Несмотря на значительные достижения современной медицины, тромбоэмболические заболевания остаются одной из ведущих причин смертности населения. Особого внимания требуют венозные тромбозы у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО), поскольку на них приходится треть всех венозных тромбозов [1, 2]. В связи с их значимостью появилось понятие «канцерассоциированные тромбозы» (КАТ).
Венозные тромбозы – это полиэтиологическая и многофакторная патология, связанная с воздействием разнообразных предрасполагающих состояний и триггеров, механизм действия которых в той или иной степени укладывается в патогенетическую триаду Вирхова (рис. 1) [3].
Патофизиология тромбоза, связанного с раком, сложна и до конца не изучена. Тем не менее она также укладывается в вирховскую триаду: застой крови, вызванный постельным режимом или сдавлением опухоли; повреждение сосудов, вызванное интравазацией раковых клеток, лекарств или терапевтических устройств; гиперкоагуляция крови, обусловленная высвобождением прокоагулянтных факторов раковых клеток, которые влияют на процесс гемостаза, включая функции тромбоцитов и каскад свертывания [4].
В последнее время существует мнение, что в развитии тромбообразования значимую роль играют факторы неспецифического воспаления и эндотелиальной дисфункции [5]. Так или иначе полностью механизм тромбообразования при онкозаболеваниях не раскрыт.
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Тромбозы, ассоциированные с онкологическим заболеванием, возникают в 4–7 раз чаще, чем у пациентов без онкопатологии [6]. Этот риск увеличивается еще в 6 раз при химиотерапевтическом виде лечения [7] и до 13 раз при наличии метастазов [8].
Пациенты, перенесшие КАТ, имеют повышенный в 2 раза риск смерти, что связано с развитием смертельной тромбоэмболии легочной артерии, более агрессивным течением опухолевого процесса, ухудшением качества жизни.
Наиболее изучена вторичная профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с онкологической патологией, которая регламентирована международными и российскими клиническими рекомендациями [9–10].
Что касается первичной профилактики, то она рекомендована трем категориям больных: а) находящимся в стационаре; б) пациентам, которым планируется хирургическое лечение; в) амбулаторным больным «высокого» риска венозной тромбоэмболии, получающим химиотерапию [11].
Также известно, что подавляющее большинство венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) происходит у амбулаторных онкологических больных, однако в этой группе пациентов оценка риска ВТЭО не регламентирована.
КАТ являются многофакторными. Наиболее значимы факторы, связанные с самим онкологическим процессом. Установлена связь тромбоза с локализацией опухоли, ее гистологическим типом и стадией рака [12]. Так, наибольшая частота венозной тромбоэмболии наблюдалась у пациентов с метастатической стадией рака поджелудочной железы, желудка, мочевого пузыря, матки, почек, легких [13].
Риск венозной тромбоэмболии различается и в зависимости от гистологического подтипа злокачественных опухолей. Например, у пациентов с немелкоклеточным раком легких при аденокарциноме риск венозной тромбоэмболии выше, чем у пациентов с плоскоклеточной карциномой [14].
Большое значение имеют и стадия рака, наличие метастатического процесса. Пациенты с отдаленными метастазами имели в 1,9 раз повышенный риск венозной тромбоэмболии [15].
Немаловажными факторами риска тромбоза служат методы лечения рака (химиотерапевтическое лечение) и хирургическая операция, которые также повышают риск венозного тромбоза.
При оценке риска тромбоза стоит учитывать и ранее совершившийся тромбоз, который повышает вероятность его рецидива. Не стоит забывать и про немодифицируемые, генетические факторы риска (наследственные тромбофилии).
Таким образом, по литературным данным, факторов риска КАТ очень много, и их прогнозирование представляется маловероятным.
Большое внимание уделяется созданию модели оптимальной оценки риска КАТ перед началом курса химиотерапии. Наиболее изученной и общепринятой в международных ассоциациях (ASCO, NCCN, ESMO, NICE) считается модель Khorana [16], которая используется и Российским клиническим обществом онкологов (RUSCO).
Шкала Khorana разработана в 2008 г. (табл. 1). Данный метод был апробирован на 4000 пациентах и показал себя как надежный и удобный способ разделения больных на группы высокого (3 балла и более), среднего (1–2 балла) и низкого (0 баллов) риска венозного тромбоза.
В 2010 г. шкала Khorana была модифицирована австрийскими учеными Ay C. et al. (шкала Vienna CAT) добавлением двух лабораторных показателей: D-димера (>1,44 нг/мл + 1 балл) и растворимого Р-селектина (>53,1 нг/мл + 1 балл). Это значительно повысило положительную прогностическую ценность, улучшило чувствительность шкалы и позволило выявлять пациентов с промежуточно-высоким риском [17].
На базе оценочной шкалы Khorana были созданы и другие модели. Так же как и в первичной шкале, в них учитывается локализация рака и лабораторные показатели (уровень гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов). При этом шкала PROTECHT включила в качестве прогностического фактора химиотерапевтическое лечение препаратами платины и гемцитабином [18], а в шкале CONKO показатель индекса массы тела был заменен на performance status >2 [19]. Новое поколение шкал риска, разработанных на основе шкалы Khorana, прошло внешние испытания в многонациональном проспективном когортном исследовании.
Van Es N., Di Nisio M. провели оценку эффективности шкал риска венозного тромбоза у онкологических больных (Khorana, Vienna CAT, PROTECHT, CONKO); лучшие результаты в плане разделения пациентов на группы высокого и низкого риска в этом исследовании были получены при использовании моделей Vienna CATS и PROTECHT (рис. 2) [20].
Еще одна шкала – COMPASS-CAT [21] – была предложена для отдельных локализаций опухолей (молочная железа, толстая кишка, легкие, яичники). В этой шкале учитывались факторы, связанные как с онкологическим заболеванием (назначение препаратов антрациклиновой группы или антигормональных препаратов, сроки с момента постановки онкозаболевания, наличие центрального венозного катетера, стадия рака и уровень тромбоцитов), так и с самим пациентом (наличие сердечно-сосудистых факторов риска, анамнез ВТЭО, недавняя госпитализации в стационар по поводу острого заболевания). Модель представлена в таблице 2.
Оценка ONKOTEV и оценка TicOnco – новейшие модели оценки риска КАТ у амбулаторных больных с солидными опухолями, в том числе у пациентов с колоректальным раком, получающих химиотерапию. В шкалу ONKOTEV [22] вошли такие показатели, как тромбоз в анамнезе, наличие метастазов и признаки компрессии сосудов опухолью. Оценка TicOnco [23] отметила влияние полиморфизмов гена (rs2232698, rs6025, rs5985, rs4524). Однако на настоящий момент обе эти шкалы еще не одобрены международными онкологическими ассоциациями.
Большие надежды возлагаются на модель оценки MICA, в которой используются только две переменные – локализация рака и двукратное увеличение уровня D-димера [24].
В настоящее время проводится исследование ROADMAP-CAT по использованию биомаркеров гиперкоагуляции (тромбинового теста, D-димера, фактора фон Виллебранда и Р-селектина) для улучшения известных моделей [25].
Шкала ThroLy разработана для расчета риска венозной тромбоэмболии у пациентов с лимфомой [26]. Она учитывает тромбоэмболические события в анамнезе, поражение средостения, индекс массы тела >30 кг/м2, ограничение физической активности, экстранодальную локализацию опухоли, развитие нейтропении и уровень гемоглобина <100 г/л.
Выполняется большая работа по созданию универсальной, удобной и, главное, высокочувствительной модели оценки риска ВТЭО у пациентов со злокачественными новообразованиями. Тем не менее в настоящий момент консенсус по этой проблеме не достигнут.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Венозные тромбозы являются распространенным осложнением у пациентов со злокачественными новообразованиями. При этом очень важно определять как риски тромбоэмболических осложнений, так и риски кровотечений. На сегодня разработано несколько моделей оценки высокого риска КАТ, однако нет общепризнанной. Требуется высокочувствительная и удобная шкала, где, возможно, будут применяться лабораторные биомаркеры, которые смогут способствовать созданию рекомендаций по усилению антикоагулянтной терапии.
