наши данные совпали с данными, регистрируемыми по всей стране (средний возраст в нашем исследовании 40,95±11,9 лет, по данным исследования ESCApe – 39,6±14,1 лет, исследования ESCApe-2 – 41,5±14,9 лет) [4]. При анализе гендерного состава изучаемой когорты пациентов выяснилось, что среди них преобладали мужчины – 38 против 32 женщин (соотношение 1,2:1); это незначительно отличается от общероссийских данных, где соотношение числа женщин и мужчин равнялось 1,1:1 [4].
Поскольку возрастной пик дебюта ЯК в значительной степени определяет прогноз заболевания, интересным представлялось проведение соответствующего анализа. Проведенные нами исследования выявили следующие закономерности:
- средний возраст начала заболевания составил 33,4±11,8 лет;
- межгендерные отличия в группах больных с дебютом ЯК до 30 лет и после 50 лет показали преобладание мужчин в 1,5 и 2 раза соответственно, тогда как в группе с дебютом заболевания в возрасте от 30 до 50 лет незначительно преобладали женщины – 18 (56,3%) против 16 пациентов (42,1%) мужского пола.
Изучение характеристик половозрастного состава в основном совпало с данными литературы об эпидемиологии ЯК в России, показавшими, что основной пик начала заболевания приходится на возраст от 21 до 40 лет [4].
Анализ длительности анамнеза ЯК установил, что преобладающее число участников исследования было представлено лицами с длительностью анамнеза заболевания до 5 лет – 33 пациента (47,1%). У 21 пациента (30%) продолжительность анамнеза составляла от 6 до 10 лет, у 16 (22,9%) – более 10 лет. Кроме того, оказалось, что в группе с длительностью анамнеза до 5 лет отмечалось примерно одинаковое число мужчин 17 (44,7%) и женщин 16 (50%), так же как и в группе с длительностью анамнеза от 6 до 10 лет (11 (29,0%) мужчин и 10 (31,3%) женщин). А вот в группе с длительностью анамнеза более 10 лет преобладали мужчины – 10 (26,3%) против 6 (18,7%) женщин. В изучаемой нами когорте незначительно преобладала ранняя диагностика ЯК (до одного месяца от момента появления первых признаков заболевания), имевшаяся у 25 пациентов (35,7%), что свидетельствует о более высоком уровне осведомленности и настороженности врачей относительно ЯК в нашем регионе. Средний срок постановки диагноза в нашей когорте был равен 13,4 мес, что меньше, чем в исследовании ESCApe, где аналогичный срок составлял 16,8 мес [4].
Изучение условий возникновения текущей атаки показало, что 12 пациентов (17%) более одного года не получали поддерживающего лечения, 35 больных (50,0%) принимали противорецидивные дозы месалазина, 23 (33%) в качестве противорецидивной терапии использовали стандартную поддерживающую дозу препаратов месалазина в комбинации с азатиоприном в дозе 2 мг/кг/сут. Ситуация с этим параметром по России в целом оказалась намного хуже, чем в нашем регионе: так, в исследовании ESCApe 50% пациентов были включены в протокол без поддерживающей терапии, а в исследовании ESCApe-2 – 15% (близко к нашим данным), что объясняется временным интервалом между этими исследованиями в 3 года, а также выходом первых национальных рекомендаций по диагностике и лечению ЯК [4].
Выполненный анализ характерных для ЯК внекишечных проявлений показал следующие закономерности: наличие как минимум одного внекишечного проявления было зарегистрировано у 42 пациентов (60,0%), комбинация двух таких проявлений – у 5 (7%). Установлено, что у 24 больных (57%) наблюдались изолированные признаки поражения суставов в виде артралгий и артропатий без признаков деформации. Изолированные изменения кожи и слизистой ротовой полости в целом отмечались у 16 больных (38%), в том числе афтозный стоматит у 6 (14%), узловатая эритема – у 5 (12%), гангренозная пиодермия – у 5 (12%) человек. Поражение глаз в виде увеита и иридоциклита было у 2 пациентов (5%), поражение печени в виде склерозирующего холангита также у 2 больных (5%).
5 пациентов имели сочетание двух внекишечных проявлений: наряду с суставным синдромом у двух из них был афтозный стоматит, у двух – эритема, у одного – гангренозная пиодермия (табл. 1). Представленный анализ значительно отличается от данных по стране в целом, где частота встречаемости внекишечных проявлений в разы меньше. Возможно, это связано с условиями отбора и критериями исключения из нашего исследования [4, 5].
У большинства больных (n=53; 76%) были обнаружены сопутствующие хронические заболевания. У 5 пациентов наблюдались сопутствующие аутоиммунные патологии: у трех человек (6%) – псориаз, у двух (4%) – бронхиальная астма. Среди других заболеваний чаще всего встречалась хроническая патология органов пищеварения: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (n=10; 19%), функциональная диспепсия (n=11; 21%), хронический панкреатит (n=12; 22,6%), желчнокаменная болезнь (n=2; 4%), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) (n=3; 6%). У 5 больных (9%) обнаружена мочекаменная болезнь, у 2 (4%) зарегистрирован сахарный диабет 2-го типа (см. табл. 1).
Ретроспективно был проведен анализ осложнений ЯК, которые имели место в анамнезе пациентов изучаемой группы. В общей сложности осложнения ЯК в прошлом отмечались у 14 пациентов (20,0%). В большинстве случаев среди осложнений наблюдалось кишечное кровотечение, зарегистрированное у 9 пациентов (64,4%), у 3 (21,4%) человек в анамнезе был колоректальный рак in situ. Третье место разделили токсическая дилатация и перфорация кишечника – по одному случаю (7,1%) соответственно.
Анализ таких лабораторных показателей, как гемоглобин, лейкоциты, скорость оседания эритроцитов (СОЭ по методу Панченкова), СРБ, ЛИИ (по формуле Я.Я. Кальф–Калифа, 1941), выявил снижение уровня гемоглобина у всех пациентов; при этом у 48 пациентов (68,6%) регистрировалось содержание этого показателя более 100 г/л, у 17 пациентов (24,3%) – 90–100 г/л, у 5 (7,1%) – менее 90 г/л. Нормальный уровень СОЭ отмечался у 28 пациентов (40%), незначительное повышение (менее 30 мм/ч) – у 30 (42%), умеренное повышение (30–50 мм/ч) – у 12 (18%). Распределение больных ЯК в зависимости от степени лейкоцитоза было следующее: отсутствие лейкоцитоза – у 51 (72,9%), незначительный лейкоцитоз (9,0–11,9×109/л) – у 10 (14,3%), умеренный лейкоцитоз (12,0–20,0×109/л) – у 9 (12,8%) пациентов. Нормальное содержание СРБ (до 5 г/л) имелось у 11 (15,7%), незначительное повышение (5–10 г/л) – у 37 (52,9%), умеренное повышение (более 10 г/л) – у 22 больных (31,4%). Гипопротеинемия была зарегистрирована у 7 пациентов (10%), в том числе у 4 человек (5,7%) со среднетяжелой атакой ЯК и 3 (4,3%) – с тяжелой (табл. 2).
В когорте наших пациентов среднее значение ЛИИ в общем не превысило референтный диапазон (0,5–1,5) – 0,91±0,43. Однако при подробном анализе ЛИИ в группах, сформированных по протяженности поражения и степени тяжести рецидива, было обнаружено статистически значимое (p=0,023) отличие среднего значения ЛИИ между группами со среднетяжелым (ЛИИ=0,87) и тяжелым обострением ЯК (ЛИИ=1,29). Статистически значимое (p=0,024) отличие также было зарегистрировано при сравнении групп с легким (ЛИИ=0,70) и тяжелым (ЛИИ=1,29) рецидивом заболевания: это свидетельствует о более опасном течении тяжелой атаки ЯК с большей вероятностью развития синдрома эндотоксемии.
Результаты анализа 12-недельного курса терапии у пациентов с рецидивом левостороннего и тотального ЯК показали, что клинико-эндоскопическая ремиссия достигается при применении месалазина внутрь и ректально в 75% (у 9 больных из 12), при комбинированном использовании месалазина и преднизолона – в 78% (18 пациентов из 23), месалазина, преднизолона и азатиоприна – в 79% (20 больных из 25), индукционного курса инфликсимаба в сочетании с азатиоприном – в 80% случаев (8 пациентов из 10). Это согласуется с данными третьего Европейского консенсуса ECCO по диагностике и лечению ЯК 2017 г. [6].
В результате терапевтического воздействия глубокой ремиссии, под которой понимали отсутствие клинических симптомов и полное заживление слизистой оболочки, достигли 55 человек (78,6%). У этих пациентов отмечались положительная клиническая динамика в виде отсутствия диареи и примеси крови в кале, нормализация биохимических параметров крови, эндоскопических и морфологических признаков воспаления в слизистой оболочке толстой кишки. Необходимо подчеркнуть, что 15 пациентов (22,4%) достигли только клинической ремиссии, при этом эндоскопически у них сохранялась достаточно выраженная активность заболеваний (табл. 3).
Индекс гистологической активности (ИГА) у изучаемой нами группы пациентов оценивался от 0 до 3 баллов по каждому из трех критериев: активное воспаление; хроническое воспаление; деформация крипт. ИГА до лечения варьировал в пределах от 3 до 9 баллов (средний балл 6,7±1,391). После лечения этот диапазон составил 1–6 баллов (среднее значение 3,11±1,005). Учитывая отсутствие четких критериев заживления слизистой оболочки, мы попытались принять за гистологическую ремиссию минимальную гистологическую активность заболевания. Даже в таком случае было видно, что не все больные в состоянии клинико-эндоскопической ремиссии достигают еще и гистологической ремиссии: из 55 пациентов, достигших клинико-эндоскопической ремиссии, только 48 имели минимальную гистологическую активность, что составило 68,6% от изучаемой нами группы больных (табл. 4).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Демографический анализ когорты пациентов с ЯК в Ростовской области выявил как общие закономерности, так и региональные особенности этой патологии:
- ЯК страдают молодые люди трудоспособного возраста (средний возраст 40,95±11,9 лет, средний возраст дебюта заболевания 33,4±11,8 лет);
- средний срок постановки диагноза в нашем регионе составил 13,4 мес, и только у 35,7% пациентов диагноз устанавливался в течение первого месяца от появления первых симптомов;
- у 17,1% больных обострение заболевания возникает на фоне отсутствия противоредицивной терапии;
- у 20% пациентов в анамнезе регистрируются жизнеугрожающие осложнения ЯК;
- у 75,7% больных имеются сопутствующие заболевания.
Результаты аналогичного анализа по стране соотносятся с данным по нашему региону. Всё вышеописанное подчеркивает важную социальную значимость ЯК в структуре заболеваний внутренних органов и высокую вероятность ранней инвалидизации этой категории пациентов.
Анализ лабораторных показателей показывает тенденцию к развитию анемии и лейкоцитоза у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атакой ЯК. Большая вероятность синдрома эндотоксемии наблюдается при тяжелом обострении ЯК, что было продемонстрировано в исследовании благодаря анализу ЛИИ. Такие показатели, как СОЭ и СРБ, могут служить дополнительными маркерами тяжести воспалительного процесса при рецидиве заболевания.
Необходимо отметить, что несмотря на клинико-эндоскопическую ремиссию, гистологическая активность в слизистой оболочке толстой кишки в основном сохраняется. Нам удалось установить, что у больных ЯК в Ростовской области регистрируется диссоциация между клинической, эндоскопической и морфологической ремиссией. Клинико-эндоскопическая ремиссия у изучаемой нами когорты достигается в 78,6% случаев, а условная полная клинико-эндоскопическая и морфологическая ремиссия только у 68,6% больных.
Анализ эффективности терапии нашей когорты пациентов показал, что при комплаентном применении месалазина внутрь и ректально в 75% случаев наступает ремиссия. Комбинированная терапия с применением месалазина и преднизолона может оказаться успешной в 78%. Схожий уровень эффективности (79%) наблюдался при приеме месалазина, преднизолона и азатиоприна (79%). Однако самым эффективным оказался индукционный курс инфликсимаба в комбинации с азатиоприном – 80% случаев наступления ремиссии.
