ВВЕДЕНИЕ
Злокачественным новообразованиям (ЗНО) принадлежит существенная доля в структуре коморбидности терапевтического пациента. При этом больные с ЗНО подвержены наиболее высокому риску тромбоэмболических событий. Одно из грозных проявлений венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) – тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), которая занимает одно из лидирующих мест среди причин фатального исхода при ЗНО [1–4].
На долю рак-ассоциированной ТЭЛА приходится до 20% всех случаев возникновения этого тромбоэмболического осложнения [5, 6]. Прогнозирование вероятности тромбоэмболии при наличии ЗНО остается сложной задачей в связи нестабильностью коагуляционного гемостаза у этой группы пациентов и рисками геморрагических осложнений.
Известно, что ВТЭО в случае ЗНО развиваются в 4–7 раз чаще, чем в общей популяции, и клинически выявляются у 10–20% пациентов, подчас опережая клиническую манифестацию самой опухоли [7]. Частота ВТЭО на фоне химиотерапии достигает 7% через 3,5 мес от ее начала, возрастая на 13,5% за год [8]. Бóльшая часть рак-ассоциированной ТЭЛА развивается в течение первых 3–6 мес после постановки диагноза ЗНО [9–11] у пациентов с метастатическим поражением определенных локализаций (раком поджелудочной железы, желудка, мочевого пузыря, тела матки, почек, легких, лимфомой) [12–15].
В целом риск ВТЭО сохраняется более 10–15 лет от момента постановки диагноза ЗНО, увеличиваясь при сочетании с другими общепопуляционными факторами риска ТЭЛА: возрастом старше 40 лет, наличием ожирения, эпизодов тромбоза глубоких вен (ТГВ) или ТЭЛА в анамнезе, хронической сердечной недостаточности, варикозной болезни вен нижних конечностей [16, 17]. В связи с этим врач терапевтического профиля должен быть нацелен как на поиск ЗНО при возникновении ВТЭО, особенно без установленных факторов риска, так и на профилактику тромботических осложнений после выявления опухоли.
Исключительную важность при этом приобретает прогнозирование тромбоза на амбулаторном этапе, которое представляет большой интерес и сложность из-за индивидуальных особенностей характеристик опухолевого процесса, пациента и проводимого лечения [18]. Международными онкологическими сообществами и Российским клиническим обществом онкологов (RUSSCO) для оценки риска ВТЭО у пациентов, получающих химиотерапию, рекомендована шкала Khoranа, валидизированная более чем на 10 000 пациентов [19]. Вместе с тем, по данным ряда последних исследований, эта шкала имеет ограниченную прогностическую ценность, особенно у пациентов, относящихся к зоне «умеренного риска» развития ВТЭО, которым назначение первичной антитромботической фармакопрофилактики не предусмотрено. Новыми тенденциями в решении этой проблемы являются применение персонального многофакторного прогнозирования [20], а также оценка тромботического риска с помощью интегральных лабораторных тестов и информативных биомаркеров активации системы гемостаза, отражающих совокупное протромботическое воздействие наиболее значимых факторов риска в данный момент времени. В качестве одного из таких перспективных биомаркеров, который активно изучается у онкологических пациентов, в том числе при попытках модификации шкалы Khoranа, рассматривается sP-cелектин – продукт активированных эндотелиальных клеток и тромбоцитов, относящийся к молекулам адгезии и играющий роль посредника в связи системы гемостаза с процессом воспаления и прогрессирования ЗНО.
По результатам предшествующего исследования, проведенного нами и опубликованного в 2022 г. на страницах журнала «Терапия» [21], к значимым факторам рак-ассоциированного тромбоза были отнесены:
- факторы, связанные с пациентом (возраст, тромбозы в анамнезе, фибрилляция предсердий);
- факторы, связанные с особенностями ЗНО (локализация, размер опухолевого процесса, наличие метастазов, ранний дебют заболевания);
- факторы, связанные с лечением злокачественного процесса;
- лабораторные факторы (уровни фибриногена >2,6 г/л, С-реактивного белка >16,9 мг/л, гемоглобина <110 г/л, Д-димера >2,0 мкг/мл, Р-селектин а>375,0 нг/мл).
Также в результате предшествующего исследования нами была установлена высокая корреляционная связь между уровнем Д-димера и sP-селектина у пациентов ЗНО. В то же время представляло практический интерес определение значимости каждого биомаркера в отдельности, а также их прогностической ценности при сочетанном применении. В связи с этим нами была поставлена задача по определению предикторов ТЭЛА у пациентов с умеренным риском ВТЭО по шкале Khorana, доработана группа включения, внесены коррективы в критерии невключения (исключены из исследования пациенты с локализацией ЗНО высокого риска ВТЭО, метастатическим поражением, получавшие ранее рак-специфическую терапию, больные с фибрилляцией предсердий).
Цель исследования – изучить лабораторные маркеры риска развития ТЭЛА у пациентов с ЗНО из группы умеренного риска ВТЭО для улучшения стратификации прогностической модели и персонализированной оценки вероятности возникновения ВТЭО.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для достижения поставленной цели было выполнено когортное исследование с проспективной когортой. В исследование вошли 273 амбулаторных пациента (с включением 122 человек с ТЭЛА на фоне ЗНО и 151 – с ЗНО без ВТЭО) АУ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Чувашии. Исследование проводилось в течение последних 5 лет (2019–2023).
В исследование были включены амбулаторные пациенты, имеющие верифицированный диагноз ЗНО до инициации противоопухолевой терапии, с умеренным риском по шкале Khorana (1–3 балла). Критерии исключения: <1 и ≥3 баллов по шкале Khorana; рак in situ; наличие установленных ранее отдаленных метастазов, заболевания крови (лейкозы, лимфомы); беременность и лактация; неконтролируемая артериальная гипертензия; фибрилляция предсердий; сахарный диабет 1-го и 2-го типа; васкулиты, ревматические заболевания и иные заболевания, требующие применения глюкокортикостероидов и иммуносупрессоров; тяжелая коморбидная патология (хроническая болезнь почек 4–5 стадии, дыхательная недостаточность 2 и более степени, печеночная недостаточность с повышением трансаминаз более 3 норм, цирроз печени); острое тромботическое событие (артериальное, венозное) в течение 3 мес до исследования; прием антикоагулянтной терапии в течение 3 мес до исследования; исходная патология системы гемостаза, диагностированный геморрагический синдром, наследственные мутации генов гемостаза; острая респираторная вирусная инфекция, в том числе новая коронавирусная инфекция COVID-19.
Всем пациентам исходно проводилось общеклиническое обследование: лабораторные исследования (включая определение уровней Д-димера и sP-селектина в плазме крови), инструментальные исследования (в том числе мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки с контрастным усилением).
В течение 12 мес за пациентами наблюдали на предмет выявления ТЭЛА в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [22] и Европейскими клиническими рекомендациями Европейского общества кардиологии (ESC) по диагностике и лечению острой легочной эмболии, разработанными в сотрудничестве с Европейским респираторным обществом (ERS) [23].
Для статистического анализа результатов исследования была создана база данных с использованием программ STATISTICA 10.0 (StatSoftInc., США), MedCalc 19.0 (MedCalc Software Ltd., Бельгия), Microsoft Office Excel 2016, StatTech v. 2.8.8 (ООО «Статтех», Россия).
Пациенты с ЗНО и развившейся ТЭЛА (n=122) сформировали основную группу исследования. Для сравнения была образована сопоставимая по численности контрольная группа – 151 пациент с ЗНО без ТЭЛА. Сравнение групп осуществлялось путем анализа ряда параметров клинического и лабораторно-инструментального характера, которые позволяли провести сравнительный анализ факторов риска ТЭЛА у пациентов с ЗНО умеренного риска ВТЭО, включая регрессионный и ROC-анализ для оценки чувствительности и специфичности изучаемых биомаркеров – Д-димера и sP-cелектина.
Для однородности сравнения групп на основании шкалы Khorana в исследование вошли пациенты с наиболее распространенными локализациями опухолевого процесса (молочная железа, яичники, легкое). Характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1.
Медиана возраста исследуемых составила 64 года (табл. 2), что соответствует трудоспособному возрасту и подтверждает актуальность проблемы.
В исследовании приняли участие 145 (53,1%) мужчин и 128 (46,9%) женщин (соотношение 1,1:1; табл. 3).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В результате исследования установлены лабораторные факторы риска ТЭЛА у пациентов умеренного риска ВТЭО по шкале Khorana. В основной группе участников (пациенты с ТЭЛА на фоне ЗНО) обнаружено повышение уровней Д-димера и sР-селектина.
Для оценки диагностической значимости этих признаков был применен метод анализа ROC-кривых. Пороговое значение Д-димера, позволяющие с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью (93,4 и 78,6% соответственно) оценивать вероятность (частоту развития) ТЭЛА при ЗНО, составило в точке cut-off 1,73 мкг/мл (рис. 1). У пациентов с высоким Д-димером (>1,73 мкг/мл) ТЭЛА развивалась в 66,7% случаев, с уровнем ≤1,73 мкг/мл – в 12,5% (рх2 <0,001; относительный риск (ОР) 1,5; доверительный интервал (ДИ): 0,40–5,78).
Для оценки прогностической значимости sР-селектина в определении частоты развития ТЭЛА при ЗНО была изучена его концентрация у пациентов на этапе начала исследования. При оценке связи уровня этого инновационного биомаркера клеточной адгезии и риска ТЭЛА у онкологических больных обнаружена высокой тесноты прямая связь. ROC-анализ позволил установить пороговое значение для sР-селектина, позволяющее оценивать частоту развития ТЭЛА при ЗНО, которое составило >309,4 нг/мл (чувствительность и специфичность модели 63,1 и 86,1% соответственно; рис. 2). В группе с высоким sР-селектином (>309,4 нг/мл) было 83,3% случаев ТЭЛА, с уровнем ≤309,4 нг/мл − 37,5% (рх2 <0,001; ОР 1,17; ДИ: 0,73–1,87).
Поскольку показатели Д-димера и sР-селектина отражают различные процессы (адгезию и тромбогенность), было интересно изучить прогностическое значение комбинации этих факторов. Частота ТЭЛА при уровнях sР-селектина и Д-димера ниже пороговых значений составила 12,1%. Встречаемость ТЭЛА при изолированном увеличении Д-димера (>1,73 мкг/мл; ОР 7,0) или sP-селектина (>309,4 нг/мл; ОР 2,22) равнялась 66,7 и 83,3% соответственно. Наконец, частота развития ТЭЛА при показателях sР-селектина и Д-димера выше пороговых значений достигла 95,1% (рх2 <0,001). ОР развития ТЭЛА при двух положительных показателях (уровни обоих маркеров больше пороговых показателей) составил 2,72 (ДИ: 2,14−3,46).
ОБСУЖДЕНИЕ
Несмотря на появление новых методов диагностики и лечения ВТЭО, частота ТЭЛА продолжает расти, в связи с чем данное заболевание остается большой проблемой нынешней медицины [24]. При этом ТЭЛА выступает независимым предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с ЗНО [3, 4].
В медицинской практике существуют консенсусы по вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений, включающие вопросы подбора антикоагулянтной терапии и длительности ее применения у различных групп пациентов [25], однако отсутствуют четкие рекомендации относительно инициации первичной тромбопрофилактики у пациентов с ЗНО умеренного риска ВТЭО [26]. Поэтому изучение стратификации факторов риска ТЭЛА у пациентов с ЗНО – крайне актуальная проблема.
Особый интерес вызывает поиск перспективных прогностических маркеров активации свертывания крови при ЗНО, способных указать на активацию гиперкоагуляционного синдрома на ранних этапах его развития. В результате «усреднения» пациентов с ЗНО по шкале Khorana (1–2 балла) путем исключения факторов, связанных с особенностями ЗНО и его видами лечения, гемоглобин и фибриноген не показали чувствительности в плане прогнозирования вероятности ТЭЛА (p >0,05), в то время как С-реактивный белок сохранил прогностическую чувствительность при пороговом значении >13 мг/л.
Д-димер является продуктом деградации поперечно сшитого фибрина, глобальным маркером фибринолиза, и широко доступен в клинической практике для исключения ВТЭО. Механизм повышения его уровня при ЗНО может заключаться в том, что опухолевые клетки запускают высвобождение тканевого фактора, который активирует факторы свертывания крови, способствует выработке фибринолитических ферментов [27] и высвобождению медиаторов воспаления. Последние повреждают эндотелиальные клетки сосудов, что также приводит к гиперкоагуляции крови [28, 29].
ROC-анализ позволил определить пороговые значения для Д-димера >1,73 мкг/мл, позволяющие с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью оценивать вероятность развития ТЭЛА в течение 12 мес от верификации диагноза ЗНО (чувствительность и специфичность модели 93,4 и 78,6% соответственно).
P-селектин представляет собой молекулу адгезии, принадлежащую к семейству белков селектина, которая экспрессируется различными типами клеток, такими как тромбоциты, эндотелиальные и иммунные клетки, а также некоторыми типами раковых клеток [30].
В исследовании Antonopoulos C.N. et al. повышение уровня Р-селектина показало высокую прогностическую точность венозных тромбоэмболий вне зависимости от наличия или отсутствия рака (отношение шансов 2,88; ДИ: 1,98–4,19), тогда как Д-димер мог быть выше нормы вследствие других причин – рака, возраста, сопутствующей патологии [31, 32]. Согласно результатам нашего исследования, доступным критерием в оценке риска ТЭЛА у пациентов с ЗНО может служить sP-селектин. При его значении >309,4 нг/мл ОР частоты развития ТЭЛА составил 2,22 (ДИ: 1,71–2,90).
Полученные результаты, свидетельствующие о возрастании риска развития ТЭЛА у пациентов с ЗНО при увеличении уровней Д-димера и Р-селектина, коррелируют с данными российской и зарубежной научной литературы.
Прогностическое значение Р-селектина оказалось ниже, чем Д-димера, поскольку эти показатели отражают различные процессы (адгезию и тромбогенность). При сочетанном определении этих маркеров в плазме крови было получено увеличение чувствительности метода до 95,1% по сравнению с изолированным определением Д-димера (66,7%) и Р-селектина (83,3%). При увеличении только одного Д-димера частота тромбоза составляет 66,7%, что делает предпочтительным одновременную оценку уровней Р-селектина и Д-димера.
Вероятно, именно в связи с невысокой специфичностью Д-димера как маркера венозного тромбоза связано увеличение специфичности и чувствительности метода сочетанного применения sР-селектина и Д-димера.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У пациентов с ЗНО из группы умеренного риска развития ВТЭО по шкале Khorana с наличием клинических факторов риска развития ТЭЛА рекомендуется комбинированное исследование Д-димера и sР-селектина. Результаты приведенного исследования расширяют представления о прогностическом значении активации системы гемостаза у пациентов с ЗНО, а именно о связи повышения уровня Д-димера и sP-селектина с риском развития ВТЭО, позволяют усовершенствовать стратификацию больных путем включения биомаркеров в многофакторные прогностические модели для персонализированной оценки риска ВТЭО. Это, в свою очередь, будет способствовать обоснованному принятию решения о старте первичной профилактики с применением антикоагулянтной терапии для снижения заболеваемости и смертности от рак-ассоциированного тромбоза.
