Инфекционные осложнения – основная причина заболеваемости и смертности у пациентов с первичным и вторичным иммунодефицитом и больных с нарушениями в иммунной системе, приводящими к развитию аутоиммунных заболеваний, которые часто лечат с помощью иммуносупрессивных, иммуномодулирующих и биологических препаратов [1–4].
Первичные иммунодефицитные состояния (ПИД) – гетерогенная группа заболеваний, чье развитие обусловлено более чем 450 известными в настоящее время мутациями в генах, которые вызывают нарушение врожденного или адаптивного иммунитета [5, 6]. Мутация одного сайта может повлечь за собой изменения в количестве популяций иммунных клеток/в экспрессии иммунных рецепторов или их лигандов/в экспрессии маркеров дифференцировки. Следствием этого становятся нарушения в путях активации иммунных клеток и их взаимодействии. Как правило, практически все пациенты с ПИД имеют повышенную восприимчивость к инфекциям.
Вторичные иммунодефицитные состояния (ВИД), а чаще гипогаммаглобулинемии, возникают при некоторых вирусных инфекциях (ветряная оспа, корь, краснуха и др.), онкологических заболеваниях, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, проведении иммуносупрессивной терапии и некоторых других состояниях [7].
Профилактика инфекционных заболеваний с помощью доступных вакцин – одна из наиболее эффективных и важных мер здравоохранения в настоящее время. Вакцинация, например, против полиомиелита, кори, эпидемического паротита, краснухи, коклюша, гепатита A и B, пневмококковой, менингококковой, гемофильной типа b и папилломавирусной инфекций, защищает от изнурительных и тяжелых заболеваний с потенциально смертельными осложнениями, особенно при ослабленном иммунитете [8–16]. Вакцинация против этих заболеваний оказала серьезное влияние на заболеваемость и смертность населения от вакцин-управляемых заболеваний, особенно среди детей, но не ограничилась ими. Часто подчеркивается, что охват вакцинацией как здорового населения в целом, так и иммунокомпрометированных больных остается недостаточным [17].
Проведение вакцинации подавляющего большинства восприимчивого здорового населения не только предотвратит заболевание у привитых, но и приведет к формированию общепопуляционного иммунитета. Общепопуляционный иммунитет способствует защите лиц из групп риска развития инфекционных заболеваний, которые наиболее восприимчивы к ним [18]. Европейские и Американские согласительные документы рекомендуют вакцинацию как часть медицинской помощи у таких больных, особенно у пациентов с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями [19–21]. Американское общество по инфекционным болезням (IDSA) возлагает ответственность за вакцинацию, в том числе иммунокомпрометированных пациентов, на врачей первичного звена [22].
В связи с этим целью предлагаемого обзора является повышение осведомленности врачей общей практики, терапевтов и узких специалистов, ведущих динамическое наблюдение за данной категорией больных (ПИД, ВИД, больные с аутоиммунными нарушениями, находящимися на иммуносупрессивной терапии), о важности вакцинации. По причине неоправданного страха осложнений от вакцинации как среди врачей, так и среди пациентов и несмотря на ежегодное обновление рекомендаций и расширение списка патологических состояний, при которых больные подвергаются большому риску инфекционных заболеваний, многочисленные группы лиц, подлежащие вакцинопрофилактике, как, например, группа больных со всесторонне изученным сахарным диабетом [23, 24], оказываются недостаточно охвачены вакцинацией. Кроме того, в группе больных с ПИД долгое время, вплоть до начала XXI в., вакцинация считалась не только неэффективной, но и опасной.
Важно отметить, что вакцины глобально разделяют на живые аттенуированные (ослабленные) и убитые (инактивированные). По результатам многочисленных исследований, проведенных на когорте больных с ПИД, по изучению вирусоносительства, вирусовыделения и вакцин-ассоциированных заболеваний после иммунизации живыми вакцинными препаратами против полиомиелита, ротавирусной инфекции, кори, БЦЖ, использование живых вакцин было запрещено у иммунокомпрометированных пациентов. Введение инактивированных вакцин должно, за редким исключением, проводиться в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок, а по ряду инфекционных заболеваний (против гриппа, пневмококковой инфекции и гемофильной инфекции типа b) настоятельно рекомендуется к проведению [25, 26].
ЭФФЕКТЫ ВАКЦИНАЦИИ ПРИ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЯХ
Почему же мировое медицинское сообщество, в частности Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), рекомендует проводить вакцинацию таких больных? Во-первых, по причине доказанной безопасности: после введения инактивированных вакцин здоровью больного не грозит развитие вакцин-ассоциированного заболевания, поскольку в них не содержится генетический материал вирусов/бактерий, необходимый микроорганизмам для развития и размножения в организме хозяина. Во-вторых, часть пациентов с ПИД, согласно данным исследований по изучению эффективности вакцинации, ввиду неспособности формирования собственных антител, несмотря на дефекты либо в клеточном, либо в гуморальном звене, либо имеющие комбинированную иммунную недостаточность (КИН – повреждение обоих звеньев иммунитета), могут получить пользу от вакцинации как за счет остаточной способности синтеза антител, так и благодаря формирующимся клеткам памяти. По результатам последних исследований на группе больных с ПИД, а именно с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН – наиболее часто выявляемый вариант ПИД, относящийся к дефектам гуморального звена иммунитета, характеризующийся, кроме значительного снижения уровня IgG и IgA с или без снижения уровня IgM, отсутствием формирования протективных поствакцинальных уровней антител) было показано, что ≈1/5 часть больных с ОВИН (8 из исследуемых 48 больных) ответила на вакцинацию иммуноадъювантной вакциной против гриппа синтезом специфических противовирусных антител в протективных титрах, а остальные больные – повышенным синтезом CD8+ Т-клеток памяти [27].
В другом исследовании, проведенном Hanitsch L.G. et al., также получены обнадеживающие и убедительные результаты: у 7/8 пациентов с ОВИН и 6/8 пациентов с неклассифицированным дефектом гуморального звена иммунитета была выявлена индукция CD4+ Th1-клеток, синтезирующих интерферон γ, интерлейкин-2 (ИЛ-2), фактор некроза опухоли-α (ФНОα), после иммунизации неоадъювантной вакциной против гриппа [28].
Результаты этих исследований доказывают, что, несмотря на нарушение в гуморальном звене иммунитета, у тех больных, которые не ответили синтезом уровней антител в протективных значениях, в ответ на вакцинацию формируются другие механизмы развития клеточного иммунного ответа против вводимого антигена. Предпочтительными, по данным немногочисленных испытаний, являются иммуноадъювантные вакцинные препараты, включающие соединения или комплексы веществ, которые в сочетании с антигеном усиливают конкретный иммунный ответ [27, 29–32].
Отдельно следует сказать об эффективности вакцинации у больных с ПИД, которым с заместительной и профилактической целью проводят иммунотерапию препаратами внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ). Это поливалентные иммуноглобулины, изготовленные из плазмы крови более 1000 здоровых доноров. Большое число доноров обеспечивает широкий спектр антител как против часто встречающихся чужеродных антигенов, так и естественных антител, что позволяет защитить пациентов от многих инфекций, включая респираторные. Однако заместительная терапия иммуноглобулинами не защищает от актуальных штаммов вируса гриппа, циркулирующих в популяции в предстоящем сезоне, поскольку антитела к ним отсутствуют в организме доноров плазмы, из которой были выделены иммуноглобулины еще до встречи с данным инфекционным агентом, т.е. до начала сезона. Поэтому иммунизация остается единственной возможностью формирования защиты от сезонного гриппа у пациентов с ПИД и ВИД.
Необходимо также подчеркнуть, что вне зависимости от способности формирования стойкого поствакцинального иммунитета больным как с ВИД, так и ПИД зачастую жизненно важно, чтобы все члены семьи, а также люди из близкого окружения были защищены от инфекции и не были к ней восприимчивы с целью прерывания цепи передачи инфекции таким больным, т.е. снижения рисков и шансов быть зараженными [33]. Люди с ПИД и ВИД имеют такой же риск заражения гриппом, как и остальная часть населения.
ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ГРИППА У ИММУНОКОМПРОМЕТИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ
Грипп – единственная острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), влекущая за собой серьезные осложнения, которые чаще всего носят отсроченный характер. Большинство этих осложнений связано с развитием пневмонии, менингита, нарушением деятельности сердечно-сосудистой, нервной и других систем организма. По данным ВОЗ, ежегодно в мире гриппом и ОРВИ заболевает до 500 млн человек, от осложнений заболевания умирают около 500 тыс. человек. В Москве на грипп и ОРВИ приходится ежегодно до 90% от всей регистрируемой инфекционной заболеваемости, болеет около 3 млн человек [34].
При этом развитие гриппа и ОРВИ встречается не у каждого зараженного человека: тот, кто ранее подвергался воздействию аналогичных штаммов вируса (в результате естественной инфекции или вакцинации), с меньшей вероятностью подвержен заболеванию. В связи с этим, даже несмотря на то что не всегда удается точно прогнозировать циркулирующие в предстоящем сезоне штаммы вируса линии B для включения в состав трехвалентных вакцин, прививки против гриппа показаны к ежегодному проведению у этой категории больных во всех международных согласительных документах по вакцинации.
Наиболее частое и опасное для иммунокомпрометированных больных осложнение гриппа – бактериальная пневмония, чьими широко распространенными возбудителями являются пневмококк и стафилококк [35]. Такие пневмонии развиваются в конце первой – начале второй недели заболевания. Вирусная же пневмония относится к менее распространенным осложнениям, однако имеет высокий уровень смертности и может протекать совместно с бактериальной, присоединившейся позднее. Это представляет особый риск для группы иммунокомпрометированных пациентов и больных, находящихся на иммуносупрессивной терапии.
Еще одним смертельно опасным осложнением гриппа считается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), заключающийся в нарушении барьерной функции легочной ткани. Не менее опасными осложнениями выступают отит, синусит, гломерулонефрит, гнойный менингит, сепсис. Токсическое поражение сердечной мышцы как осложнение гриппа особенно опасно для пожилых людей. Поражение центральной нервной системы проявляется менингеальным синдромом, спутанным сознанием, головной болью, рвотой.
Чтобы улучшить ситуацию с вакцинацией против гриппа, медицинским работникам рекомендуется предлагать ее как здоровым, так и иммунокомпрометированным пациентам во время обычных визитов к врачу и госпитализаций и продолжать предлагать до тех пор, пока циркулируют вирусы гриппа (в России – до июня каждого года для иммунокомпрометированных больных) [36]. Увеличение масштабов вакцинации против гриппа может принести большую пользу: в недавно опубликованном исследовании CDC подсчитано, что увеличение охвата населения прививками всего на 5% могло бы предотвратить от 4000 до 11 000 госпитализаций в зависимости от сезонной эпидемической обстановки [37].
Особое внимание следует уделять иммунизации против сезонного (и пандемического) гриппа у различных групп пациентов с ВИД. Показания, дозировка и сроки вакцинации постоянно обновляются по мере появления исследований. Инактивированную противогриппозную вакцину можно безопасно вводить в возрасте от 6 мес и старше всем больным, получающим иммуносупрессивное лечение, пациентам с онкологическими заболеваниями, получающим химиотерапию, пациентам с иммуносупрессивной терапией после трансплантации или пациентам, инфицированным ВИЧ [38–40].
Гуморальный ответ (синтез специфических антител) часто ослаблен у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию, иммуносупрессивную терапию, инфликсимаб или ритуксимаб. Метаанализ 209 исследований (n=12540), в которых иммунокомпрометированные больные (58 исследований на пациентах с ВИЧ-инфекцией, 56 – на онкологических больных, 52 – на пациентах после трансплантации органов, 34 – у больных, страдающих аутоиммунными заболеваниями, требующими иммуносупрессивной терапии) были вакцинированы против гриппа, выявил значительное снижение у них развития гриппоподобных заболеваний и лабораторно подтвержденных случаев заражения гриппом по сравнению с невакцинированными и группами плацебо [41]. Кроме того, не было обнаружено различий в частоте возникновения гриппоподобных заболеваний между вакцинированными иммунокомпрометированными больными и иммунокомпетентными лицами из групп контроля [42].
В настоящее время исследования по вакцинации при иммунодефицитных состояниях продолжаются. Главным образом они посвящены проблемам установления оптимального количества вакцинных антигенов в одной дозе, поиску безопасного, но иммуногенного адъюванта, разработке схем вакцинации, а также вопросу необходимости бустеризации (введения дополнительной дозы) для иммунокомпрометированных больных с целью повышения иммуногенности и продолжительности сохранения иммунного ответа против вируса гриппа, а также активации и стимуляции путей формирования клеток памяти.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подводя итог изложенному выше, следует еще раз акцентировать внимание на том, что иммунизация иммунокомпрометированных пациентов служит неотъемлемой частью терапии. Накопленный опыт свидетельствует, что вакцинация инактивированными и субъединичными вакцинами у данной группы пациентов безопасна. Учитывая риски в первую очередь осложненных заболеваний респираторного тракта, в соответствии со всеми международными согласительными документами, иммунизация инактивированными вакцинами должна осуществляться в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок. Более того, обязательным является ее проведение против возбудителей респираторных заболеваний (пневмококка, гемофильной инфекции типа b, менингококка), при этом вакцинация против гриппа должна осуществляться ежегодно ввиду большого риска развития постинфекционных осложнений у пациентов с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями.
В связи с более низкой иммуногенностью вакцин у больных ПИД и ВИД по сравнению со здоровыми лицами предпочтительно использование конъюгированных и иммуноадъювантных препаратов.
